UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN Facultad de Química Farmacología I Monografía Nitroglicerina Profesor: Dr. Rolffy Ortiz Andrade Alumno: Br. Manuel Alejandro Dzib Poot 18 de Octubre de 2010 NITROGLICERINA Fármaco antianginoso. La nitroglicerina, cuyo nombre IUPAC es 1,2,3-trinitropropano, es un éster orgánico, que se obtiene mezclando ácido nítrico concentrado, ácido sulfúrico y glicerina. Su fórmula molecular es C3H5N3O9. Es un fármaco que facilita la formación de óxido nítrico en el organismo, lo que provoca la relajación de los vasos sanguíneos, la disminución del trabajo del corazón y el aumento del flujo de sangre que llega al miocardio. La nitroglicerina fue la primera medicación utilizada desde 1879 para el tratamiento de la angina de pecho y aún es el fármaco de primera elección para el alivio inmediato de los episodios de angina. Sin embargo, el uso continuado de nitratos se ha visto limitado por el desarrollo de tolerancia. Los nitratos son vasodilatadores fundamentalmente venosos y coronarios. No tienen efecto directo cronotrópico ni inotrópico y la mayor parte de su efecto antiisquémico está mediado por la reducción del consumo miocárdico de oxígeno, más que por la vasodilatacióncoronaria. La venodilatación disminuye la precarga (presión telediastólica del ventrículo izquierdo) y como consecuencia reduce el estrés parietal y la demanda miocárdica de oxígeno . La reducción de la precarga es más pronunciada en sedestación, reclinado o tumbado. A dosis bajas, los nitratos producen escasa dilatación arterial y arteriolar, y por tanto modifican poco o nada la presión arterial. Si se aumenta la dosis, se reduce la presión arterial, lo que a menudo se acompaña de taquicardia refleja. Algunos pacientes, sobre todo aquellos con hipovolemia, son especialmente sensibles al efecto arteriolar de los nitratos. En medicina, se usa como vasodilatador estando su acción vasodilatadora mediada por la activación de la guanilatociclasa y de la formación de GMPc, para el tratamiento de la enfermedad isquémica coronaria, el infarto agudo de miocardio y la insuficiencia cardíaca congestiva. Se utiliza: Angina de pecho: tratamiento y profilaxis. Tratamiento postinfarto y fase aguda del infarto Tratamiento coadyuvante de la insuficiencia cardiaca congestiva Inducción de hipotensión en cirugía. La nitroglicerina ejerce su efecto farmacológico porque libera óxido nítrico que es un potente relajante fisiológico de la fibra lisa vascular. Actúa rápidamente produciendo vasodilatación que facilita el aporte de sangre y oxígeno al miocardio. Reducen la precarga y la postcarga, la demanda de oxigeno por parte del miocardio y el trabajo cardíaco. La consecuencia es que el dolor anginoso desparece porque la vasodilatación coronaria alivia el espasmo. Si el efecto que produce es excesivo, aparece hipotensión brusca con sícope, taquicardia refleja y grave reducción del riego coronario. La nitroglicerina se puede usar por vía i.v, sublingual, oral, percutánea (parches dérmicos) y preparados orales de liberación retardada. En casos especiales se administra en infusión i.v. (infarto de miocardio, angina inestable, I.C. crónica). La nitroglicerina reduce el volumen y la presión de llenado ventricular, la presión de la aurícula derecha y la presión capliar pulmonar, pero apenas modifican el volumen minuto. La reducción de la precarga y de la tensión e la pared ventricular disminuye las demandas moicárdicas de O2 ; a su vez, los nitratos producen vasodilatación coronaria, tanto por una acción directa como por reducir la precarga (disminuye la compresión de los vasos coronarios subendocárdicos). Sin embargo, por su acción vasodilatadora arterial generalizada, los nitratos producen activación neurohumoral, lo que podría explicar por qué no modifican la supervivencia de pacientes con insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio previo. La nitroglicerina IV se administrará con gran precaución en pacientes con volumen minuto y presión de llenado ventricular reducidos y en pacientes con infarto del ventrículo derecho o con disfunción ventricular izquierda, en los que puede aparecer una marcada hipotensión. En pacientes con volumen minuto bajo, la nitroglicerina puede asociarse a vasodilatadores arteriales, y en hipotensos a dopamina o dobutamina. La nitroglicerina sublingual es