i8. Linfocitos T efectores

Respuesta efectora de
Linfocitos T
TIMO
CORTEZA
CD3+
CD4CD8TCR-
CD3+
CD4+
CD8+
TCRαβlow
MEDULA
CD3+
CD4+
CD8TCRαβ+
LT AYUDADOR
CD3+
CD4CD8+
TCRαβ+
LT CITOTOXICO
CD3+
CD4CD8TCRγδ+
LT γδ
CD3+
CD4+
CD8+
TCRαβ+
SINAPSIS INMUNOLOGICA
MOLECULAS
COESTIMULADORAS
MOLECULAS
COESTIMULADORAS
CPA
MHC
CD4
CD8
LT
Citocinas
y otros
mediadores
Péptido
TCR
MOLECULAS
COESTIMULADORAS
SEÑAL 2
CD3
CD3
SEÑAL 1
SEÑAL 3
Estados de activación de la célula T
OL 2°
OL 1°
LT vírgen
Timo
Tejido donde se
encuentra el
antígeno
Estados de activación de la célula T
OL 2°
LT activado
OL 1°
Timo
Tejido donde se
encuentra el
antígeno
LT vírgen
Estados de activación de la célula T
OL 2°
LT activado
OL 1°
Apoptosis
Timo
LT vírgen
Células
efectoras
Tejido donde se
encuentra el
antígeno
Migración al sitio
de entrada del
antígeno
Células de
memoria
Principal respuesta efectora de los linfocitos
Humoral
Celular
Celular
Proliferación
Proliferación
Proliferación
Anticuerpos
Citocinas
Citotoxicidad
celular
Citocinas
Citocinas
Citocinas
CITOCINAS
Se denomina así a un grupo de proteínas
secretadas por diferentes tipos de leucocitos
con diferencias estructurales y funcionales,
que participan en la comunicación intercelular.
Las citocinas pueden actuar sobre los
mismos leucocitos u otras células.
Todas actúan a través de receptores
constitutivos o inducibles
Células T CD4+ efectoras
LTA
Th17
Enfermedad alérgica
IL-17
LTA
Th2
Control
Respuesta inmune
LTCD4+
Células T reguladoras
inducidas por ag
LTA
Tr1
LTA
Th3
IL-10
TGFβ
TGFβ
β
IL-10
IL-4
IL-5
IL-6
LTA
Th1
INFγγ
IL-2
IL-3
Humoral
LT CD8+
Celular
NK
(Bonifacio, 1999;
Ng, 1999;
Sousa, 1998;
Widhe, 1998)
CITOCINAS SECRETADAS POR APC
Fibroblastos
Células endoteliales
TNF
IL-1
TGF-β
PDGF
Hipotálamo
TNF
IL-1
Hematopoyesis
IL-1
IL-6
TNFα
M-CSF
GM-CSF
G-CSF
IL-1, IL-6,
IL-7, IL-11,
IL-12
IL-6
TNFα
TNFα
Hígado
Fagocitos
IL-1
• Expresión del receptor para IL-2
• Secreción de IL-2
IFNγ
Inmunoproteasoma
MHC alto
IL-1
IL-12
LTA
Th1
LTA
IL-2
LTA
Th2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-9
IL-13
INFγ
IL-2
IL-3
IL-4
Ag
MEMORIA
EFECTORAS
Th1 O Th2
CITOCINAS SECRETADAS POR CÉLULAS REGULADORAS
IL-10 : Interleucina 10
TGFβ : Factor de crecimiento transformante β
Inhiben la expresión de moléculas
de MHC
Disminuyen capacidad para Secretar
citocinas que amplifican la respuesta
Inmune como el IFNγ
LTr
LT efectores
Células T CD8+ efectoras
GRANZIMAS
PERFORINAS
LT CITOTÓXICO
CELULAS NATURAL KILLER
Fc
Receptor para la porción
Fc de los acps
CD3TCRCD16+
CD56+
Apoptosis
Perforinas
Granzimas
No HLA-cI
Apoptosis
Receptor
HLA-cI
Ag
Ag
NK
IL-4
INFγ
IL-2
IL-5
LB memoria
IL-2
IL-6
LT citotóxico
LT ayudador
CITOQUINAS Th2: HUMORAL
CITOQUINAS Th1: CELULAR
CITOQUINAS T2: HUMORAL
CITOQUINAS T1: CELULAR
IgG2, IgG4, IgE
IgG1, IgG3
Th1
Th2
Resistencia a infección por bacterias
intracelulares, hongos y protozoos.
