Capítulo 30 PATOLOGÍA TUMORAL BENIGNA DEL CÉRVIX Y LESIONES CERVICALES INTRAEPITELIALES De la Fuente J, Zapardiel I, Benavides P Patología tumoral benigna del cérvix son de gran tamaño y ocluyen en conducto cervical pueden producir dismenorrea de diversa intensidad. PÓLIPOS Para su diagnóstico siempre hay que realizar una colposcopia, en busca de fenómenos displásicos asentados en el pólipo. Si no se consigue visualizar la base Es la tumoración benigna más frecuente de la patología ginecológica, encontrándose con mayor frecuencia en mujeres multíparas y por encima de los 45 años. Se trata de una lesión distrófica seudotumoral desarrollada a partir de la mucosa endocervical, en la cual se inserta a través de un pedículo. Se han postulado diferentes teorías acerca de su patogenia (inflamatoria, endocrina y vascular). de implantación del pólipo se debe realizar una histeroscopia para verificar el nivel de implantación del pedículo del pólipo y para buscar posibles lesiones endocervicales asociadas (concepto de “pólipo centinela”). Histológicamente, los pólipos cervicales están constituidos por un eje vascular central y una cubierta mucosa. Su tamaño es variable, oscilando desde los más pequeños a aquellos que pueden deformar el conducto cervical. Su aspecto macroscópico varía en función de sus componentes y los fenómenos asociados (Tabla 1). Son con mucha frecuencia asintomáticos pero pueden dar lugar a leucorrea (pólipos ulcerados, erosionados, sobreinfectados), metrorragia esporádica o postcoital y si A pesar de que la gran mayoría de pólipos cervicales son benignos, es recomendable extirparlos siempre por varios motivos: - El riesgo de malignizar es bajo (inferior al 1%) pero existe. - Es necesario descartar que no se trate de un adenocarcinoma polipoide endocervical El tratamiento consiste en la extirpación, bien por torsión (pediculados) o bien por resección con electrobisturí (sésiles) o histeroscopia, seguido de legrado de la base. Tabla 1. Tipos de pólipos VARIEDAD COMPONENTE PREDOMINANTE ASPECTO Mucoso (77.5%) Equilibrio estroma-glándula Rosado y superficie granulosa Glandular Rojo y de gran tamaño Fibroso (3.6%) Estroma Superficie lisa y gran consistencia Angiomatoso Vascular Sésil, de gran tamaño, coloración azulada o púrpura y con vasos ectásicos de paredes finas. Granulomatoso Tejido de granulación secundario a procesos inflamatorios-necróticos sobre pólipo preexistente Vegetante, multilobulado, superficie lisa, vascularizado y fácilmente sangrante Necrosado Inflamatorio Blanquecino, con áreas de necrosis. Adenomatoso (15.4%) OTROS ASPECTOS Mayor riesgo de malignizar [ 373 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) MIOMAS Lesiones cervicales intraepiteliales Sólo el 8% de miomas asientan sobre el cérvix (el resto lo hacen en el cuerpo uterino). Su componente predominante son fibras musculares lisas y al igual que ocurría con los pólipos pueden tener diversas formas y alcanzar tamaños variables. DE LAS LESIONES DEL CÉRVIX El riesgo de malignización del mioma es prácticamente inexistente y si permanece asintomático y tiene un diagnóstico histológico que confirme que se trata de un mioma, puede plantearse una actitud conservadora. Sin embargo, es conveniente controlar su crecimiento para evitar que comprima estructuras vecinas importantes como recto o vejiga urinaria. PAPILOMAS Al igual que en la vulva y vagina, están producidos por el Virus del Papiloma Humano (VPH). Se forman a expensas del epitelio escamoso y pueden ser únicos o múltiples. Siempre que se observen este tipo de lesiones es necesario explorar la vagina y la vulva en busca de lesiones similares. Histológicamente se aprecian prominencias papiliformes, revestidas de epitelio escamoso con tendencia a la hiperqueratinización y acantosis. Son generalmente asintomáticos, pero en ocasiones se manifiestan con inflamación, leucorrea o escasa metrorragia sin traumatismo. Su localización hace que no sean susceptibles de tratamiento con agentes tópicos (Imiquimod, podofilotoxino, ácido tricloroacético), además de