útil en crisis de angina y de disnea paroxística. En tratamientos crónicos se emplean los parches de nitroglicerina y formulaciones retardadas de dinitrato de isosorbida oral y 5mononitrato de isosorbida que permiten una única toma diaria). La nitroglicerina percutánea es muy eficaz en pacientes con ortopnea y disnea paroxística nocturna. Efectividad de los nitratos en el tratamiento de la angina estable crónica En los pacientes con angina de esfuerzo estable los nitratos mejoran la tolerancia al ejercicio, alargan el tiempo de aparición de la angina. Combinados con betabloqueantes o antagonistas del calcio, aumentan los efectos antianginosos y anti-isquémicos en estos pacientes El principal problema con el uso continuado de los nitratos es la tolerancia que se desarrolla frente a los efectos antianginosos y hemodinámicos en general (1), probablemente debida a la atenuación del efecto vascular. En la práctica, la administración de los nitratos con un intervalo libre de dosis de 8-12 horas parece ser el método más efectivo para prevenirla. Algunos pacientes tienen un umbral de angina disminuido en el periodo libre de nitratos (angina de rebote), lo cual ha supuesto también una cierta limitación al uso de estos fármacos; además, en los pacientes con episodios de isquemia impredecibles la monoterapia con nitratos puede no ser suficiente. Los principales efectos secundarios asociados aluso de nitratos son la cefalea, el mareo o aturdimientoy el rubor (“flushing”), que son debidos a la vasodilatación. Estos síntomas tienden a mejorar con el tiempo y suele mejorar la tolerancia cuando se comienza el tratamiento con dosis bajas (por ejemplo parches de 5 mg/día para aumentar a 10 mg/día a los 7-14 días y luego a 15 mg/día si se requiere). La nitroglcerina continúa siendo la base del tratamiento de la angina. Existen en varios preparados diferentes de acción breve y prolongada, así como en forma oral, transdermica y como ungüento. La nitroglicerina, administrada por vía sublingual, es el fármaco de elección para suprimir el cuadro de angina de pecho, de esfuerzo o de reposo. Se debe indicar al paciente que triture la tableta con los dientes, la coloque debajo de la lengua y no trague saliva durante al menos 1min. En el ataque anginoso se produce una isquemia miocárdica transitoria como consecuencia de un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno cardíacos. Este desequilibrio se debe fundamentalmente a una disminución patológica de la oferta, como consecuencia de alteraciones graves en la circulación coronaria. La causa más frecuente de disminución de riego sanguíneo coronario es la aterosclerosis. Los fármacos antianginosos carecen de actividad antiálgica propiamente dicha, pero suprimen el dolor anginoso ya establecido y previenen la aparición de las crisis anginosas porque restablecen el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno en el miocardio. Ello es posible gracias a la capacidad de estos fármacos de modificar alguno o varios de los factores que controlan dicho equilibrio. La demanda de oxígeno miocárdica es directamente proporcional a la frecuencia cardíaca, la contractilidad del miocardio y la tensión de la pared ventricular durante la sístole. Por lo tanto, los fármacos que reduzcan los valores de frecuencia y contractilidad cardíacas, el retorno venoso y la presión arterial podrán disminuir la demanda de oxígeno por el miocardio y ejercer un efecto antianginoso. Los fármacos antianginosos podrán aumentar la oferta de oxígeno al miocardio al inhibir el vasoespasmo coronario, incrementar la duración de la diástole (y, por lo tanto, la distribución transmural de flujo coronario) y/o reducir la presión telediastólica ventricular, con el consiguiente aumento del gradiente de perfusión. Grupos de fármacos antianginosos Los principales grupos de fármacos antianginosos son los nitratos, los betabloqueantes y los antagonistas del calcio. Todos estos fármacos son capaces de reducir el consumo miocárdico de oxígeno y/o aumentar su aporte, por distintos mecanismos. Así, el menor consumo de oxígeno puede conseguirse disminuyendo el retorno venoso (nitratos, molsidomina) o reduciendo la frecuencia y la contractilidad cardíacas (bloqueantes beta, algunos antagonistas del calcio). El principio fundamental del tratamiento es evitar o reducir la isquemia y atenuar los