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VOL. 1 / Nº 1 / AÑO 2005
PR EMIUM
FOCUS
Enfermedad de Alzheimer
Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer:
estado actual y nuevas perspectivas
Elio Scarpini, Philip Scheltens, Howard Feldman
Lancet Neurology 2003; 2 (9): 539 - 47
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La enfermedad de Alzheimer (Alzheimer's disease (AD)) es la
más común de las enfermedades neurodegenerativas y la
causa más prevalente de demencia en la edad avanzada. El
tratamiento farmacológico del Alzheimer se basa en el uso de
inhibidores de la acetilcolinesterasa, que tienen efectos beneficiosos en los síntomas cognitivos, funcionales y de comportamiento de la enfermedad, pero su rol en la patogénesis de
la misma es desconocido. Existen otras terapias farmacológicas accesibles, incluyendo el fármaco recientemente aprobado: memantina, un bloqueante de los canales de NMDA indicado para el Alzheimer avanzado. Aquí, hacemos revisión de
las características clínicas de los inhibidores de la colinesterasa (donepezil, rivastigmina y galantamina), incluyendo sus
propiedades farmacológicas, la evidencia para cambios de un
agente a otro, en estudios “cabeza a cabeza”, y la evidencia
emergente para el uso de memantina en Alzheimer. Se revisarán también los nuevos avances terapéuticos, incluyendo
aquellos más directamente dirigidos a la patogénesis de la
enfermedad. Los tratamientos potencialmente modificadores
de la enfermedad incluyen vacunación con beta-péptido amiloide, inhibidores de la secretasa, medicamentos para bajar el
colesterol, quelantes de metales y agentes antinflamatorios.
PREMIUM
FOCUS
Enfermedad de Alzheimer
a enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma
más frecuente de demencia y se caracteriza
por la declinación cognitiva progresiva asociada
con alteración de las actividades cotidianas y deterioro de la conducta. En los últimos años se han
producido considerables avances en el enfoque
terapéutico de esta enfermedad, que representa
un verdadero desafío para los profesionales de la
salud. La investigación de la base molecular está
señalando con mayor especificidad nuevos blancos terapéuticos.
El objetivo de este trabajo fue revisar los datos
disponibles sobre los tratamientos actuales de la
EA con énfasis en los fármacos disponibles para el
manejo sintomático y en las estrategias modificadoras de la enfermedad que darán origen a la nueva generación de medicamentos.
L
La “hipótesis colinérgica”
En la última década, el tratamiento se ha basado
en la reposición de neurotransmisores que están
disminuidos en la EA. El déficit de la transmisión
colinérgica central causado por la degeneración de
los núcleos basales del cerebro anterior es una característica patológica y neuroquímica de la EA.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen
efectos beneficiosos sobre los síntomas cognitivos, funcionales y de comportamiento de la EA. La
tacrina, el donepezilo y la galantamina inhiben selectivamente a la acetilcolinesterasa. La galantamina también mejora la neurotransmisión colinérgica
mediante su acción como ligando alostérico en los
receptores nicotínicos de acetilcolina para aumentar la liberación presináptica de la acetilcolina y la
neurotransmisión presináptica.
Además de la inhibición de la acetilcolinesterasa,
la rivastigmina inhibe a la butirilcolinesterasa, que
constituye aproximadamente el 10% de la colinesterasa total en el cerebro humano y se asocia con
las células gliales. Durante el curso de la EA, disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa, mien-
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tras que la de la butirilcolinesterasa se estabiliza o
incluso aumenta, probablemente en relación con la
proliferación glial. La butirilcolinesterasa actuaría
como mecanismo compensador del metabolismo
de la acetilcolina y podría ser un blanco adecuado
en el tratamiento de la EA.
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio en
el SNC. Los receptores del glutamato se dividen en
los subtipos NMDA, AMPA y cainato. La activación
del receptor NMDA genera un ingreso prolongado
de Ca2+ a las neuronas. La acumulación intracelular
excesiva de calcio inicia una cascada de eventos
que culmina con la muerte neuronal.