dificultar la aplicación de crioterapia. Así pues, el tratamiento más efectivo es la resección con electrobisturí. OTRAS LESIONES MENOS FRECUENTES Se han descritos casos de tumores de origen mesonéfrico, tumores vasculares, lesiones endometriósicas, lipomas y tumores de glándulas sebáceas. NOMENCLATURA CITOHISTOLÓGICA Ha ido cambiando gracias a la mejora en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad, así como también, como consecuencia de los avances en los métodos diagnósticos. La clasificación clásica, en términos de “displasia” (OMS. 1979) dio paso al sistema de las CIN (Neoplasia Intraepitelial Cervical), de Richart en 1993, para terminar en la clasificación de Bethesda (2001), que ya habla de SIL (Lesión Intraepitelial Escamosa) y que diferencia por un lado las alteraciones de las células del epitelio escamoso y por el otro las del epitelio glandular. Por regla general, las alteraciones citológicas se informan siguiendo el esquema Bethesda, mientras que para las alteraciones histológicas se emplea la clasificación de Richart. (Tabla 2). Se habla de CIN I cuando las alteraciones celulares afectan a un tercio del espesor del epitelio escamoso, CIN II cuando afectan a dos tercios y CIN III cuando es todo el epitelio el que está afecto. El concepto ASC y AGC significa que las células no tienen un aspecto normal, pero tampoco tienen un aspecto de SIL o cáncer. HISTORIA NATURAL El agente responsable de las alteraciones a nivel del epitelio cervical uterino es el Virus del Papiloma Humano (VPH). La infección genital por el VPH es la infección de transmisión sexual más frecuente que existe. Se calcula que hasta el 80% de mujeres sexualmente activas tendrán contacto, en algún momento de su vida, con el virus. La prevalencia de la infección por VPH en chicas adolescentes, sexualmente activas, varía según la población estudiada, con un rango entre el 25 – 65 %. Ahora bien, la gran mayoría de infecciones por VPH son transitorias (90%) y de éstas sólo un 25% producirán altera- Tabla 2. Evolución de la nomenclatura citohistológica de las lesiones del cérvix Células glandulares Células escamosas Bethesda (2001) Negativo para malignidad Cambios reparativos ASC-US ASC-H LG-SIL HG-SIL Richard (1993) Normal Inflamación CIN I CIN II OMS (1979) Normal Inflamación Displasia leve Displasia moderada CIN III Displasia grave CA INVASOR AGC-US AIS AC Carcinoma in situ ASC-US: Atipia de células escamosas de significado incierto; ASC-H: Atipia de células escamosas sin poder descartar lesión de alto grado; AGC-US: Atipia de células glandulares de significado incierto; LG-SIL: Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado; HG-SIL: Lesión escamosa intraepitelial de alto grado; AIS: Adenocarcinoma in situ; AC: Adenocarcinoma [ 374 ] PATOLOGÍA TUMORAL BENIGNA DEL CÉRVIX Y LESIONES CERVICALES INTRAEPITELIALES Tabla 3. Tipos de citología cérvico-vaginal Recogida de muestras Procesado de muestras Lectura Citología convencional Citología de base líquida - Fondo de saco vaginal posterior (en desuso) - Exocérvix - Endocérvix - 1 sola toma (por la morfología del cepillo que se usa) - Extensión en portaobjetos - Fijación con Spray Lavado en vial especial - Tinción - Lectura - Procesado especial lada a los dos años del 54,9 %). Por otro lado, el riesgo de progresar a lesiones de alto grado es del 9 al 16% en mujeres jóvenes y hasta el 30% en mujeres de edad avanzada. Para HG-SIL/CIN II +, las tasas no son tan buenas: - CIN II : 43-58% regresan, 22% progresan a CIN III/CIS, 5% progresan a carcinoma invasor - CIN III 32-47% regresan, 12-36% progresan a carcinoma invasor TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS ciones citohistológicas, todas ellas, no superiores a LGSIL y/o CIN I. Solo en un pequeño porcentaje de infecciones (10%), la infección persistirá, siendo este grupo el que está predispuesto para el desarrollo de lesiones de alto grado y cáncer cervical. Los principales cofactores de persistencia de la infección se dividen en: • Ambientales o exógenos: A) Citología cérvico-vaginal