Estudio de las bases neurales de los trastornos psiquiátricos usando técnicas imagenológicas y de registro neurofisiólogico y modelos computacionales del funcionamiento cerebral Los trastornos psiquiátricos como la depresión y las adicciones son trastornos comunes, altamente incapacitantes en muchos casos y poco comprendidos desde el punto de vista biológico. Los tratamientos disponibles son solo parcialmente efectivos, por lo que estos trastornos contribuyen significativamente a la carga global de enfermedades (“global burden of disease”). En particular el trastorno depresivo mayor se presenta comúnmente como una enfermedad recurrente o continua (crónica) y ha sido catalogado como la cuarta causa de discapacidad y muerte prematura a nivel mundial (Mathers and Loncar, 2006). Esto subraya la importancia de realizar investigación en esta área que pueda mejorar la comprensión de los mecanismos de dichas patologías, así como aumentar la eficacia de sus tratamientos. En las ultimas dos décadas el uso de técnicas neuroimagenológicas tales como la resonancia magnética funcional (fMRI) y registros electrofisiológicos como la electroencefalografía (EEG) han permitido la investigación en sujetos humanos de los mecanismos neurales que subyacen a los trastornos psiquiátricos. En particular, fMRI permite detectar regiones del cerebro con actividad neural diferente en pacientes y en sujetos control durante la realización de tareas experimentales o durante ‘resting state’ donde el participante no realiza una tarea explicita. También en las últimas dos décadas, el modelado computacional y matemático se ha vuelto común en el campo de la neurociencia, proveyendo un marco teórico para estudiar y describir el funcionamiento del cerebro, abarcando desde los procesos celulares hasta la psicología cognitiva (Montague et al., 2011). Más recientemente, las aproximaciones computacionales han empezado a aplicarse en psiquiatría. El modelado computacional se ha usado particularmente para describir tomas de decisión alteradas en poblaciones psiquiátricas (Huys, 2009; Moutoussis et al., 2011). Modelos computacionales se han usado también en combinación con técnicas neuroimagenológicas para describir más precisamente y explicar las anormalidades neurales encontradas en pacientes psiquiátricos (Gradin et al., 2011; Murray et al., 2008). Este proyecto de investigación pretende estudiar mecanismos neurales que subyacen a los trastornos psiquiátricos (en especial al trastorno depresivo mayor y las adicciones) mediante una combinación de modelado computacional del funcionamiento cerebral, técnicas de fMRI y de EEG y experimentos comportamentales. A continuación se describen los estudios específicos que conforman este proyecto. (Nota: el trabajo en base a datos de fMRI se realizará en colaboración con la Universidad de Dundee (Escocia) donde la responsable del proyecto se encuentra realizando investigación de posdoctorado. Se plantea trabajar en Uruguay, en el marco del CIBPsi (Centro de Investigación Básica en Psicología), en el análisis de datos de fMRI previamente adquiridos en la Universidad de Dundee. Estos datos fueron adquiridos en Dundee como parte de proyectos que recibieron la aprobación correspondiente por parte del comité de ética local). A) Modelos computacionales del procesamiento anormal de información en depresión Modelos cognitivos de trastorno depresivo (Beck, 1976; Beck, 1979) postulan que los esquemas cognitivos de un individuo (las estructuras organizadas de información almacenada) moldean su percepción e interpretación de eventos. Los esquemas son usualmente adaptativos, ya que permiten predecir y entender eventos de vida. Sin embargo, los esquemas pueden volverse maladaptativos, sesgados negativamente, rígidos, resistentes al cambio y disfuncionales, contribuyendo a la psicopatología. Se cree que los esquemas maladaptativos se desarrollan en etapas tempranas de vida, y se consolidan cada vez más a medida que nuevas experiencias son asimiladas en la estructura de creencias existente (Beck and Dozois, 2010). Los