[ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos Dra. Mª Teresa Martín Conde Servicio de Farmacia Hospital Clínic Barcelona 141 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] Las reacciones adversas en el paciente con infección por VIH tienen una gran relevancia por varios motivos: las reacciones adversas leves son frecuentes y disminuyen la calidad de vida del paciente (náuseas, cefalea, diarrea...) y, por otro lado, las reacciones adversas graves pueden provocar el ingreso hospitalario y en algunos casos pueden hacer peligrar la vida del paciente (acidosis láctica, esteatosis hepática, pancreatitis, exantema grave...). A continuación se presentan una serie de casos de reacciones adversas que han tenido lugar en los pacientes atendidos en nuestro hospital. Después de describir el caso se comenta el manejo de cada una de las reacciones adversas implicadas. CASO 1: Mujer de 34 años, sin alergias farmacológicas conocidas. Fumadora de 20 cigarrillos/día. Infección por VIH conocida desde hace 4 años, desde entonces en tratamiento con didanosina, estavudina y nevirapina. Muy buena adherencia y tolerancia. Buen control imnunológico y virológico. Hepatitis crónica por VHC de duración estimada 10 años. No presenta otros antecedentes patológicos de interés. El 1/11/2003, de acuerdo con la paciente, se decide iniciar tratamiento para la hepatitis C con Pegasys® 180 mcg/sem y Copegus® 800 mg/día. A los 10 días había tolerado muy bien el tratamiento, sin embargo, el 9/01/2004, durante una visita de control, la paciente refiere encontrarse anímicamente muy decaída, astenia marcada, anorexia intensa, sensación nauseosa con vómitos diarios y sensación de hinchazón abdominal y dolor a nivel epigástrico. Ante la inespecificidad de los síntomas se decide realizar una extracción analítica y contactar con la paciente telefónicamente, una vez se disponga de los resultados. 142 Resultados de la analítica: AST/ALT/GGT 152/93/1699 UI/L; fosfatasa alcalina 1134 UI/L; bilirrubina total 3,3 mg/dL; bilirrubina directa 1,2 mg/dL; lipasas 848 UI/L; amilasas 400 UI/L; sodio 131 mEq/L; K 3,2 mEq/L; plaquetas 167.000/mm3; linfocitos 750/mm3; TQ 78%, albúmina 35 g/L. Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos Se diagnostica como pancreatitis aguda secundaria al tratamiento farmacológico, se contacta con la paciente para que deje toda la medicación antirretroviral, el interferón y la ribavirina y se programa una visita a las 48 horas para realizar seguimiento clínico y analítico. Sin embargo, a las 24 horas, la paciente acude a urgencias por fiebre y persistencia de las náuseas. Es ingresada y se somete a dieta famis y tratamiento sintomático de las náuseas y la fiebre. El 9/02/2004 la paciente es dada de alta ante la resolución del cuadro clínico y mejoría del estado general y de los parámetros bioquímicos. Pancreatitis aguda Los pacientes con infección por VIH presentan un elevado riesgo de aparición de pancreatitis porque, además de la misma etiología que en el resto de población (alcohol, litiasis biliar, hipertrigliceridemia, etc.), pueden presentar pancreatitis de origen farmacológico o debido a infecciones oportunistas o tumores. Muchos de los fármacos antirretrovirales pueden provocar pancreatitis1, especialmente didanosina y estavudina. Actualmente la asociación de didanosina y estavudina está contraindicada en mujeres embarazadas y, en el resto de población, es una combinación poco recomendable debido al elevado riesgo de reacciones adversas2. Además de la medicación antirretroviral, otros fármacos utilizados habitualmente en el paciente VIH, como ribavirina, cotrimoxazol o pentamidina también han estado implicados en casos de pancreatitis. El mecanismo de aparición de la pancreatitis, en el caso de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, es la toxicidad mitocondrial3,4. Los pacientes con mayor riesgo son aquéllos con enfermedad avanzada, antecedentes de pancreatitis, alcoholismo, hipertrigliceridemia o en tratamiento concomitante con otros fármacos pancreotóxicos4. La sintomatología de la pancreatitis es muy inespecífica: dolor abdominal, astenia, náuseas, diarrea, etc. e incluso puede cursar de forma asintomática. El tratamiento de la pancreatitis consiste en la suspensión del fármaco potencialmente implicado. En general, los síntomas se resuelven y las amilasas vuelven a sus valores basales después de dos semanas de la interrupción del tratamiento4. 