síntomas. La enfermedad subyacente, generalmente la aterosclerosis, tiene que ser definida y los principales factores de riesgo reducidos todo lo posible. Mecanismo de acción de los nitratos La vasodilatación es el efecto más importante de los nitratos; es consecuencia de una acción directa e inmediata sobre el territorio vascular y es fácilmente evidenciable con las dosis terapéuticas. Los nitratos dilatan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual. La actividad antianginosa de los nitratos en la angina típica o de esfuerzo depende en gran medida de su capacidad para reducir la demanda de oxígeno por el miocardio, mediante los efectos sobre la circulación sistémica que disminuyen la precarga y la postcarga. La intensa venodilatación que originan los nitratos produce una reducción del retorno venoso y de la presión y del volumen telediastólicos ventriculares, con la consiguiente disminución de la precarga. Además, la vasodilatación arterial disminuye la tensión sistólica de la pared ventricular y, como consecuencia, la postcarga. Por otra parte los nitratos provocan relajación de la musculatura bronquial, del aparato gastrointestinal, del tracto biliar, los uréteres y el útero. La intensidad de estos efectos es difícil de prever y su aplicabilidad terapéutica, es escasa. Mecanismo de la acción antianginosa La actividad antianginosa de los nitratos en la angina típica o de esfuerzo depende en gran medida de su capacidad para reducir la demanda de oxígeno por el miocardio,mediante los efectos sobre la circulación sistémica que disminuyen la precarga y la poscarga. La intensa venodilatación que originan los nitratos produce una reducción del retorno venoso y de la presión y del volumen telediastólicos ventriculares, con la consiguiente disminución de la precarga. Además, la vasodilatación arterial disminuye la tensión sistólica de la pared ventricular y, como consecuencia, la poscarga. Los nitratos no aumentan el flujo coronario total en los pacientes con angina de esfuerzo, pero al parecer causan una redistribución del flujo sanguíneo cardíaco de la zona subepicárdica a la subendocárdica, con el consiguiente aumento de oxigenación del territorio subendocárdico isquémico. Los factores hemodinámicos responsables de estos hechos no son totalmente conocidos, aunque se ha demostrado la participación de la dilatación de los vasos epicárdicos e intramurales, el aumento del gradiente de presión para la perfusión a través de la pared ventricular (ocasionado por la disminución de las presiones telediastólica y sistólica ventriculares) y la recuperación del mecanismo de autorregulación. Característica Farmacocinética y Farmacodinamia: Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina). Este producto se absorbe fácilmente por la mucosa sublingual, el tubo gastrointestinal y la piel, pero es sometidoa un aclaramiento muy rápido, por lo que su semividade eliminación es de 2-3 min. El rápido aclaramiento se debe a un intenso metabolismo hepático por la glutatión- nitrato-reductasa y a una elevada acumulación del fármaco en el tejido vascular, donde también se metaboliza. Los metabolitos resultantes, 1,2-glicerildinitrato y 1,3-glicerildinitrato, son mucho menos activos que el producto original. Estos metabolitos posteriormente se convierten en mononitratos que se eliminan como glucuronoconjugados por vía renal. Existe gran variabilidad interindividual en los niveles plasmáticos y en el tiempo necesario para el comienzo de la acción y la duración de ésta, utilizando las mismas dosis, vía de administración y forma, por lo que es muy importante individualizar el tratamiento. Para ello no es útil la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco puesto que no existe una relación estrecha entre concentración plasmática y respuesta. Cuando se requiere un efecto inmediato es de gran utilidad la administración sublingual, pero la duración de la acción por esta vía es corta. En cambio, si se precisa una acción prolongada, habrá que recurrir a los preparados de liberación sostenida por vía oral, las formas de administración cutánea o la infusión IV continua en ciertas circunstancias (angina inestable, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva). No obstante, estas formas de administración pueden ocasionar una acusada tolerancia al efecto del fármaco . La principal