Protección frente a patógenos
extracelulares (helmintos)
Inmunidad celular
Inmunidad humoral
Tiroiditis de Hashimoto
Enfermedad de Graves
Oftalmopatias
Esclerosis múltiple
Diabetes mellitus tipo 1
Enfermedad de Chron
Artritis reumatoide
Rechazo a injertos
Úlcera inducida por Helicobacter pylori
Sarcoidiosis
Enfermedades alérgicas
Esclerosis sistémica progresiva
Periodontitis crónica
Progresión de SIDA
Progresión de tumores
CELULAS T DE MEMORIA
Población estable de células que han reconocido el antígeno y sobreviven
por largos periodos de tiempo, si el antígeno fue inicialmente presentado
en un contexto inflamatorio
Reto antigénico posterior, se produce una rápida respuesta que puede
relacionarse con la inducción de inmunidad protectora
Algunas evidencias sugieren que las células efectoras son precursoras de las
células de memoria
MEMORIA INMUNOLOGICA
DEFINICION CELULAR
Poblaciones de células linfoides capaces de generar una respuesta inmune
“secundaria” eficiente
Respuesta primaria:
Estimulación de células específicas de antígeno,
“lag-time”, expansión y diferenciación que permite
cambios en propiedades migratorias para ingresar
a tejidos no linfoides y adquisición de funciones
efectoras.
Eliminación del antígeno: Desaparición de la mayoría de la población celular
específica y persistencia de una pequeña proporción
de estas células.
Respuesta secundaria:
Re- exposición al antígeno, menor “lag-time” para la
expansión y re-adquisición de funciones efectoras,
expansión de mayor amplitud.
Células T CD8+ de memoria
• Disminución del inhibidor de progresión a ciclo celular p27Kip
• Aumento de la expresión del complejo de ciclina pre-activado D/CDK6
en citoplasma.
CITOPLASMA
NUCLEO
G0
M
D/CDK6
G1
G2
Rb-P
D/CDK6
Otros factores
pre-sintetizados
pre-ensamblados
G0/G1
S
Reducción considerable en el tiempo entre el reconocimiento del
antígeno y la respuesta secundaria
MEMORIA INMUNOLOGICA
Una reacción más rápida e intensa frente a una inmunización secundaria
Anticuerpos de mayor afinidad
Reacciones de hipersensibilidad retardada
Rechazo a injertos
Inducción de LTC
MEMORIA
Inmunidad protectora
Inmunidad no protectora
Inducción de tolerancia
Parcial o total
La memoria inmunológica depende de una alta frecuencia de
células de memoria?
• Población de memoria, con el tiempo y sucesivas infecciones por nuevos y
diferentes patógenos disminuye, este fenómeno se conoce como “attrition”.
• En humanos ha sido claramente establecida la disminución de clones
de memoria progresivamente luego de la eliminación de la infección.
La eficiencia en el mantenimiento de memoria inmunológica a través de la vida
no depende del número de células específicas de memoria, que puede ser
comparable al número de células vírgenes, sino de su eficiencia.
Evidencias de memoria por largo tiempo
• Infecciones en la niñez por paperas y sarampión: Probable re-exposición
viral con infección subclínica.
Virus
Tiempo desde la última
exposición
Protección de la
enfermedad
Sarampión
65 años
Si
Fiebre amarilla
75 años
Si
Polio
40 años
ND
Vaccinia
50 años
ND
ND: No determinada
HIPOTESIS SOBRE MEMORIA INMUNOLOGICA
1. Las células de memoria de larga vida son incapaces de proliferar
2. La persistencia del pool de memoria de larga vida depende de la
persistencia del antígeno.
3. La persistencia del pool de memoria de larga vida es independiente
de la presencia del antígeno.
4. Existen mecanismos independientes del antígeno capaces de estimular
la proliferación de células de memoria y así mantener el pool de
larga vida.
Hipótesis 1
Las células de memoria de larga vida son incapaces de proliferar
CPA
Máximo de 3 a 7 días
1 día
LT vírgen
2 día
Mayoría
Mueren
1-2 semanas
IL-2
SI
Morfológicamente blastos, en ciclo celular
Actividad citotóxica y producción de citocinas
Sobreviven
NO
Estado basal de activación
Hipótesis 2
La persistencia del pool de memoria de larga vida depende de la
persistencia del antígeno
Hipótesis 3
La persistencia del pool de memoria de larga vida es independiente
de la presencia del antígeno
Virus de la influenza
eliminación 14 días
Hipótesis 4
Existen mecanismos independientes del antígeno capaces de estimular
la proliferación de células de memoria y así mantener el pool de
larga vida.