143 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] CASO 2 Varón de 45 años, sin alergias farmacológicas conocidas. Fumador de 10 cigarrillos/día. Infección por VIH conocida desde hace 3 años. En tratamiento desde hace 6 meses con didanosina, zidovudina e indinavir, además de Septrin forte® 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin® 1 comprimido cada 48 h, como profilaxis de las infecciones oportunistas. CV<20 copias/mL; CD4: 199 células/mm3. No presenta otros antecedentes patológicos de interés. El 1/09/2000 el paciente refiere parestesias en pies (dolor/molestias) sobre todo cuando camina. Se diagnostica como neuropatía periférica y se decide sustituir la didanosina por lamivudina e iniciar tratamiento con carbamacepina 1 comp. c/8 h para paliar el dolor neuropático. Neuropatía periférica El dolor neuropático se define como un dolor disestésico, lacinante y punzante, que afecta a las extremidades inferiores, especialmente por la noche4. Los fármacos implicados son los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, principalmente: zalcitabina, didanosina y estavudina3. El mecanismo es por toxicidad mitocondrial. La neuropatía es dosis dependiente, por ello, para disminuir la incidencia se debe ajustar la dosis según peso y función renal y evitar las asociaciones de fármacos potencialmente neuropáticos4. Los factores de riesgo son los mismos que para la neuropatía en la población general: antecedentes de neuropatía, enolismo, desnutrición o diabetes. Si la clínica no es grave y no hay alternativas terapéuticas razonables se puede mantener el tratamiento. No obstante, si la clínica es progresiva o invalidante, se deben suspender los fármacos implicados. 144 Después de la interrupción del tratamiento, la recuperación es lenta y la sintomatología puede durar meses o incluso años. Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos Además, el dolor neuropático es un dolor muy difícil de tratar. En el tratamiento del dolor moderado se han utilizado antidepresivos (amitriptilina) y anticonvulsivantes (gabapentina, carbamacepina) además de benzodiacepinas como coadyuvantes5. En el caso de los pacientes en tratamiento antirretroviral el fármaco de elección es gabapentina debido a que presenta un menor riesgo de interacciones6. En caso de dolor intenso se han utilizado opiáceos, sin embargo, algunos pacientes tampoco responden a estos fármacos. CASO 2 (continuación): El 1/12/2000 los resultados de la analítica de control muestran un incremento en la carga viral: CV 840 copias/mL; CD4 199 células/mm3. Se decide cambiar carbamacepina por gabapentina debido a la probabilidad de que este fracaso terapéutico haya sido debido a la interacción entre carbamacepina e indinavir. Interacciones con fármacos inductores El tratamiento antirretroviral puede presentar con frecuencia interacciones con otros fármacos/productos naturales principalmente debido a su capacidad para actuar como inhibidores o inductores del citocromo P450. En otras ocasiones las interacciones son debidas a que otros fármacos inducen o inhiben el metabolismo de los fármacos antirretrovirales, que actúan como sustrato del citocromo P450, disminuyendo o aumentando sus concentraciones plasmáticas. La inducción enzimática es un proceso lento que habitualmente requiere días o semanas (en función de la mayor o menor vida media del fármaco que actúa como inductor). Los principales inductores enzimáticos, además de los fármacos antirretrovirales nevirapina y efavirenz, son las rifamicinas (rifampicina>>rifabutina) y los antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital y carbamacepina)6. Carbamacepina actúa como inductor enzimático del citocromo P450 y, por tanto, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de indinavir. En la 145 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] bibliografía existe un caso descrito de fracaso terapéutico provocado por la interacción entre carbamacepina e indinavir7. CASO 2 (continuación): Durante el tratamiento con carbamacepina y con gabapentina el paciente no notó mejoría del dolor neuropático. Posteriormente se probaron, sin éxito, los siguientes tratamientos: lamotrigina, amitriptilina, clonazepam, alprazolam, tramadol, metamizol, ibuprofeno, celecoxib, carnitina, vit B1-B6B12 y fisioterapia. Hasta después de dos años (un año sin tratamiento para el dolor neuropático) el paciente no ha referido notar mejoría. CASO 3: Mujer de 48 años, sin alergias farmacológicas conocidas, exadicta a drogas por vía parenteral. Infección por VIH conocida desde 1989, actualmente en tratamiento con didanosina, tenofovir y efavirenz. Buen control inmnunológico y virológico. Infecciones oportunistas: herpes zóster y tuberculosis pulmonar en 1989. Neoplasia de mama hace 10 años en remisión completa. Diabetes mellitus tipo II en tratamiento con antidiabéticos orales. Cirrosis hepática por VHC con descompensaciones en forma de ascitis (Child B). Ante el buen control inmunológico y virológico de la infección por VIH y la enfermedad hepática avanzada se decide incluir en lista de trasplante hepático. El 23/3/2003, la paciente es sometida a un trasplante hepático con éxito y es dada de alta el 5/4/2003. 146 Tratamiento al alta: ciclosporina 400 mg c/12 h (dosis ajustada según niveles durante el ingreso); prednisona 20 mg c/24 h; didanosina 250 mg c/24 h; tenofovir 245 mg c/24 h; efavirenz 600 mg c/24 h; aciclovir 200 mg c/4 h -N; metoclopramida 10 ml c/8 h; omeprazol 20 mg c/24 h; metformina 850 mg c/12 h; magnesio 1 comp. c/8 h; Septrin forte® 1 comp c/48 h; Lederfolin® 1 comp. c/48 h; calcio 1 comp. c/24 h; lorazepam 1 mg c/24 h N; paracetamol si precisa. Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos El 4/8/2003 es remitida, de forma imprevista, desde el dispensario de hepatología al valorar en la analítica de control una alteración progresiva de la función hepática y en el PBH de control una esteatosis importante con fibrosis incipiente. La paciente refiere astenia y náuseas. Analítica: Creatinina 1,3 mg/dL; AST/ALT/GGT 404/404/316 UI/L; fosfatasa alcalina 579 UI/L; bilirrubina 7,6 mg/dL; LDH 599 UI/L (100-210 UI/L); lactato 26 mmol/L (0,51,5 mmol/L). Ante la sospecha de toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento se suspende el tratamiento antirretroviral y la metformina, y se añade carnitina. Toxicidad mitocondrial Los fármacos implicados en la toxicidad mitocondrial son los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos y nucleósidos. Estos fármacos, después de ser fosforilados intracelularmente a la forma activa trifosfato, actúan como análogos de los ácidos nucleicos y se incorporan a las nuevas cadenas de ADN que está sintetizando la transcriptasa inversa viral. Sin embargo, la falta del grupo hidroxilo de la posición 3 hace que finalice la cadena de ADN viral. La principal toxicidad de este grupo de fármacos es debida a que, además de inhibir la transcriptasa inversa viral, inhiben la DNA polimerasa γ mitocondrial y como consecuencia aparecen anomalías estructurales en la mitocondria3. La mitocondria tiene doble control genético: en su síntesis intervienen el DNA nuclear y el DNA mitocondrial. El DNA mitocondrial sintetiza únicamente un 1% de las proteínas mitocondriales, sin embargo, codifica para algunas de las subunidades de los complejos más inportantes de la cadena respiratoria. Este DNA mitocondrial tiene su propio enzima de replicación, la DNA polimerasa γ mitocondrial. La mitocondria es la pieza fundamental del metabolismo intermediario: recupera la energía de las moléculas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos y aminoácidos y la convierte en ATP, mediante la fosforilación oxidativa. Además interviene en la apoptosis (muerte celular programada) liberando una serie de factores que lesionan el DNA nuclear. Por tanto, la disfunción mitocondrial provoca un déficit energético, una acumulación de sustratos que no entran en la fosforilación oxidativa y un aumento de la apoptosis que puede provocar una gran variabilidad fenotípica. 147 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] La toxicidad mitocondrial es tejido específica y fármaco específica. Esta especificidad es debida a la diferente penetración del fármaco y metabolismo a la forma trifosfato que tiene lugar en cada tejido, a los polimorfismos en la DNA polimerasa γ mitocondrial, a los diferentes reservorios tisulares de los nucleótidos naturales y a la dependencia de cada tejido de la fosforilación oxidativa3. Dependiendo del fármaco y del tejido implicado, la toxicidad mitocondrial puede producir las siguientes manifestaciones clínicas: miopatía (zidovudina), neuropatía (estavudina, didanosina, zalcitabina), esteatosis hepática y acidosis láctica (didanosina, estavudina, zidovudina), pancreatitis (didanosina, estavudina) y lipoatrofia periférica (posiblemente todos los análogos pero predominantemente con estavudina)3. La toxicidad mitocondrial, a nivel clínico, generalmente es gradual pero también puede aparecer a los pocos días del inicio del tratamiento. Un estudio presentado en el último CROI, realizado en voluntarios sanos, mostró que los nucleósidos zidovudina/lamivudina y estavudina/lamivudina disminuyen la expresión de los genes mitocondriales tras sólo dos semanas de tratamiento, previamente a que ocurran cambios en la grasa corporal o trastornos metabólicos8. No obstante, la prevalencia y severidad aumenta con la duración del tratamiento. Los factores que contribuyen a la toxicidad mitocondrial son la disfunción previa del tejido (antecedentes de hepatitis, pancreatitis o neuropatía, etc.), enfermedades oportunistas o la administración concomitante de otros fármacos con un perfil de efectos adversos similar. Sin embargo, no existe un diagnóstico (metabólico o serológico) que pueda predecir quién va a desarrollar toxicidad mitocondrial. La capacidad de recuperación del tejido, después de la interrupción de los fármacos implicados, depende de la capacidad regenerativa del tejido, de la duración y severidad de la toxicidad y de la duración del tratamiento. Por ejemplo, en el caso de la pancreatitis inducida por didanosina generalmente la recuperación es rápida, aunque no se sabe que ocurre a nivel tisular. En contraste, la neuropatía periférica mejora lentamente y puede dejar secuelas permanentes, especialmente si es severa o si se retrasa la suspensión del tratamiento3. 