Caso 6 Fracaso renal agudo en paciente con bicitopenia

LV Congreso Nacional de la SEHH. Casos Clínico-Citológicos
Caso 6
Fracaso renal agudo en paciente con bicitopenia
M.A. Piñán1, M. Olivares1, A. Balerdi1, A. Iglesias1, M. Zamora1, R. del Orbe1,
M. Dueñas1, I. Olazabal1, M. Puente1, E. Amutio1, I. Ancín1, M. Riñón2
Servicio de Hematología y Hemoterapia; 2 Servicio de Inmunología.
Hospital Universitario de Cruces. San Vicente de Barakaldo (Vizcaya)
1
Antecedentes personales
Mujer de 49 años de edad, intervenida en varias
ocasiones por un colesteatoma y diagnosticada de
artritis reumatoide en enero de 2011 y en tratamiento habitual con corticoides, hidroxicloroquina y metotrexato; desde marzo de 2012 era controlada en un centro privado por una leucopenia
aislada.
Enfermedad actual
El 31 de mayo de 2012 se objetivó anemia normocítica (Hb: 97 g/L), leucopenia (1,16 x 109/L) y neutropenia (0,2 x 109/L), que fue relacionada con el
tratamiento con metotrexato, motivo por el cual se
suspendió y se administró a la paciente una dosis
de factores estimulantes de colonias granulocíticas
(G-CSF); 24 horas más tarde la paciente desarrolló
un cuadro de dolor abdominal, náuseas, vómitos,
descenso de la diuresis y hematuria. Tres días después ingresó por fracaso renal oligoanúrico (creatinina: 7,6 mg/dL), anemia y trombocitopenia. Fue
tratada con hemodiálisis de filtro venoso-venoso continuo, requiriendo además cuatro concentrados de hematíes, transfusiones de plaquetas y
tratamiento esteroideo al no resolverse el cuadro.
Nueve días más tarde fue trasladada al servicio de
nefrología de nuestro hospital con la sospecha de
púrpura trombótica trombocitopénica, iniciándose
diálisis y transfusiones de plasma.
4,61 mg/dL (0,1-1,1). Ácido úrico: 4,9 mg/dL (2,45,7). Bilirrubina total: 0,5 mg/dL (0,2-1,2). Proteínas
totales: 5,8 g/dL (6-8). LDH: 422 U/L (26-245). Resto
de parámetros dentro de la normalidad.
Hemograma: Hb: 82 g/L. VCM: 94,6 fL. Leucocitos:
7,9 x 109/L (neutrófilos 22%, cayados 2%, metamielocitos 6%, mielocitos 1%, linfocitos 16%, monocitos 1%, 52% de células de tamaño mediano, con
núcleo redondo de cromatina madura y aspecto pelgueroide y citoplasma amplio con granulación fina).
Plaquetas: 92 x 109/L (Figura 1).
Morfología eritrocitaria: 2 esquistocitos/1.000 hematíes (Figuras 1 y 2).
Estudio de coagulación: APTT: 32 s (24-35). IP: 66%
(70-120). Fibrinógeno: 236 mg/dL (200-400). Dímero
D: 11.880 ng/mL (0-500). Monómeros de fibrina: negativo.
Aspirado medular: la muestra obtenida se coagulaba con rapidez y la imagen observada era hipercelular y monomorfa, constituida por un 71% de células
Exploración física
Sin hallazgos reseñables.
Exploraciones complementarias
Figura 1. Imágenes de sangre periférica: serie granulocítica con
Ecografía abdominal: normal.
Ecografía Doppler renal: ausencia de trombosis.
Bioquímica: urea: 145 mg/dL (10-50), creatinina:
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rasgos displásicos (núcleo en anillo, cromatina con fenómenos
de cumpling) y células atípicas de núcleo excéntrico y citoplasma
con granulación fina y distribución polar (MGG x 1.000).
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Figura 2. Sangre periférica: blastos granulares y esquistocitos aislados (MGG x 1.000).
de tamaño mediano a pequeño, en cuyo contorno
se observaban con alguna frecuencia blebs; los núcleos eran redondos, excéntricos, sin indentaciones,
con una cromatina de aspecto maduro y pelgueroide; los citoplasma eran abundantes y granulares;
esta granulación era fina y a veces mostraba una disposición polar; no se vieron astillas ni bastones de
Auer y la reacción citoquímica para la peroxidasa
fue intensamente positiva. La serie granulocítica residual era muy dismórfica y los megacariocitos estaban en cantidad suficiente y tenían morfología normal; la serie roja estaba escasamente representada
(Figura 3-9).