Efecto directo
A
Efecto bystander
A
B
αA
αA
Sobrevida
Sobrevida
Memoria
αB
Entonces……..
• Las céluas de memoria si pueden proliferar.
• Para mantener el pool de células de memoria frente a algunos antígenos,
es probable que se requiera su presencia y para otros no.
• El pool de memoria puede ser mantenido por señales de sobrevida
generadas por células estimuladas con especificidad diferente
• La generación de respuesta secundaria efectiva no depende del número de
precursores, sino de la calidad de respuesta de las células pre-existentes.
Teorias de la generación de células de memoria
Precursores separados
E
Señales V/M
X
Señal de
sobrevida
M
Diferente activación inicial
E
X
Señal de
muerte
M
La población de células de memoria proviene de la población de células
efectoras
CÉLULAS T DE MEMORIA HUMANAS
MEMORIA EFECTORA
Homing CD62L- CCR7-
•Vida ½ corta
•Se generan en las fases tempranas
de la RI
•Ciclo celular activo
•Frecuencias altas: 1 en 100
•Aumentan su capacidad de homing
MEMORIA CENTRAL
Homing CD62L+ CCR7+
•Vida ½ larga (meses, décadas)
•Se generan en fases tardias,
cuando el ag comienza a desaparecer
•Ciclan muy lentamente
•Frecuencias bajas 1:10.000, 1:100.000
•Pierden capacidad de homing
CÉLULAS T DE MEMORIA HUMANAS
Virgen
CD62L+
CCR7+
Efectora
CD62LCCR7-
Memoria central
Memoria periférica
CD62L+
CCR7+
CD62LCCR7-
Para Th2 se adquiere:
CCR3, CCR4, CCR8,
CR Th2 (R quimioatractante PGD2)
• Existen células de memoria
productoras de citoquinas
Para Th1 se adquiere:
CXCR3 Se adquiere para Th1
CCR5 Se adquiere para Th1
CXCR6 Se adquiere para Th1
• Se secretan citoquinas para
convertirse en células efectoras
antes de cambiar el patrón de
migración.
CÉLULAS T CD8+DE MEMORIA
• La sobrevida no depende de señalización por MHC-cI
• Proliferación independiente de ag, dependiente de IL-15
• Son indefeinidamente mantenidas como células de memoria, no revierte el
fenotipo
• La población de memoria se mantiene por proliferación de células de
memoria de la misma cohorte
• Se han descrito células de memoria CD45RA+ de memoria efectora
• Se encuentran en mayor frecuencia que las CD4+ de memoria
CÉLULAS T CD4+DE MEMORIA
• Son inestables y pueden revertir el fenotipo
• Las CD4+ de memoria que mueren no son reemplazadas por proliferación
de otras CD4+ de memoria de la misma cohorte
• La proliferación no depende de IL-15
• El pool de memoria depende de IL-4
• Se encuentran en menor frecuencia que las CD8+ de memoria
GENERACION DE CELULAS B DE MEMORIA
Aferente
Eferente
Centro
germinal
•Médula
Ósea
•Bazo
El centro germinal está formado por linfocitos B específicos de antígeno y
como resultado de la rápida proliferación, se doblan en cantidad entre seis a
siete horas, expandiéndose a cerca de 104 células en unos pocos días
Zona oscura
Intensa proliferación
Hipermutación somática
Zona clara
Migración
Detención de ciclo celular
Centroblasto
Hipermutación somática
Maduración de la afinidad
Centrocito
Sobrevive si produce acps
de alta afinidad
Efectora
Migra a MO, bazo o intestino
Vida 1/2 de 3-6 semanas
Memoria
Requiere estimulación
CD40 e IL-14
Célula B
efectora
Precursor
X
Célula B
memoria
LB de memoria generados en la respuesta secundaria
pueden permanecer en estado proliferativo por largos
periodos de tiempo y sobrevivir de una manera
dependiente o independiente de antígeno
Dificultades técnicas para detectar células T CD4+ de memoria
en un huésped policlonal por largos periodos de tiempo
Transferencia adoptiva
células T presentan respuestas
individuales a la presión homeostática,
competencia con otras células T de
memoria
No LTr
Linfopénico
TCR transgénico
células T con receptores transgénicos
tienen características únicas y por lo
tanto no reflejan el espectro total de las
células T policlonales
Normal
Pequeñas diferencias en el fondo genético
(antígenos menores de histocompatibilidad)
son suficientes para afectar el mantenimiento
de células T transgénicas