(1436) Intercalación de Diclofenac Sódico en Compuestos tipo

VII CAIQ 2013 y 2das JASP
Intercalación de Diclofenac Sódico en Compuestos tipo
Hidrotalcitas
María Emilia Milani, Marta I. Ponzia, Patricio Herrera, Roberto Carrizo Flores, Enrique
Rodriguez Castellonb , Nora A. Comellia*
a
b
INTEQUI (CONICET-UNSL.25 de Mayo 384. (5730) V. Mercedes, (San Luis), Argentina.
Departamento de Química Inorgánica, Cristalografía y Mineralogía, Facultad de Ciencias,
Universidad de Málaga, Campus de Teatinos, Málaga, 29071, España
*Fax-05402657430980 e-mail ncomelli@fices.unsl.edu.ar
Resumen. Las arcillas anionicas son hidróxidos dobles laminares,
conocidos como compuestos tipo hidrotalcita y son consideradas una clase
importante de sólidos laminares iónicos. Pueden ser descriptas con
la
fórmula general : [M(II)1-x M(III)x (OH)2] (Am-)x/m •nH2O , donde M(II) y
M(III) pueden ser iones metálicos divalentes y trivalentes (con radio iónico
similar a Mg2 +), x es la relación de metal M(III)/(M(III)+ M(II)) y Am- es el
anión de carga de compensación interlaminar. Estos compuestos han sido
ampliamente investigados debido a sus posibles aplicaciones como
intercambiadores de iones, soportes de catalizadores y otros usos. El
Diclofenac sódico (DCS) es un importante fármaco analgésico y anti inflamatorio, ampliamente utilizado en el tratamiento del dolor post operatorio, la artritis reumatoide, y dolor crónico asociado con el cáncer
En este trabajo se procedió a la intercalación por intercambio iónico
de Diclofenac sódico (DCS) en compuestos tipo hidrotalcitas comerciales
conteniendo CO32- y NO3- como aniones a intercambiar. Estos materiales
fueron caracterizados por DRX, FT-IR, UV y TGA. Los resultados
observados muestran que se logró la intercalación del fármaco propuesto.
.
Palabras clave: hidrotalcitas, Diclofenac sódico, intercalación,
liberación controlada
*
ncomelli@fices.unsl.edu.ar, noracomelli@hotmail.com
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1. Introducción
Los Hidróxidos dobles laminares ( LDHs ) o las arcillas aniónicas presentan un
interés cada vez mayor debido a sus numerosas aplicaciones, su fácil procedimiento de
preparación y relativo bajo costo (De Roy A.,et al 2001). Su estructura está compuesta
de capas octaédricas, que contiene cationes divalentes y trivalentes, con estructura
similar a la brucita. Los más conocidos de estos materiales son las hidrotalcitas, la
naturaleza de los cationes en las capas y del anión en la capa intermedia pueden ser
cambiados en una gama muy amplia (dando lugar a la llamada materiales de tipo
hidrotalcita), por lo que la aplicación de estos materiales resulta muy interesante.
Debido a las interacciones débiles entre los aniones contenidos en la region interlaminar
y las capas cargadas positivamente, los iones pueden ser fácilmente sustituidos por
intercambio iónico (Clearfield A., 1988). Las hidrotalcitas se clasifican como arcillas
aniónicas, y responden a la siguiente formula general [M(II)1-x M(III)x (OH)2] (Am)x/m •nH2O, donde M(II) es un anión divalente, M(III) es un catión trivalente, A es un
anión de carga m- y x representa la relación molar M(III)/(M(III)+ M(II)) (Cavani F. y
col. 1991) (Vaccari A. 1998)
(Bouraada, M. y col. 2008),
La estructura de la
hidrotalcita es similar a la de la brucita, Mg(OH)2, donde el magnesio se encuentra
coordinado octaédricamente a seis grupos hidroxilo. Estos octaedros, al compartir sus
orillas, forman láminas bidimensionales. Cuando algunos cationes Mg2+ se reemplazan
por Al3+, se forma la hidrotalcita y el arreglo laminar adquiere carga residual positiva.
En la región interlaminar se encuentran moléculas de agua y aniones que compensan esa
carga residual positiva. El anión interlaminar que forma parte de la hidrotalcita puede
ser intercambiado por otros aniones. Se puede obtener una gran variedad de
hidrotalcitas en donde M(II), M(III) y A pueden ser distintos cationes y aniones tales
como, M(II) =Mg2+, Cu2+, Zn2+, etc y M(III)=Al3+,Fe3+,Ga3+, etc., A= (CO3)2-, (NO3)-,
(SO4)2-, Cl-, etc.