esquemas disfuncionales por sí mismos no dan cuenta de los síntomas depresivos. Los esquemas maladaptativos pueden permanecer latentes hasta ser activados por eventos de vida críticos que se entrelazan con la estructura cognitiva de un individuo. Por ende, el modelo cognitivo propone un modelo diátesisestrés de la depresión, por el cual la vulnerabilidad a la depresión es representada por esquemas disfuncionales. Una vez que un esquema maladaptativo se activa, puede influenciar el procesamiento de información, y por lo tanto la generación de pensamientos negativos automáticos. En este marco, los síntomas depresivos surgen como consecuencia de la activación de estos patrones cognitivos negativos. Estos modelos cognitivos intentan describir de manera cualitativa el estilo de pensamiento negativo característico del trastorno depresivo. Los modelos de redes neurales multimodulares basados en memorias asociativas permitirían elaborar una aproximación computacional y matemática de estas particularidades de la dinámica cognitiva en la depresión. En este proyecto nos proponemos desarrollar un modelo computacional de redes neurales que pueda proporcionar una comprensión mecanística de los comportamientos observados en el pensamiento depresivo. En particular, el curso del pensamiento puede ser visto como una navegación en una red semántica o grafo de asociaciones (Griffiths et al., 2007). Los modelos clásicos de memorias asociativas matriciales (Anderson, 1972; Cooper, 1973; Kohonen, 1977) sustentan naturalmente las redes semánticas (Pomi and Mizraji, 2004). Esto posibilita reconstruir en el modelo, parcialmente, la red de asociaciones de un individuo y estudiar su dinámica, o simular y buscar las condiciones en que una red asociativa reproduzca conductas conocidas en el pensamiento depresivo. B) Investigación de las tomas de decisiones y los sustratos neurales asociados a las interacciones sociales en la depresión Una de las fuentes principales de sufrimiento en pacientes con depresión proviene de las dificultades en las interacciones sociales. Consistente con esto, el trastorno depresivo se desencadena frecuentemente, y es expresado, en términos sociales (Weissman et al., 2000). No obstante, los substratos neurales asociados a intercambios sociales no han sido estudiados en profundidad en el contexto del trastorno depresivo. Los campos de la economía, la psicología y la neurociencia han convergido en una nueva disciplina unificada conocida como neuroeconomía (Hasler, 2011). El objetivo de la neuroeconomía es proveer una teoría global del comportamiento humano que revele los substratos neurobiológicos que median la toma de decisiones (Glimcher and Rustichini, 2004). En esencia, la neuroeconomía hace posible definir operacionalmente y medir conceptos sociales importantes (p.ej. confianza, cooperación, rechazo, injusticia), que de otro modo son difíciles de estudiar, ya que usualmente se describen en términos puramente cualitativos. Recientemente, se ha sostenido que este marco puede ser usado para estudiar fenómenos psicológicos y sociales con particular importancia en el campo de la psiquiatría (Hasler, 2011). A la fecha, tres estudios previos han examinado los patrones de comportamiento y respuesta emocional en poblaciones con trastorno depresivo mayor usando paradigmas neuroeconómicos (Harle et al., 2010; Hokanson et al., 1980; McClure et al., 2007). En general, los resultados de estos estudios confirman que los participantes depresivos responden de forma diferente a los controles saludables durante intercambios sociales. De importancia, ningún estudio a la fecha ha combinado estos métodos con una investigación de los substratos neurales de dichas diferencias. Actualmente, la investigadora responsable se halla trabajando, como parte de su posdoctorado en la Universidad de Dundee (Escocia), en aplicar resonancia magnética funcional (fMRI), en combinación con paradigmas neuroeconómicos, en una población de participantes con trastorno depresivo mayor. Este proyecto busca investigar a) si la depresión afecta la