148 El manejo de la toxicidad mitocondrial generalmente se limita a la suspensión del fármaco causante. Han sido ensayados diferentes fármacos Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos para el tratamiento de la toxidad mitocondrial pero con un éxito muy limitado: tiamina, riboflavina, vitamina C, coenzima Q, carnitina3. CASO 3 (continuación) El 2/9/2003 la paciente muestra mejoría de los parámetros biológicos y clínicos después de la interrupción del tratamiento antirretroviral, por lo que se decide una pauta sin análogos: efavirenz 600 mg c/24 h + lopinavir/ritonavir 3 caps. c/12 h. Ante la posibilidad de disminución de las concentraciones de lopinavir/ritonavir debido al efecto inductor de efavirenz se decide aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir a 4 caps. c/12 h. El 30/10/2003, durante una visita de control, la paciente refiere temblores y sensación de inestabilidad cuando camina. En la analítica destaca Creatinina 2,6 mg/dL. Se cursan niveles de ciclosporina: 2.080 ng/ml (rango 50-350 ng/ml). Interacciones con inmunosupresores Las interacciones metabólicas a nivel del citocromo P450 que pueden provocar toxicidad tienen lugar cuando un fármaco produce la inhibición de los isoenzimas hepáticos disminuyendo el metabolismo de un segundo fármaco que es metabolizado a través de este isoenzima. Este tipo de interacción es especialmente importante cuando los sustratos son fármacos con un estrecho margen terapéutico o cuando se alcanzan concentraciones muy elevadas de sustrato. Los principales inhibidores enzimáticos son los inhibidores de la proteasa (ritonavir+/-lopinavir>>indinavir=nelfinavir=amprenavir>>saquinavir), antifúngicos azólicos (especialmente ketoconazol, siendo fluconazol el menos inhibidor), macrólidos (azitromicina tiene menor riesgo de interacción por su menor efecto inhibitorio), quinolonas, cimetidina, isoniazida, sulfamidas y trimetoprim. Efavirenz, aunque principalmente es un inductor, también ha mostrado un efecto inhibidor in vitro sobre algunas isoenzimas del citocromo P4506. 149 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] La ciclosporina, al igual que otros inmunosupresores, se metaboliza a través del citocromo P450, por tanto, los inhibidores de la proteasa pueden aumentan sus niveles plasmáticos9,10. Cuando el paciente está recibiendo tratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa y ciclosporina se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de ciclosporina (aproximadamente 25 mg c/12 h)6. Además, ha sido descrito que en pacientes trasplantados de hígado y/o riñón (n=22) tratados con inhibidores de la proteasa, es necesario ir reduciendo progresivamente la dosis de ciclosporina a lo largo del tiempo debido a un aumento en su absorción (dosis de mantenimiento aproximadamente 25 mg c/24 ó 48 h)11. El mismo grupo de autores refiere que uno de 19 pacientes trasplantados de hígado murió por rechazo después de suspender el tratamiento con inhibidores de la proteasa y no ajustar la dosis de inmunosupresor12. Mientras el paciente está en tratamiento con inhibidores de la proteasa se disminuyen las dosis de ciclosporina según niveles y cuando se interrumpe el tratamiento con los inhibidores de la proteasa no se realiza el ajuste de dosis necesario. Al suspender el tratamiento con inhibidores de la proteasa el paciente se puede quedar con dosis subterapéuticas de ciclosporina en horas porque la inhibición enzimática es un proceso inmediato que se produce por un mecanismo competitivo entre inhibidor y sustrato13. Otros autores han referido una reducción en la dosis de ciclosporina de hasta un veinteavo de la dosis inicial debido a la interacción con lopinavir/ritonavir, en un paciente con infección por VIH sometido a trasplante hepático. En todos los pacientes con tratamiento antirretroviral se debe asegurar una adherencia adecuada, sin embargo, en el caso de estos pacientes es especialmente importante porque se están administrando dosis de ciclosporina casi homeopáticas y, por tanto, si el paciente decide no tomar la medicación antirretroviral correctamente se puede producir un rechazo por disminución de los niveles de ciclosporina. 150 Siempre que se cambie el tratamiento antirretroviral se deben reducir las dosis y monitorizar los niveles plasmáticos y la posible toxicidad de ciclosporina. Para ello, es de vital importancia la coordinación entre el equipo de trasplante y el equipo VIH. Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos CASO 4: Varón de 30 años, natural de Argentina, sin alergias farmacológicas conocidas. Infección por VIH conocida desde marzo de 1997, en tratamiento con didanosina, lamivudina e indinavir potenciado con ritonavir desde marzo del 2001. CV < 20 copias/mL; CD4 924 células/mm3. Herpes genital recurrente. No presenta otros antecedentes patológicos de interés. El paciente consulta a urgencias por presentar dolor y parestesias, de inicio subagudo, las últimas 24 horas, con franco empeoramiento de la clínica las últimas horas, a nivel de extremidades inferiores. Durante la anamnesis clínica refiere haber tomado un medicamento, que le dio su madre para el dolor de cabeza, comercializado en Argentina (Migral®: ergotamina, ciclizina, cafeína). Se realiza una arteriografía que muestra vasoconstricción arterial severa de