acción del trinitrato de glicerilo (nitroglicerina) es la relajación del músculo liso de los vasos sanguíneos y la consecuente dilatación de las venas y arterias periféricas. La nitroglicerina es un vasodilatador potente, que relaja las arterias y venas periféricas (con efectos más prominentes sobre estas ultimas) y, por consiguiente, reduce el gasto cardiaco y el consumo de oxigeno por el miocardio. La dilatación de los vasos sanguíneos post-capilares, incluso las venas grandes, fomenta la colección periférica de sangre y disminuye el retorno venoso al corazón, reduciendo, por consiguiente, la presión telediast La nitroglicerina no tiene efectos inotrópicos o crónicos directos sobre el músculo cardiaco. Afecta, sin embargo, el volumen cardiaco como consecuencia de los efectos sobre el sistema venoso y la resistencia arterial. El efecto benéfico de la nitroglicerina sobre la angina de pecho se debe a la disminución en el consumo de oxígeno por el músculo cardiaco. Los efectos secundarios de la nitroglicerina están relacionados con su efecto farmacológico, la relajación del músculo liso. La absorción de la nitroglicerina proveniente del parche adhesivo ejerce su efecto en forma continua atreves de la piel. De esta manera la nitroglicerina pasa a la circulación sistémica antes de ser desactivada ene su primer paso por el hígado. El volumen de distribución de la nitroglicerina es aproximadamente 3 1/Kg y es eliminada a ritmos muy rápidos a esta concentración, su vida media es de 3 minutos. Reacciones adversas La mayoría de los efectos indeseables causados por los nitratos se deben a su capacidad vasodilatadora. La cefalea es el más común de estos efectos, sobre todo al comienzo del tratamiento. Usualmente disminuye tras unos días de terapia continuada, aunque a veces puede obligar a disminuir la dosis o administrar analgésicos menores. También es común la hipotensión ortostática, que puede ocasionar debilidad, mareos, taquicardia compensadora y reacciones sincopales de intensidad variable. En general, estas reacciones se controlan colocando al paciente en posición supina y levantándole las piernas para aumentar el retorno venoso. Más rara vez se ha descrito la aparición de náuseas y vómitos, rubor facial y, en algunos pacientes, bradicardia. Todos los nitratos producen a veces erupciones cutáneas, cuya incidencia parece mayor con las formas de administración transdérmica. En este último caso,para reducir su incidencia es útil ir cambiando periódicamente el lugar de aplicación. Cuando se produce una intoxicación grave o en pacientes con déficit de NADHmetahemoglobín- reductasa puede aparecer metahemoglobinemia por la acción oxidante del nitrito sobre la hemoglobina Tolerancia y dependencia La administración continuada de nitratos determina el desarrollo de tolerancia a los efectos hemodinámicos, con la consiguiente pérdida de eficacia. La tolerancia es cruzada entre los distintos nitratos, se desarrolla con rapidez (24-48 horas) y se reduce o desaparece tras un corto período (8-12 horas) libre de tratamiento. En general es rara y poco manifiesta con los preparados sublinguales de corta duración de acción, pero puede ser importante con el empleo a intervalos frecuentes de las preparaciones orales de liberación sostenida y, en particular, con las formas de administración transdérmica que liberan producto durante las 24 horas del día. Aplicaciones terapéuticas La nitroglicerina es un producto volátil que debe conservarse en frascos de vidrio herméticamente cerrados y protegidos de la luz y el calor. A pesar de ello, las tabletas convencionales de nitroglicerina pierden progresivamente eficacia y es necesario renovarlas cada 6-12 meses. El dinitrato y el mononitrato de isosorbida no tienen problemas de conservación. Referencias: 1) Flórez Jesús, Armijo Juan; Farmacología humana; 3°edición; Masson, S.A.; Pp: 685-691. 2) Lorenzo P., Moreno A., Lizasoain I.; Velázquez Farmacología Básica y Clínica; 18°edición.2009, Editorial Médica Panamericana, S.A;Pp: 445-448 3) Hardman Joel Griffith; Limbird Lee E. ; Gilman Alfred G.; “Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica”; Editorial McGraw-Hill / Interamericana de España; Novena Edición; 2001, Pp. 1234-1236. 4) Rosenstein Ster Emilio; Diccionario de especialidades Farmacéuticas; Edición 48; Editorial Thomson.2002, Pp: 1625- 1627.