Memantina
La memantina es un antagonista
no competitivo, de afinidad moderada, al
NMDA, que podría proteger a las neuronas
de la excitotoxicidad mediada por el glutamato sin impedir la activación fisiológica
del receptor. En varios estudios se informó
que el tratamiento con memantina se asocia
con menor deterioro cognitivo y mejoría
de los indicadores funcionales en pacientes
con EA moderada. Recientemente, el Cochrane Dementia Group concluyó que “la memantina es un fármaco seguro y puede
ser útil para el tratamiento de la EA,
la demencia de causa vascular y
la demencia mixta”.
Desde una perspectiva anatomopatológica, la
EA se caracteriza por marañas neurofibrilares intracelulares de filamentos helicoidales pareados
constituidos por proteína τ hiperfosforilada asociada a los microtúbulos (MAPτ) y depósitos extracelulares de amiloide en placas neuríticas seniles. Los principales componentes de estas placas son los péptidos de amiloide β (Aβ). Varios
indicios sugieren que la acumulación cerebral de
Aβ sería crucial en la patogenia de la EA.
El Aβ se genera por el procesamiento proteolítico de la APP, una proteína transmembranaria.
La APP se metaboliza por dos vías: una no amiloideogénica, asociada con una proteasa unida
a la membrana (secretasa α), y otra amiloideogénica, que involucra dos rupturas sucesivas de
la APP en los que intervienen las secretasas
β y γ. La inhibición farmacológica de estas dos
secretasas podría ofrecer un tratamiento dirigido a la amiloideopatía en la EA y actualmente
se están realizando intensas investigaciones en
este campo.
Otro enfoque terapéutico es la reducción de
los depósitos corticales de Aβ después de la vacunación con Aβ1-42 fibrilar humano. En estudios
realizados en animales, la vacunación con esta
sustancia se asoció con evidencias de títulos séricos de anticuerpos contra Aβ1-42 junto con signos de disminución de la distrofia neurítica y de
la astrogliosis.
Se están investigando, además, terapias contra
la agregación de amiloide, basadas en la teoría
que postula que el Aβ soluble normal experimenta un cambio de conformación que induce su
agregación como una estructura laminar plegada. Se encuentran en estudio péptidos sintéticos
cortos homólogos a la región central hidrofóbica
del Aβ que alterarían la estabilización de las láminas plegadas.
El componente sérico de amiloide (SAP) es una
glucoproteína plasmática normal que puede unirse a todos los tipos de fibrillas amiloides. La
SAP tendría una acción protectora contra su degradación y eliminación. Se sugirió que la eliminación terapéutica de una barrera contra la degradación del Aβ mediante la depleción dirigida y
desactivación de la SAP podría desestabilizar los
depósitos de Aβ in vivo.
Los iones metálicos también intervendrían la
patogenia de la EA. El Aβ actuaría como una metaloproteína con elevada afinidad por el Cu2+ y el
Zn2+, que mediarían en su agregación y toxicidad. La unión de estos metales al Aβ podría producir especies reactivas de oxígeno, que intervienen en la neurodegeneración. Los enfoques
terapéuticos dirigidos contra la interacción entre
el Aβ y los iones metálicos podrían ser útiles.
Se sugirió que las citoquinas proinflamatorias y
los factores neurotóxicos podrían contribuir a la
neurodegeneración y los antiinflamatorios no esteroides reducirían las respuestas inflamatorias
en las placas mediante su acción inhibitoria sobre las ciclo-oxigenasas y efectos directos sobre
el amiloide. No obstante, se requieren más estudios para determinar la importancia clínica de los
hallazgos experimentales.
Conclusión
Finalmente, algunas evidencias vinculan las concentraciones de colesterol y el metabolismo de la
APP. Los datos sugieren que la manipulación farmacológica del colesterol intracelular podría influir
sobre el procesamiento de la APP, induciendo un
cambio de la vía metabólica amiloideogénica por
la no amiloideogénica en respuesta a la disminución del colesterol.
Se han producido notables avances en la
comprensión de la patogenia de la EA. En consecuencia, se están comenzando a desarrollar
nuevos tratamientos dirigidos contra los mecanismos que intervienen en su desarrollo que ofrecen
una mayor esperanza para el manejo de esta
compleja afección.
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