Técnica desarrollada hace 50 años por George Papanicolau. Su objetivo es la detección precoz de neoplasias malignas cervicales. Es una señal de alarma y requiere confirmación histológica. (Tabla 3) (figura 1). B) Colposcopia Técnica desarrollada por Hinselmann en 1925, con el objetivo de localizar lesiones ante una citología anormal, evaluar las mismas y si es necesario hacer una biopsia dirigida. La realización de una colposcopia se lleva a cabo de la siguiente manera: - Bien establecidos: hábito tabáquico, alta paridad, uso de anticonceptivos hormonales y coinfección con el VIH 1º. Espéculo: Tamaño adecuado. NO LESIONAR CÉRVIX - Probables: Coinfección con VHS-2, Chlamydia, inmunosupresión y la dieta. 3º. Examen vasos (filtro verde) (figura 2). • Virales: Carga viral, coinfección con otros VPH que los responsables de la infección sean el VPH 16 el VPH 18. Para LG-SIL/CIN I, la tasa de regresión se ha cifrado, en adolescentes y mujeres jóvenes, en un 61% a los 12 meses y en 91% a los 36 meses. Esta tasa de regresión es menor conforme avanza la edad de la mujer (en mujeres de edad media de 32 años se ha visto una tasa de regresión acumu- 2º. Examen a simple vista: Toma muestras si se desea. 4º. Ácido acético: identificar zonas sospechosas: ACETOBLANCAS. Las lesiones acetoblancas son las lesiones sospechosas porque traducen una gran desorganización del epitelio cervical. A mayor blancura mayor desorganización, porque a la luz le cuesta más trabajo penetrar el epitelio. El Test de Schiller (captación de lugol) aporta información adicional al estudio colposcópico. Se basa en el Figura 1: Técnica de la citología cérvico - vaginal convencional [ 375 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) D) Diagnóstico escisional Consiste en extirpar toda la zona sospechosa. En ocasiones también es terapéutico. Dos modalidades son las más usadas: 1. LLETZ /LEEP (Conización con asa de diatermia) Emplea un asa de diatermia para extirpar toda la zona de transformación. Los términos LLETZ y LEEP significan lo mismo. La diferencia estriba en que LLETZ es un término que se usa en Europa y LEEP en USA. LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone). LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure). Figura 2: Examen de lesión cervical con filtro verde vascular hecho de la captación de lugol por los epitelios normales (debido a la presencia de glucógeno en sus estratos intermedios) y de la no captación de lugol por los epitelios inmaduros y displásicos. Los epitelios que captan lugol aparecen teñidos de color caoba. C) Detección de VPH 2. Conización quirúrgica (bisturí frío, láser CO2). Indicada ante la sospecha de lesiones que afectan la parte profunda del canal endocervical, legrado endocervical con alteraciones y sospecha de enfermedad microinvasora. La diferencia fundamental con la anterior es que se obtiene un fragmento de tejido mucho mayor, lo cual hace que sea una técnica con más riesgo de sangrado y mucho más mutilante. La presencia del VPH dentro de las células del epitelio cervical, se lleva a cabo a través de técnicas de biología molecular. ALGORITMOS DE DIAGNÓSTICO, Se pueden dividir en dos grandes grupos: A) DIAGNÓSTICO (figura 3). 1. Detección de ADN viral: No traducen actividad vírica, sólo confirman la presencia del virus. No permiten conocer carga viral. Son dos: • Captura de híbridos: Cuando la muestra presenta infección vírica se produce un híbrido RNADNA que es capturado por un anticuerpo específico frente a ese híbrido y detectado mediante reacción tipo ELISA. Se suelen utilizar dos tipos de sondas; una para detectar genotipos de bajo riesgo y otra para los de alto riesgo. Cada sonda identifica un número determinado de virus, por lo que esta técnica no es tipo específica. Un resultado positivo significa que en la muestra hay virus, de alto o bajo riesgo según la sonda, pero no sabemos cuantos hay ni que genotipo son. • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Técnica que consiste en multiplicar el segmento ADN que se busca, si está presente en la muestra. Es muy sensible (capa de detectar la presencia del virus a bajas concentraciones. Permite el genotipado viral (saber que tipo de virus tenemos en la muestra). 