toma de decisiones asociada con interacciones sociales, y b) si pacientes con depresión difieren de controles saludables respecto a la actividad cerebral asociada a dichas interacciones sociales. A través de una colaboración con la Universidad de Dundee, se plantea continuar con este trabajo en el marco del Centro de Investigación Básica en Psicología (CIBPsi), enfocándose en el análisis de los datos de fMRI obtenidos en la Universidad de Dundee. En una etapa mas avanzada, se espera que, usando los equipos de electroencefalografía (EEG) en funcionamiento en el CIBPsi, los datos de fMRI puedan ser complementados con la obtención de patrones de EEG en pacientes depresivos, en el contexto de experimentos comportamentales basados en paradigmas neuroeconómicos (de realizarse esta fase del proyecto se presentará previamente ante el Comité de Ética de la Facultad de Psicología un protocolo detallado describiendo la propuesta de adquisición de datos con el equipo de EEG). Esto permitiría una aproximación multimodal al estudio de los sustratos neurales asociados a las interacciones sociales en depresión. Modelos computacionales del funcionamiento cerebral serán utilizados asimismo para el análisis de los datos comportamentales, imagenológicos y electrofisiológicos (Gradin et al., 2011; Gradin and Pomi, 2008). C) Conectividad funcional en depresión El termino ‘conectividad funcional’ se refiere a la correlación temporal observada entre regiones cerebrales espacialmente distantes (Friston and Frith, 1995). Estudios recientes del trastorno depresivo han sugerido que la depresión se asocia a una conectividad funcional anormal entre regiones cerebrales (Lisiecka et al., 2011; Sheline et al., 2010). En particular, Sheline y colegas sugieren que tres redes neurales diferentes (la red de control cognitivo, la red de ‘default mode’ y la red afectiva) presentan conectividad funcional incrementada en pacientes depresivos en una misma región del córtex prefrontal dorsomedial. Como parte de su posdoctorado en la Universidad de Dundee la investigadora principal ha recolectado datos de fMRI en pacientes depresivos durante ‘resting state’ (cuando los participantes no realizan una tarea explicita). Como parte de una colaboración con la Universidad de Dundee estos datos se analizarán en el marco del CIBPsi con el objetivo de investigar si pacientes depresivos presentan conectividad funcional anormal en comparación a sujetos control. D) Estudio de los sustratos neurales asociados al procesamiento de recompensas y castigos en pacientes con trastorno de adicciones Las adicciones son trastornos comunes que abarcan un rango de severidad desde intermitente y leve a crónico y devastador. Una manifestación característica del síndrome es la compulsión de buscar y usar drogas, frecuentemente descuidando objetivos no relacionados con drogas y a pesar de las consecuencias negativas (Diekhof et al., 2008). Una hipótesis, es que el uso repetido de drogas adictivas “secuestra” a los sistemas cognitivosneurales normales que sustentan el aprendizaje sobre recompensas y castigos (Wrase et al., 2006) de manera tal que los estímulos relacionados con drogas se vuelven sobrevalorados y los estímulos no relacionados con drogas se vuelven subvalorados. Esta propuesta se sustenta en el hecho de que la mayoría de las drogas que generan adicción ejercen acciones comunes sobre el sistema mesolímbico dopaminérgico, el cual es crítico para el procesamiento de recompensas y castigos (Berridge, 2007; Hyman et al., 2006). Como parte de su posdoctorado en la Universidad de Dundee la investigadora responsable se encuentra trabajando en un proyecto que aplica fMRI y una tarea comportamental que implica recibir recompensas y castigos para investigar los sistemas neurales de recompensa y de aversión en pacientes con dependencia a opiáceos en tratamiento con metadona. La pregunta clave en este estudio es si los pacientes con adicción a los opiáceos en tratamiento estable con metadona difieren de sujetos saludables en los correlatos neurales del procesamiento de