Un anión interlaminar puede ser reemplazado por otro, por medio de intercambio
iónico, con una variación consecuente en la distancia interlaminar, que va a depender
del tamaño del anión intercalado. Como consecuencia, la región interlaminar puede ser
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considerada como microespacios, los cuales pueden contener sustancias y liberarlas
luego como consecuencia de un proceso de intercambio.
El continuo desarrollo de sistemas de liberación de fármacos es impulsado por la
necesidad de maximizar su actividad terapéutica mientras minimiza los efectos
negativos. El objetivo principal de modificar la tecnología de liberación es proporcionar
niveles terapéuticos de la droga en una localización específica para mantenerlo a lo
largo del tratamiento. Estos objetivos pueden ser logrados mediante la modificación de
la concentración y/o el tiempo de la liberación del fármaco en comparación con las
formulaciones convencionales. Estas modificaciones en la liberación de sustancias
activas son previstas para reducir los efectos tóxicos.
Una clase de sistema de liberación controlada, que ha recibido mucha atención los
últimos años, son los materiales en láminas porque la liberación en esta clase de
materiales es potencialmente controlable. Las hidrotalcitas corresponden a estos tipos de
materiales. Teniendo en cuenta la importancia que han adquirido estas líneas de
investigación, nuestro grupo ha intentado intercalar moléculas de Diclofenac sódico en
hidrotalcitas comerciales para luego iniciar los estudios destinados a la liberación del
fármaco mencionado.
Las formas aniónicas de Ketoprofeno y diclofenaco (Ambrogi V. y col. 2008)
(Costantino U. y col. 2008) así como el succinato de cloranfenicol (un antibiótico) han
sido intercalados en matrices inorgánicas de tipo hidrotalcita (Tammaro L. y col. 2007).
Estos medicamentos corresponden a compuestos aromáticos orgánicos con grupos
carboxílicos fácilmente ionizables y son capaces de ser intercalados entre las capas de
estos compuestos. La Intercalación de estos fármacos aumenta su solubilidad (Ambrogi
V., y col. 2003) y disminuye sus efectos secundarios.
El propósito de este trabajo es estudiar la intercalación por intercambio iónico de
Diclofenac sódico en hidrotalcitas comerciales con CO₃2⁻ y NO₃⁻ como aniones a
intercambiar.
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2 Parte experimental
2.1 Material
En el presente trabajo se usaron hidrotalcitas comerciales provistas por PROLABIN
& TEFARM s.r.l. constituidas por (MgAl CO₃2⁻) y (MgAl NO₃⁻) que las llamaremos
de ahora en adelante (HT11) y (HT10) respectivamente.
2.2 Intercalación del DCS en las hidrotalcitas
Se intercalo el Diclofenac sódico (DCS) en hidrotalcitas conteniendo iones de Mg y
Al con aniones CO₃2⁻ y NO₃⁻ por el método de intercambio iónico. Se prepararon 6
muestras, tres de cada hidrotalcita comercial, (HT11) y (HT10), que fueron sometidas a
distintos tiempos y temperaturas de intercambio. Todas las muestras fueron preparadas
de la misma manera: una solución de 0,5g de DCS en 25ml de agua tridestilada y
descarbonatada se agregó a 20 ml de una solución acuosa con agua tridestilada y
descarbonatada, que contenía 0,5g de la hidrotalcita correspondiente. Las muestras
obtenidas se agitaron durante 1 día (a 70°C en baño de glicerina), 3 días (a 70°C en
baño de glicerina) y 7 días a temperatura ambiente (promediada en 24,5°C)
respectivamente. Luego de transcurrido el tiempo estipulado para cada muestra, éstas se
filtraron. Por último, las muestras se lavaron 2 veces con agua tridestilada y
descarbonatada y se secaron en una mufla 10hs a 90°C.
2.3 Técnicas de caracterización
La estructura cristalina de las
hidrotalcitas comerciales y de las Hidrotalcitas
intercaladas se estudiaron por difracción de rayos X (DRX) usando un difractómetro
Max III (Rigaku), con radiación Kα de Cu (λ=1.5378 Å, 40 kV, 30 mA). El espaciado
interlaminar d fue obtenido a partir de la aplicación de la ecuación de Bragg:
.
La confirmación de la presencia e intercalación del Diclofenac Sódico fue
determinada por espectrometría de infrarroja en un espectrómetro con transformada de
Fourier, Perkin-Elmer Spectrum RX1. Las medidas se realizaron con pastillas
comprimidas de KBr conteniendo 3mg de la muestra en 70mg de KBr.
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Para cuantificar la cantidad de Diclofenac incorporada se realizaron mediciones a
través de un equipo de UV visible a λ=274nm en un espectrofotómetro Shimadzu UV1800.