extremidades superiores e inferiores, con vascularización distal muy pobre. El paciente ingresa con la orientación diagnóstica de isquemia arterial aguda por vasoespasmo arterial de origen farmacológico (ergotamina). Se inicia tratamiento anticoagulante con heparina intravenosa y vasodilatador con prostaglandinas y nitroglicerina, con resolución progresiva de la clínica, recuperando pulsos distales y buena perfusión de las extremidades a las 12 horas. Dada la buena evolución bajo tratamiento, se decide su alta hospitalaria. Interacciones con automedicación La interacción entre los inhibidores de la proteasa y los derivados ergóticos es una interacción claramente establecida, sin embargo, cada año aparecen varios casos clínicos de ergotismo debido a esta interacción14,15,16,17,18,19,20. Para evitar estos casos es muy importante incidir en la educación de los pacientes indicándoles la importancia de que consulten siempre que tengan que tomar un fármaco nuevo y evitar la automedicación. 151 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] CASO 5: Varón de 34 años. Infección por VIH conocida desde enero de 1991, en tratamiento con lamivudina, zidovudina e indinavir desde hace 3 meses. El 01/06/2001 acude a urgencias por presentar dolor lumbar derecho desde hace 24 horas. Se diagnostica como cólico nefrítico y se prescribe tratamiento con AINE durante 3 días. El 01/07/2001 vuelve a acudir a urgencias con la misma sintomatología. El paciente refiere no haber bebido los 2 L de agua/día que le habían aconsejado y, además, toma 500 ml de Coca-cola/día. Nefrolitiasis por indinavir Indinavir es poco soluble en agua y puede cristalizar en la orina, causando obstrucción en cualquier lugar entre los túbulos renales y la uretra. Esta obstrucción se puede presentar como un cólico renal pero también como dolor abdominal, hematuria, aumento en la frecuencia urinaria o un aumento gradual en la concentración de creatinina sérica. Estos efectos adversos son más frecuentes cuando el clima es caluroso y en aquellos pacientes con una concentración de indinavir en orina elevada (densidad > 1.020) o pH básico > 5 (evitar bebidas carbónicas, bicarbonato, etc.)3. Para evitar la nefrolitiasis por indinavir se debe informar al paciente de la necesidad de beber un mínimo de 1,5 litros de bebidas no carbónicas al día. Un único episodio de cólico nefrítico, que puede ocurrir en un 10% de los pacientes, no requiere la suspensión del tratamiento, ya que únicamente se producen recurrencias en el 50% de los pacientes. El tratamiento consiste en la administración de AINE y en la suspensión temporal de indinavir si es el primer episodio o en la suspensión definitiva si son episodios repetidos3. CASO 5 (continuación): 152 Ante la recurrencia de los episodios, se decide cambiar el tratamiento antirretroviral a lamivudina, zidovudina y nevirapina y se inicia tratamiento Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos con Septrin forte® 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin® 1 comprimido cada 48 h (CD4 < 200 células/mm3). El 18/07/2001 el paciente acude de nuevo a urgencias por presentar un exantema grave. Se suspende el tratamiento antirretroviral hasta mejoría de los síntomas y la profilaxis con cotrimoxazol se sustituye por pentamidina inhalada. Reacciones por hipersensibilidad La reacción de hipersensibilidad en los pacientes con infección por VIH es 100 veces más frecuente que en la población general. Los fármacos antirretrovirales que causan reacciones de hipersensibilidad con más frecuencia son todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, abacavir y amprenavir. El resto de análogos de nucleósidos e inhibidores de la proteasa causan reacciones de hipersensibilidad con muy poca frecuencia3. Generalmente se manifiesta como una reacción eritematosa, maculopapular, prurítica y exantemática con o sin fiebre. El exantema se manifiesta predominantemente en el tronco y brazos y generalmente comienza después de 1 a 3 semanas de tratamiento. En algunos casos se pueden producir únicamente manifestaciones constitucionales (fiebre, mialgias, artralgias). Si el exantema o la fiebre ocurren después de 8 semanas del inicio del fármaco, es poco probable que la reacción sea debida a este fármaco. Por el contrario, los pacientes con una exposición previa pueden desarrollar la reacción de hipersensibilidad en horas3. El diagnóstico puede ser difícil si la reacción de hipersensibilidad se manifiesta únicamente con fiebre y se deben descartar otras causas como infecciones, neoplasias o síndrome de reconstitución autoinmune. Se desconoce la patogénesis de las reacciones de hipersensibilidad. Se han sugerido como causas y mecanismos el grado de inmunodeficiencia o activación inmune, larga duración del tratamiento, dosis elevadas, alteraciones en el metabolismo de los fármacos asociados con deficiencia de glutation o fenotipo de acetilador lento e infecciones coexistentes con citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. Probablemente están implicadas las citoquinas