2. Detección de ARNm E6/E7 viral: Establecen actividad vírica oncogénica y permiten conocer la carga viral. [ 376 ] TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO SITUACIONES ESPECIALES: - Adolescente (bajo riesgo Ca y alta prevalencia HPV): Citología a los 6 y 12 meses ó HPV a los 12 meses. Remitir a Colposcopia si ≥ ASC ó HPV (+) en la segunda muestra. - Embarazo: igual recomendación, salvo evitar realización de legrado endocervical. - Inmunosupresión (VIH+): Colposcopia. - Mujeres postmenopáusicas, con evidencia de atrofia: repetir citología tras tratamiento estrogénico intravaginal. (Figura 4, 5 y 6). SITUACIONES ESPECIALES - Adolescentes: Tasas de regresión de hasta 91%. Repetición citológica a los 6 y 12 meses. Si ambas negativas, retomar cribado habitual, si alguna ASCUS realizar colposcopia. - Gestantes: Colposcopia. Evitar legrado endocervical. Si no hay evidencia citológica, colposcópica ni histológica de CIN2+, diferir el siguiente control posparto. - Postmenopáusicas: Prevalencia de infección por HPV baja. Se acepta realizar colposcopia, repetición citoló- PATOLOGÍA TUMORAL BENIGNA DEL CÉRVIX Y LESIONES CERVICALES INTRAEPITELIALES ASC-US Colposcopia inmediata Test DNA HPV alto riesgo Citología a los 6 y 12 meses HPV (-) Cito/6 meses hasta 2 seguidas normales Ambas (-) Alguna ≥ ASCUS Cribado habitual COLPOSCOPIA Control citológico al año HPV (+) COLPOSCOPIA Figura 3. Algoritmo de ASCUS gica cada 6 meses , ó determinación HPV (si +, realizar colposcopia) (figura 7). 2. Las técnicas destructivas son adecuadas si: • Si visualiza ZT completa • No hay alteración epitelio glandular SITUACIONES ESPECIALES: - Adolescentes: La tasa de regresión de CIN I y II es alta y el riesgo de Ca invasor bajo (figura 8). - Embarazo: Colposcopia y biopsia sólo de lesiones sospechosas de CIN 2. No legrado endocervical. No procedimiento escisional, excepto en sospecha de Ca invasor. Si no identifica CIN 2+, reevaluar a las 6 semanas posparto (Figura 9). • No hay enfermedad invasiva • No discrepancia citohistológica 3. La crioterapia sólo debe usarse para lesiones de bajo grado (cambios por HPV y CIN1) mediante la técnica de doble congelación. ASC-H B) TRATAMIENTO: 1. Ninguna técnica quirúrgica conservadora es claramente más efectiva que otras para tratar y erradicar la CIN. POSTMENOPAÚSICAS: tto estrogénico y repetir citología 1 semana después Normal COLPOSCOPIA con muestreo endocervical CIN 2+ No se identifica lesión o CIN 1 TRATAMIENTO Revisión cito, colposcopia e histología ≥ ASC No cambia el diagnóstico Cambia el diagnóstico Repetir citología a los 6 meses Citología a los 6 y 12 meses o Test HPV al año Normal Cribado habitual Manejo según nuevo diagnóstico ≥ ASC Colposcopia Figura 4. Algoritmo de un caso de mujeres postmenopáusicas Repetir colposcopia si Cito ≥ ASCUS o HPV +. Si negativos, pasar a cribado habitual Figura 5. Algoritmo de un caso de ASC-H [ 377 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) L-SIL Muestreo endocervical: Biopsia de cualquier lesión - ZT no completamente visible COLPOSCOPIA - Lesión que se extiende a canal - No lesión colposcópica CIN 2+ Tratamiento CIN 1 ó más Test HPV a los 12 meses Citología a los 6 y 12 meses Repetir Colposcopia si HPV + Repetir Colposcopia si ASC ó > Figura 6. Algoritmo diagnóstico en caso de L-SIL 4. En técnicas exeréticas, intentar extraer la lesión en una sola pieza. El informe histológico debe registrar las dimensiones de la pieza y el estado de los márgenes de resección en cuanto a la enfermedad intraepitelial ó invasiva. 