A efectos de conocer la descomposición del diclofenato por efecto del calor, se
realizo una experiencia donde se registra la perdida de peso (TGA) y los cambios
calóricos que acompañan el proceso (DTA) usando un equipo termogravimetrico (TG) y
análisis térmico diferencial (DTA) en un equipo TA60 Shimadzu.
2.3 Estructura
En los siguientes esquemas podemos graficar las posiciones que adoptarían
espacialmente las moléculas de DCS en los espacios interlaminares y que cumplan con
el requisito de que los grupos carboxilos coordinen con los átomos de Al reemplazando
a los acuo e hidroxoligandos de su esfera de coordinación.
O
O
H
N
Cl
Cl
Cl
Cl
N
H
O
O
Esquema 1
En el esquema 1 se puede observar la conformación que adoptan las moléculas de
DCS para acomodarse en el espacio interlaminar, los anillos aromáticos dihalogenados
se superponen mediante interacciones hidrofóbicas quedando orientadas hacia los
extremos laminares los grupos carboxilatos que coordinan con los átomos de Al (III) de
las laminas.
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Esquema 2
Esquema 3
En los esquemas 2 y 3 se represento en forma tridimensional la molécula de DCS,
donde se indican las dimensiones para tener en cuenta en la intercalación entre las
láminas de la hidrotalcita. También se muestra un esquema de una hidrotalcita
conteniendo las moléculas de DCS
3. Resultados y discusión
3.1 Estudios de análisis térmico diferencial TGA-DTA
Para determinar la temperatura de descomposición del diclofenaco sodico y poder de
este modo elegir una temperatura de tratamiento se realizaron medidas de
descomposición a temperatura programada. En la figura 1 se muestra el grafico
correspondiente, cuando el DCS es calentado hasta 900ºC. La experiencia se realizó con
una masa de 10,5 mg. Hasta 900ºC se pierde alrededor del 62% de la masa total. Se
observa una pérdida en al región de bajas temperaturas, hasta los 75ºC que se asocia a la
perdida de agua, luego una perdida considerable alrededor de los 300ºC, luego continua
perdiendo peso paulatinamente para volver a tener un descenso mas pronunciado entre
los 800 y 900ºC. Se ha elegido una temperatura de 70ºC como máximo para realizar la
intercalación de DCS, como se puede observar este valor se encuentra muy lejos de la
temperatura donde comienza la descomposición del DCS.
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1
50
0
-1
T GA mg
-2
-50
-3
-4
DTA uV
0
-100
-5
-150
-6
0
200
400
600
800
Temperatura ºC
Fig. 1. TGA-DTA diclofenac sódico.
3.2 Estudios de espectroscopia de infrarojo FT-IR
En las figura 2 se muestran los espectros de FTIR de la hidrotalcita HT11 y los
correspondientes a la hidrotalcita intercalada en distintas condiciones como así también
la de DCS. En la HT11 se observa la señal en 1384 y 1355 cm-1correspondiente a los
carbonatos en la región interlaminar
1384 1355
HT11
HT11 DCS 7_Tamb
UA
HT11 DCS 3_70
HT11 DCS 1_70
DCS
2000
1800
1600
1400
cm
1200
1000
800
-1
Figura 2. Espectro FT-IR: DCS, HT11 DCS, HT11
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En el espectro FT-IR del DCS se observan bandas características de la molécula
como son las de deformación en el plano de Caromático-Cl en la zona de los 800-900 cm-1,
también se observa el registro característico de los estiramientos Csp2-Csp2 aromáticos en
la región de 1400-1500 cm-1, no se observa en forma clara la zona de estiramiento de
grupo carbonilo, ni está muy clara la señal del estiramiento único del enlace Nsp2-H en
la zona de los 2900-3000 cm-1. Comparando las hidrotalcitas sin intercalar e
intercaladas podemos observar dos señales que aparecen en la zona de los 1384 y 1355
cm-1 y corresponderían al anión carbonato naturalmente incluido en los espacios
interlaminares de la HT11, pero en las hidrotalcitas intercaladas con DCS se observa
que la banda a 1384 cm-1 decrece en forma sistemática pero la banda residual de 1355
cm-1 se correspondería con los resultados obtenidos por (Ávila y col. 2010), de modo
que podemos inferir que las señales se corresponden con las frecuencias de un grupo
carboxilato coordinado con un metal (III) como es el Aluminio con una coordinación
octaédrica coincidente con la estructura de las hidrotalcitas.
Para la HT10 se observo un comportamiento semejante.
3.3 Etudios de difracción de rayos X, DRX
El perfil de difracción se muestra en figura 3 para la hidrotalcita que contienen iones
nitratos en la interlamina (HT10) y en la figura 4 cuando contiene carbonatos en la
interlamina (HT11). Se observan las típicas señales de reflección en 2θ 9,66, 19,65,
34,46, 37,89, 43,59, 50,60, 60,71, 61,58.La hidrotalcita presenta un alto grado de
cristalinidad ya que se observan las señales en 2θ superiores a 60º. Cuando el DCS es
intercalado el perfil de difracción se corre hacia la izquierda, ya que al incorporarse las
moléculas
de
DCS
el
espaciado
interlaminar
incrementa.