dada la elevada frecuencia de los síntomas constitucionales, la 153 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] presencia habitual de queratinocitos epidérmicos activados y la infiltración de linfocitos CD8 y macrófagos que producen interleuquina 6, interleuquina 1β y factor α de necrosis tumoral3. La síntomatología es muy variable, los casos leves se manifiestan como un exantema maculopapular, pero en los casos graves puede aparecer fiebre, afectación de mucosas, pulmonar, hepática o hematológica y, en algunos, casos síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis tóxica epidérmica (< 0,5%). Tienen especial importancia las reacciones de hipersensibilidad a nevirapina, por su elevada frecuencia y a abacavir, por su gravedad: Reacción de hipersensibilidad a nevirapina Aproximadamente un 50% de las reacciones de hipersensibilidad se resuelven espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento. No obstante, el tratamiento se debe suspender si aparece afectación de mucosas, exfoliación, disfunción hepática clínicamente significativa, fiebre superior a 39º o prurito intolerable. Si el paciente está tomando 200 mg/día, no se debe aumentar la dosis a 400 mg hasta resolución del cuadro21. La reacción de hipersensibilidad puede empeorar temporalmente después de la suspensión del fármaco. Como tratamiento se pueden emplear antihistamínicos con o sin corticoides. Si la reacción no ha sido muy grave es posible reintroducir el tratamiento. Reacción de hipersensibilidad a abacavir La reacción de hipersensibilidad a abacavir presenta una incidencia del 5%22. Puede manifestarse como una erupción cutánea pero, en otras ocasiones, la sintomatología es muy inespecífica: fiebre, náuseas, vómitos, malestar, diarrea, mialgias o artralgias. En algunos casos únicamente aparece sintomatología similar a la de una infección del tracto respiratorio. Para evitar la confusión en el diagnóstico, no se debe iniciar tratamiento con abacavir si el paciente presenta una infección respiratoria3. 154 En el caso de los no análogos, la readministración es posible en caso de hipersensibilidad leve-moderada, sin embargo, abacavir nunca se debe readministrar si se ha suspendido por hipersensibilidad porque aparece una reacción de hipersensibilidad grave que puede llevar a la muerte22. Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos En general, la resolución del cuadro es rápida al interrumpir el tratamiento (24-48 h). CASO 6: Varón de 42 años. Infección por VIH conocida desde hace 1 mes. Antecedentes patológicos: neumonía por Pneumocistis carinii en tto. con Septrin forte® 2 comp. c/8 h; Lederfolín® 1 comp. c/24 h durante 21 días. CV: 1.000.000 copias/mL; CD4: 30 células/mm3. El 15/01/03 se decide iniciar tratamiento antirretroviral con zidovudina, lamivudina y lopinavir/ritonavir y profilaxis de las infecciones oportunistas con Septrin forte® 1 comp. c/48 h y Lederfolín® 1 comp. c/48 h. En la visita de control, el 03/02/03, el paciente refiere que después de una semana de tratamiento decidió dejar de tomar la medicación debido a las molestias gastrointestinales, principalmente diarrea. Toxicidad gastrointestinal Todos los fármacos antirretrovirales pueden causar náuseas, vómitos o diarrea, especialmente al inicio del tratamiento. El inicio es inmediato, pero generalmente mejoran tras los primeros 1 a 3 meses. La toxicidad gastrointestinal raramente es grave pero puede limitar la adherencia al tratamiento antirretroviral porque el paciente tiene que convivir con esas molestias día tras día23,24. La diarrea es un problema gastrointestinal muy frecuente en los pacientes con infección por VIH. La etiología puede ser debida a efectos secundarios de la medicación, a infecciones oportunistas intestinales, etc. La primera medida en el manejo de la diarrea consiste en realizar una dieta especial evitando los alimentos que la facilitan (leche, café, alcohol, chocolate, fritos, alimentos grasos) e introduciendo alimentos astringentes (arroz, zanahoria, manzanas, té). Además, se debe garantizar una hidratación adecuada ingiriendo líquidos en abundancia o si la diarrea es muy intensa utilizando soluciones rehidratantes. 155 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] Como tratamiento farmacológico se pueden utilizar inhibidores de la motilidad intestinal (loperamida). Si la diarrea es muy intensa, se debe valorar individualizadamente la suspensión del fármaco implicado. CASO 6 (continuación): El 3/02/03, después de informar al paciente de la importancia del tratamiento antirretroviral y del manejo de las reacciones adversas, decide reiniciar de nuevo el tratamiento. El 04/05/03, durante la visita de control, el paciente refiere estar tomando correctamente el tratamiento y que han mejorado las molestias gastrointestinales. En la analítica destaca: triglicéridos 578 mg/dL; colesterol 295 mg/dL. Se recomienda dieta y se prescribe tratamiento con gemfibrozilo 600 mg cada 12 h. El 4/09/03 se realiza analítica de control: triglicéridos 258 mg/dL; colesterol 