5. En las lesiones exocervicales, se debe extirpar el tejido en una profundidad > 8 mm. 9. AGC o AIS puede hacerse exéresis local si desea fertilidad. Reexéresis siempre hasta tener bordes libres (15% requiere 2º tratamiento en los 4 años siguientes). Tratamiento CIN I Ver tabla 4 y figura 9 6. Puede hacerse tratamiento en la primera visita (“see and treat”), cuando la revisión del material identifique CIN en > 90% de la pieza extirpada. Sólo en casos excepcionales realizarlo cuando la citología sea ASC-US ó lesión de bajo grado. Tratamiento CIN II-III 7. Las CIN que alcanzan márgenes de resección del asa, tienen mayor tasa recidiva. No necesario realizar reexéresis si se visualiza toda la ZT, no anomalía epitelio glandular ni enfermedad invasiva, y ocurre en mujeres < 50 años. 1. Técnicas destructivas: Se consideran aceptables crioterapia (lesiones bajo grado) ó ablación láser (láser más sangrados, crioterapia retrae ZT, peor seguimiento). 8. Mujeres mayores de 50 años, con exéresis incompleta, repetir hasta conseguir márgenes negativos. - Las distintas técnicas muestran igual efectividad: 90% curaciones (según tamaño, afectación glandular y márgenes) y 5-30% persistencias o recurrencias. • No discrepancia cito/ colposcopia/ AP • No microinvasión/invasión Tabla 4. Criterios de observación versus tratamiento en CIN I COLPOSCOPIA: Biopsia < CIN III Aceptable Cito+Colpo/ 6 meses durante 1 año, si colposcopia satisfactoria y legrado endocervical - Persiste HSIL con colposcopia (-) o discrepante CONIZACIÓN Figura 7. Seguimiento y tratamiento en caso de biopsia < CIN III [ 378 ] OBSERVACION TRATAMIENTO EDAD < 35 > 35 años COLPOSCOPIA Satisfactoria No satisfactoria CITOLOGIA-BIOPSIA Concordante Discordante CAMBIOS COLPOSCOPIA Menores Mayores EXTENSION LESION Limitada Extensa LOCALIZACION LESION Periférica Central ENDOCERVIX Libre Afectado SEGUMIENTO Posible Imposible PERSISTENCIA> 2 AÑOS No Si PATOLOGÍA TUMORAL BENIGNA DEL CÉRVIX Y LESIONES CERVICALES INTRAEPITELIALES ATIPIA DE CÉLULAS GLANDULARES Con muestreo endocervical Con muestreo endometrial si mayor de 35 años o HUA COLPOSCOPIA Enfermedad invasiva No enfermedad invasiva Cito inicial AGC NOS Neoplasia Tratamiento Cito inical AGC posible neoplasia o AIS Técnica diagnóstico escisional No neoplasia ASC o LSIL Repetir colposcopia HSIL o AGC Técnica diagnóstica escicional Citología/ 6 meses 4 veces Figura 8. Seguimiento en caso de Atipia de Células Glandurales • Colposcopia satisfactoria, no afectación endocervical • Imposible descartar invasión, recurrencia tras destrucción • Lesión exocervical que se visualiza completa • Discordancia cito/colpo/AP 2. Técnicas exeréticas: Tratamiento AIS • Sospecha microinvasión Manejo difícil: • Colposcopia insatisfactoria, lesión endocervical - Enfermedad multifocal, Colposcopia con cambios mínimos - Lesiones en canal endocervical - Difícil seguimiento - Histerectomía ¿? MANEJO EXPECTANTE Cito a los 6 y 12 meses y HPV a los 12 meses Negativa Cribado anual Cito y colposcopia a los 12 meses >ASC o HPV+ CIN Repetir Colposcopia Normal Regresión cito y colpo Cribado anual Todo negativo HPV (+) Citología (-) Colposcopia (-) Citología: LSIL Colposco: CIN I Citología anual, al menos 3 años Repetir Cito y HPV a los 6 meses Tt escisional o destructivo Citología > HSIL Colpos > CIN 2 ReConización CIN 2+ CIN I persistente Tratamiento Figura 9. Tratamiento CIN I Ambas (-) Cualquiera + Colposcopia Cribado Figura 10. Tratamiento en caso de AIS [ 379 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) C) SEGUIMIENTO: 1. MÁRGENES NEGATIVOS: A los SEIS meses: Citología + Colposcopia + test HPV (figura 10) 2. MÁRGENES AFECTOS Control a los TRES meses: Cito + Colpo + HPV + Estudio ENDOCÉRVIX Lecturas recomendadas - Berzolla CE, Schnatz PF, O'Sullivan DM, Bansal R, Mandavilli S, Sorosky JI. Dysplasia and malignancy in endocervical polyps. J Womens Health (Larchmt). Nov;16(9):1317-21. 2007. - Chin N, Platt AB, Nuovo GJ. Squamous intraepithelial lesions arising in benign endocervical polyps: a report of 9 cases with correlation to the Pap smears, HPV analysis, and immunoprofile. Int J Gynecol Pathol. Oct;27(4):582-90. 2008. - Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, Hulman G, Kitchener H, Luesley D, McGoogan E, Menon U, Terry G, Edwards R, Brooks C, Desai M, Gie C, Ho L, Jacobs I, Pickles C, Sasieni P. 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