Se
mantienen
aproximadamente las mismas señales pero de menor intensidad ya que ha disminuido la
cristalinidad. Se observa que el espaciado interlaminar se incrementa de 0,913nm a
2,319nm
lo que nos hace presumir que ha sido posible la intercalación de dos
moléculas de diclofenac superpuestas por interacciones entre los anillos aromáticos, tal
como se describió en los esquemas anteriores.
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2,319nm
0,913nm
HT10 DSC 7_Tamb
UA
2,319nm
HT10 DSC 3_70
2,319nm
HT10 DSC 1_70
HT10
0
10
20
30
40
50
60
70
2θ(°)
Figura 3. Espectro DRX: Comparación entre HT10 original y las HT10 intercaladas
2,319nm
HT11 DSC 7_Tamb
2,319nm
UA
HT11 DSC 3_70
2,319nm
HT11 DSC 1_70
0,776nm
HT11
0
20
40
60
2θ(°)
Figura 4. Espectro RX: Comparación entre HT11 original y las HT11 intercaladas
En la figura 4 para la hidrotalcita que contienen iones carbonatos
(HT11), se
observan las típicas señales de reflección en 2θ 11,38, 19,84, 23,32, 34,84, 39,41,
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46,96, 53,25, 60,75, 62,04 presentando también buena cristalinidad. Cuando el DCS es
intercalado en la hidrotalcita el espectro sufre un desplazamiento hacia menores valores
de 2θ. El espaciado laminar en este caso aumento de 0,776nm a 2,319nm.
La intensidad de las señales de DRX de las HT11 respecto de las HT10 intercaladas
son menores debido a su menor capacidad de intercambio del CO32- ya que las
hidrotalcitas tienen mayor afinidad por aniones multivalentes o con mayor densidad de
carga, debido a interacciones electrostáticas fuertes (Choudary B. y col 2002).
3.4 Resultados de UV
El contenido de DCS retenido en las hidrotalcitas se determinó por diferencia de la
concentración de la solución preparada con DCS antes de incorporar la hidrotalcita, y
entre la concertación de DCS en las aguas de filtrado y lavado mediante el uso de
espectroscopía de UV.
Para ello, se realizaron previamente curvas espectrales para seleccionar el valor de
λmáx del DCS. Obtenido el valor máximo de absorción se realizaron curvas de de
calibración para luego estimar la concentración de DCS de las muestras desconocidas.
Los valores de concentración se resumen en la siguiente tabla:
Tabla 1. Porcentaje de DCS intercalado en hidrotalcitas
Porcentaje en peso de DCS intercalado
1 día a 70ºC
3 días 70°C
7 días a T ambiente
HT10
96
98
100
HT11
55
54
52
Conclusiones
Desde estudios de DRX, se observa que las señales de 11,38 y 9,66 de HT11 y HT10
respectivamente se han corrido hacia menores valores en 2θ. Este corrimiento se debe a
que al incorporarse las moléculas de DCS el espaciado interlaminar incrementa. En la
HT11 el espaciado incremento desde 0,776nm a 2,319nm y en la HT10 desde 0,913nm
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hasta 2,319nm. El incremento de la distancia interlaminar se corresponde con la
ubicación de dos moléculas de diclofenac superpuestas en donde los anillos aromáticos
dihalogenados se superponen mediante interacciones hidrofóbicas quedando orientadas
hacia los extremos laminares los grupos carboxilatos que coordinan con los átomos de
Al (III) de las laminas.
La intensidad de las señales de DRX de las HT11 respecto de las HT10 intercaladas
son menores debido a su menor capacidad de intercambio del CO32- ya que las
hidrotalcitas tienen mayor afinidad por aniones multivalentes o con mayor densidad de
carga, debido a interacciones electrostáticas fuertes. Desde los estudios de UV se
determino que la cantidad de DCS intercalado en la HT11 que tiene iones carbonatos en
la interlamina es alrededor del 50% de lo que es capaz de intercalar la HT10 que tiene
iones nitratos en la interlamina
Los estudios de FTIR también corroboran la intercalación del diclofenaco en ambas
muestras de hidrotalcita. Desde su análisis se observó que la señal de 1355cm-1 se
corresponde con las frecuencias de un grupo carboxilato coordinado con un metal (III)
como es el Aluminio con una coordinación octaédrica coincidente con la estructura de
las hidrotalcitas.
Agradecimientos
Los autores de este trabajo agradecen el aporte financiero de CONICET y UNSL.
Referencias
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