305 mg/dL; LDL 263 mg/dL; HDL 68 mg/dL. Se prescribe tratamiento con pravastatina 20 mg cada 24 h. Tratamiento de las dislipemias: 156 La dislipemia es una alteración metabólica que aparece con frecuencia en los pacientes con infección por VIH en tratamiento antirretroviral. Aunque las consecuencias de la dislipemia en esta población no han sido claramente establecidas, debido a que los pacientes con infección por VIH son relativamente jóvenes, los datos preliminares indican un incremento en la morbilidad cardiovascular25. Los resultados de un estudio observacional prospectivo que incluyó un total de 23.468 pacientes desde diciembre de 1999 hasta abril del 2001, mostraron que la incidencia de infarto de miocardio aumenta a medida que aumenta la duración del tratamiento. Otros factores asociados fueron la edad avanzada, tabaquismo, enfermedad cardiovascular previa, sexo masculino, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y diabetes. Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos El tratamiento de las dislipemias en los pacientes con infección por VIH es el mismo que el del resto de población pero prestando especial atención a las posibles interacciones con la medicación antirretroviral26. Además de las intervenciones destinadas a disminuir la dislipemia, se deben realizar intervenciones para disminuir otros factores de riesgo cardiovascular como el tabaquismo, la hipertensión, el sedentarismo, la obesidad y la diabetes mellitus. Por ejemplo, en el caso de los pacientes fumadores, el dejar de fumar disminuye de manera más significativa el riesgo cardiovascular que la utilización de fármacos hipolipemiantes. En primer lugar se deben instaurar terapias no farmacológicas, excepto en los pacientes con enfermedad coronaria o con elevaciones de colesterol LDL superiores a 220 mg/dL, en los que se debe iniciar directamente tratamiento farmacológico27. Las intervenciones no farmacológicas incluyen la realización de ejercicio aeróbico regular y la restricción dietética. En general, las recomendaciones dietéticas se basan en restringir la grasa de origen animal, evitar azúcares y alcohol e incorporar alimentos ricos en fibra. Una intervención en la que se combinaba dieta y ejercicio consiguió disminuir los niveles de colesterol en el 11% de los pacientes con infección por VIH incluidos en el estudio28. Otra posible intervención, antes de iniciar el tratamiento farmacológico de la dislipemia, consiste en la sustitución de los inhibidores de la proteasa por nevirapina o abacavir. La valoración de la suspensión de los inhibidores de la proteasa se debe realizar de forma individualizada evaluando los efectos adversos del nuevo tratamiento antirretroviral y la posibilidad de rebote de la carga viral al realizar el cambio de tratamiento29. Si es necesario el tratamiento farmacológico se recomienda como terapia inicial una estatina en caso de elevación del colesderol LDL y gemfibrocilo o fenofibrato si las concentraciones de triglicéridos superan los 500 mg/dL. La principal vía de metabolismo de muchas estatinas es la oxidación a través de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, por tanto, pueden interaccionar con el tratamiento antirretroviral. La estatina de elección es pravastatina porque se elimina principalmente por glucuronidación y, por tanto, presenta menor riesgo de interacción a nivel de metabolismo hepático que el resto de estatinas. Como alternativa se pueden utilizar atorvastatina (evitando dosis > 10 mg) o fluvastatina, excepto cuando se utiliza ritonavir a dosis plenas. Simvastatina y lovastatina están contraindicadas debido al elevado riesgo de interacción6. 157 [ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] Posibles intervenciones Como estrategias de intervención para minimizar la aparición de reacciones adversas se recomienda: Informar al paciente acerca de los efectos adversos más frecuentes, su duración y manejo sintomático (recomendaciones dietéticas, etc.). Informar de las reacciones adversas graves en las que es necesario realizar una intervención urgente (ej reacción de hipersensibilidad a abacavir). Insistir al paciente en la importancia de indicar toda la medicación que toma, especialmente automedicación (fármacos para el resfriado, la migraña, el dolor, productos naturales). Revisar toda la medicación que reciben los pacientes con infección por VIH para detectar posibles interacciones, ajustes de dosis (peso, insuficiencia hepática, insuficiencia renal). BIBLIOGRAFÍA 158 1. Klasco RK (Ed): DRUGDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [6/2004]). 2. Rubio R, Berenguer J, Miró JM, Antela A, Iribarren JA, González J et al. Actualización de las recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Marzo 2004) [consultada 8 de junio del 2004]. Disponible en: http://www.gesidaseimc.com 3. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000;356:14231430. 4. Max B, Sherer R. Management of the adverse effects of antiretroviral therapy and medication adherence. Clin Infect Dis 2000;30:S96-S116. 