recompensas y castigos. Mediante una colaboración con la Universidad de Dundee este proyecto se pretende continuar desde Uruguay focalizándose en el análisis de los datos de fMRI previamente obtenidos. Equipo de Investigación Dr. Victoria Gradin Trabajará en el desarrollo de modelos neuronales del trastorno depresivo. Realizara el análisis de los datos de fMRI en colaboración con investigadores de la Universidad de Dundee. Escribirá el primer boceto de los artículos que surjan de este proyecto. Dr. Andres Pomi Dr. Pomi contribuirá fundamentalmente al desarrollo de modelos de redes neuronales del trastorno depresivo. Contribuirá a la escritura de manuscritos. Sr. Alfonso Perez Contribuirá al desarrollo de modelos computacionales de redes neuronales del trastorno depresivo. Contribuirá al desarrollo de soft ware que permita un análisis adecuado de los datos de fMRI. Contribuirá a la escritura de manuscritos. Cronograma de ejecucion N 1 2 3 4 5 6 Actividad Resultados esperados Plazo Responsables Desarrollo de un modelo computacional de redes neuronales que refleje los sesgos cognitivos observados en pacientes depresivos Preparación de los resultados obtenidos en la actividad 1 para su publicación. Dependiendo de los resultados obtenidos se comenzara a diseñar un experimento comportamental e imagenológico que permita testear las predicciones del modelo. Análisis de datos de resonancia magnética funcional (fMRI) obtenidos en pacientes con adicción a los opiáceos durante la realización de una tarea que involucra recibir recompensas y castigos. Preparación y envío a publicación de manuscrito describiendo los resultados obtenidos. Análisis de datos de resonancia magnética funcional (fMRI) obtenidos en pacientes depresivos durante la realización de tareas vinculadas a paradigmas neuroeconómicos Se espera que el modelo reproduzca dichos sesgos y permita proponer posibles mecanismos involucrados Se espera que los resultados obtenidos se publiquen en una revista internacional arbitrada Enero 2013 – Julio 2014 Victoria Gradin Andres Pomi Alfonso Perez Victoria Gradin Andres Pomi Alfonso Perez Preparación de los resultados obtenidos en la actividad 4 para su publicación. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos se comenzara a trabajar en diseñar un protocolo para la obtención de datos de electroencefalografía (eeg) durante la realización de tareas vinculadas a paradigmas neuroeconómicos Analisis de los datos de resonancia magnética funcional (fMRI) obtenidos en pacientes depresivos durante ‘resting state’ aplicando técnicas de conectividad funcional. Julio 2014 – Diciembre 2014 Se espera que los correlatos neurales vinculados al procesamiento de recompensas y castigos difieran en pacientes con trastorno de adicción respecto a controles saludables. Enero 2013 – Julio 2013 Victoria Gradin en colaboracion con investigadores de la Universidad de Dundee Se espera que los correlatos neurales vinculados a interacciones sociales asociadas a paradigmas neuroeconómicos difieran en pacientes depresivos respecto a controles saludables Se espera avanzar en la elaboración de un protocolo que permita aplicar eeg en el contexto de paradigmas neuroeconómicos Enero 2013 – Diciembre 2013 Victoria Gradin y Alfonso Perez en colaboracion con investigadores de la Universidad de Dundee Victoria Gradin y Alfonso Perez en colaboracion con investigadores del CIBPsi Se espera que los pacientes depresivos difieran respecto a controles saludables en patrones de conectividad funcional cerebral. Julio 2013 – Diciembre 2014 Enero 2014 – Diciembre 2014 Victoria Gradin Andres Pomi Alfonso Perez en colaboracion con investigadores de la Universidad de Dundee Referencias Anderson, J.A. (1972). A simple neural network generating an interactive memory. Math Biosci 14, 197-220. Beck, A.T. (1976). Cognitive Therpy and the Emotional Disorders. In Cognitive Therpy and the Emotional Disorders (New York, International Universities Press). Beck, A.T. (1979). Cognitive Theory of Depression (New York, J. Wiley and Sons). Beck, A.T., and Dozois, D.J. (2010). Cognitive Therapy: Current Status and Future Directions. Annu Rev Med. Berridge, K.C. (2007). The debate over dopamine's role in reward: the case for incentive salience. Psychopharmacology (Berl) 191, 391-431. Cooper, L. (1973). A possible organization of animal memory and learning. . Paper presented at: Nobel Symposium on Collective Properties of Physical Systems (Aspensagarden, Sweden). Diekhof, E.K., Falkai, P., and Gruber, O. (2008). Functional neuroimaging of reward processing and decision-making: a review of aberrant motivational and affective processing in addiction and mood disorders. Brain Res Rev 59, 164-184. Friston, K.J., and Frith, C.D. (1995). Schizophrenia: a disconnection syndrome? Clin Neurosci 3, 89-97. Glimcher, P.W., and Rustichini, A. (2004). Neuroeconomics: the consilience of brain and decision. Science 306, 447-452. Gradin, V.B., Kumar, P., Waiter, G., Ahearn, T., Stickle, C., Milders, M., Reid, I., Hall, J., and Steele, J.D. (2011). Expected value and prediction error abnormalities in depression and schizophrenia. Brain 134, 1751-1764. Gradin, V.B., and Pomi, A. (2008). The role of hippocampal atrophy in depression: a neurocomputational approach. J Biol Phys 34, 107-120. Griffiths, T.L., Steyvers, M., and Firl, A. (2007). Google and the mind: predicting fluency with PageRank. Psychol Sci 18, 1069-1076. Harle, K.M., Allen, J.J., and Sanfey, A.G. (2010). The impact of depression on social economic decision making. J Abnorm Psychol 119, 440-446. Hasler, G. (2011). Can the neuroeconomics revolution revolutionize psychiatry? Neurosci Biobehav Rev 36, 64-78. Hokanson, J.E., Sacco, W.P., Blumberg, S.R., and Landrum, G.C. (1980). Interpersonal behavior of depressive individuals in a mixed-motive game. J Abnorm Psychol 89, 320-332. Huys, Q.V., JT; Dayan, P (2009). Psychiatry: Insights into depression through normative decision-making models. Advances in Neural Information Processing Systems. Hyman, S.E., Malenka, R.C., and Nestler, E.J. (2006). Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci 29, 565-598. Kohonen, T. (1977). Associative memory: A system - theoretical approach (New York, Springer-Verlag). Lisiecka, D., Meisenzahl, E., Scheuerecker, J., Schoepf, V., Whitty, P., Chaney, A., Moeller, H.J., Wiesmann, M., and Frodl, T. (2011). Neural correlates of treatment outcome in major depression. Int J Neuropsychopharmacol 14, 521-534. Mathers, C.D., and Loncar, D. (2006). Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 3, e442. McClure, E.B., Parrish, J.M., Nelson, E.E., Easter, J., Thorne, J.F., Rilling, J.K., Ernst, M., and Pine, D.S. (2007). Responses to conflict and cooperation in adolescents with anxiety and mood disorders. J Abnorm Child Psychol 35, 567-577. Montague, P.R., Dolan, R.J., Friston, K.J., and Dayan, P. (2011). Computational psychiatry. Trends Cogn Sci 16, 72-80. Moutoussis, M., Bentall, R.P., El-Deredy, W., and Dayan, P. (2011). Bayesian modelling of Jumping-to-Conclusions bias in delusional patients. Cogn Neuropsychiatry 16, 422-447. Murray, G.K., Corlett, P.R., Clark, L., Pessiglione, M., Blackwell, A.D., Honey, G., Jones, P.B., Bullmore, E.T., Robbins, T.W., and Fletcher, P.C. (2008). Substantia nigra/ventral tegmental reward prediction error disruption in psychosis. Mol Psychiatry 12, 46-77. Pomi, A., and Mizraji, E. (2004). Semantic graphs and associative memories. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 70, 066136. Sheline, Y.I., Price, J.L., Yan, Z., and Mintun, M.A. (2010). Resting-state functional MRI in depression unmasks increased connectivity between networks via the dorsal nexus. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 11020-11025. Weissman, M., Markowitz, J., and Klerman, G. (2000). Comprehensive Guide to Interpersonal Psychotherapy (New York, Basic Books). Wrase, J., Schlagenhauf, F., Kienast, T., Wustenberg, T., Bermpohl, F., Kahnt, T., Beck, A., Strohle, A., Juckel, G., Knutson, B., and Heinz, A. (2006). Dysfunction of reward processing correlates with alcohol craving in detoxified alcoholics. Neuroimage.