5. Martínez E, Milinkovic A, García M, Murillas J, Blanco JL, Loncá M et al. Control de los efectos adversos del tratamiento antirretroviral. Lipodistrofia. En: Gatell JM, Clotet B (eds.). Guía práctica del SIDA: Clínica, diagnóstico y tratamiento. 7.ª ed. Barcelona: Masson; 2002:423-438. 6. Tuset M, Miró JM, Codina C, Ribas J. Guía de Interacciones Farmacológicas en VIH [consultada 1 de junio del 2004]. Disponible en: http://www.interaccionesHIV.com 7. Hugen PWH, Burger DM, Brinkman K, Hofstede HJM, Schuurman R, Koopmans PP et al. Carbamazepine-Indinavir Interaction Causes Antiretroviral Therapy Failure. Ann Pharmacother 2000;34:465-470. Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos 8. Mallon P, Unemori P, Bowen M, Miller J, Winterbotham M, Kelleher A et al. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Decrease Mitochondrial and PPARgamma Gene Expression in Adipose Tissue after only 2 weeks in HIV-uninfected Healthy Adults. Abst#76. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco 2004. 9. Jain AK, Venkataramanan R, Fridell JA, Gadomski M, Shaw LM, Ragni M et al. Nelfinavir, a protease inhibitor, increases sirolimus levels in a liver transplantation patient: A case report. Liver Transpl. 2002;8:838-40. 10. Tacrolimus and lopinavir/ritonavir interaction in liver transplantation. Ann Ann Pharmacother 2003;37:1793-1796. 11. Frassetto LA, Baloum M, Roland ME, Carlson L, Stock P, LZ Benet. Two year evaluation of the interactions between antiretroviral medication and cyclosporine in HIV+ liver and kidney transplant recipients. Abst#540. CROI 2003. 12. Roland ME, Stock PG. Review of solid-organ transplantation in HIV-infected patients. Transplantation 2003;75:425-429. 13. Vogel M, Qurishi N, Lichterfeld M, Ziske C, Michaelis HC, Sudhop T et al. Management of drug to drug interactions between cyclosporin A and the proteinase-inhibitor lopinavir/ritonavir in an organ-transplanted HIV-infected patient. Abst#P192. Drug Ther HIV. Glasgow 2002. 14. ZK Baldwin, CC Ceraldi. Ergotism associated with HIV antiviral protease inhibitor therapy. J Vasc Surg 2003;37:676-678. 15. Mortier E, Pouchot J, Vinceneux P, Lalande M. Ergotism related to interaction between nelfinavir and ergotamine. Am J Med 2001;110:594. 16. Vila A, Mykietiuk A, Bonvehi P, Temporiti E, Uruena A, Herrera F. Clinical ergotism induced by ritonavir. Scand J Infect Dis 2001;33:788-789. 17. Blanche P, Rigolet A, Gombert B, Ginsburg C, Salmon D, Sicard D. Ergotism related to a single dose of ergotamine tartrate in an AIDS patient treated with ritonavir. Postgrad Med J 1999;75:546-547. 18. Rosenthal E, Sala F, Chichmanian R, Batt M, Cassuto J. Ergotism related to concurrent administration of ergotamine tartrate and indinavir. JAMA 1999;281:11. 19. Liaudet L, Buclin T, Jaccard C, Eckert P. Drug points: Severe ergotism associated with interaction between ritonavir and ergotamine. BMJ 1999;318:771. 20. Caballero-Granado F, Vicana P, Cordero E, Gómez-Vera M, del Nozal M, López-Cortés L. Ergotism related to concurrent administration of ergotamine tartrate and ritonavir in an AIDS patient. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1207. 21. Boehringer-ingelheim Nevirapin Prescribing Information, Enero 2004 [consultada 1 de junio del 2004]. Disponible en: http://www.viramune.com/ 22. GlaxoSmithKline Ziagen Prescribing Information, Julio 2003 [consultada 1 de junio del 2004]. Disponible en: http://us.gsk.com/products/assets/us_ziagen.pdf 23. Ammassari A, Murri R, Pezzotti P, Trotta MP, Ravasio L, De Longis P et al. Self-reported symptoms and medications side effects influence adherence to highly active antiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:445–449. 159 [ 4 160 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ] 24. Duran S, Spire B, Raffi F, Walter V, Bouhour D, Journot V et al. Self-reported symptoms after initiation of a protease inhibitor in HIV-infected patients and their impact on adherence to HAART. HIV Clin Trials 2001;2:38–45. 25. Combination Antiretroviral Therapy and the Risk of Myocardial Infarction. The Data Collection on Adverse Events of AntiHIV Drugs (DAD) Study Group. N Engl J Med 2003;349:1993-2003. 26. Dubé MP, Stein JH, Aberg JA, Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Tashima KT et al. Guidelines for the Evaluation and Management of Dyslipidemia in Human Immunodeficiency Virus (VIH)-Infected Adults Receiving Antirretroviral Therapy: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Disease Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis 2003;37:613-627. 27. Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. 28. Henry K, Melroe H, Huebesch J, Hermundson J, Simpson J. Atorvastatin and gemfibrozil for protease-inhibitor-related lipid abnormalities. Lancet 1998;352:1031-1032. 29. Saag MS, Powderly WG, Schamelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS et al. Switching antirretroviral drugs for treatment of metabolic complications in HIV-1 infection: summary of selected trials. Topics in HIV Medicine 2002;10:47-51.