Inmunofenotipo: el 84% de las células de la médula ósea tenían un fenotipo compatible con leucemia
aguda promielocítica (LPA): CD45+, CD13+, CD33+,
CD117+ (64%), DR-, CD56+, CD11c+, CD32+,
CD64+, CD38+, MPO+, CD34-, CD11b-, CD16-,
CD14-, CD4- (Figura 10).
Figura 3. Aspirado medular en el que se observa una imagen
hipercelular y monomorfa, constituida por una población
blástica de tamaño mediano, con un núcleo redondo y
excéntrico y un citoplasma amplio con granulación fina, sin
Figura 4. Aspirado medular: blastosis de estirpe granulocítica
bastones de Auer (MGG x 200).
(MGG x 1.000).
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Figura 5. Aspirado medular: blastos granulares con presencia
Figura 6. Aspirado medular: blastos de núcleo con apariencia
de blebs en su contorno (MGG x 1.000).
madura y gran fragilidad (MGG x 1.000).
Figura 8. Aspirado medular: blasto con blebs y probable
Figura 7. Aspirado medular: blastosis y un eritroblasto con
elemento de serie granulocítica desgranulado (MGG x 1.000).
cromatina deslustrada (MGG x 1.000).
Los estudios citogenéticos y moleculares realizados en médula ósea fueron:
• Reordenamiento PML-RARα t(15;17)(q22;q21) (RTPCR): negativo.
• FISH: nuc ish 15q22 (PMLx2), 17q21 (RARax3)
[23/100] (Figura 11).
• Citogenética: 46, XX, del(5)(q13q31), t(11;17)
(q23;q21) [20/30] / 46,XX [10/30] (Figura 12).
• Reordenamiento PLZF-RARα positivo (RT-PCR) (Figura 13).
• Reordenamiento RARα-PLZF positivo (RT-PCR).
Diagnóstico
Figura 9. Aspirado medular: reacción muy intensa de los blastos
con la peroxidasa (P x 1.000).
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LPA con translocación variante RARα (según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud
[OMS]).
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Figura 10. Inmunofenotipo de la médula ósea: la población blástica estaba caracterizada por los marcadores CD45+, CD13+, CD33+,
CD117+ (64%), DR-, CD56+, CD11c+, CD32+, CD64+, CD38+, MPO+, CD34-, CD11b-, CD16-, CD14-, CD4-.
Figura 11. Técnica de FISH en el aspirado medular donde se
observa una señal en el cromosoma 11. Cortesía de la Dra.
Calasanz. Universidad de Navarra. Pamplona.
Figura 12. Citogenética de médula ósea en la que se confirma
la t(11;17)(q23;q21), además de una del(5q)(q13q31) en 20/30
metafases. Cortesía de la Dra. Calasanz. Universidad de Navarra.
Pamplona.
Evolución
Figura 13. Reordenamiento PLZF-RARa que demuestra la
presencia de una banda de 269 pb; C-: control negativo; MPM:
marcador de pesos moleculares (RTPCR); P: paciente.
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El 28/6/2013 la paciente fue trasladada a nuestro
servicio e inició tratamiento quimioterápico de inducción según esquema IDICE (idarrubicina: 12
mg/m2/día los días 1, 3 y 5; Ara-C: 500 mg/m2/12
h, días, 1, 3, 5 y 7; y etopósido: 100 mg/m2/día,
los días 1, 2 y 3) + ácido transretinoico (ATRA),
45 mg/m2/día repartido en 2 dosis, hasta alcanzar
remisión completa y ajustando las dosis a la insuficiencia renal durante los primeros días y a dosis plenas 9 días más tarde, una vez resuelto este
problema.
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El aspirado medular en el día +37 postinducción
mostró un 3% de células blásticas, una enfermedad
residual (EMR) por citometría de flujo de un 0,4% y
un cariotipo: 46,XX,del(5)(q13q31),t(11;17)(q23;q21)
[4/50] / 46,XX [46/50]; el reordenamiento PLZFRARα era positivo.
Se inició tratamiento de consolidación (2 ciclos de
Ara-C: 500 mg/m2/12 h, días 1 a 6; mitoxantrone: 12
mg/m2/día los días 4, 5 y 6; y ATRA: 45 mg/m2/día
repartido en dos dosis, días 1 a 15), tras los cuales se
normalizó el cariotipo. La EMR fue en ese momento de 0,072%, y los estudios moleculares para PLZFRARα y RARα-PLZF se negativizaron.
Durante el ingreso, previo al tratamiento quimioterápico, y como consecuencia de la colocación de un
catéter de vía central para la diálisis, la paciente desarrolló un gran hematoma pectoral derecho con sangrado a través del orificio de entrada, que fue imposible de controlar con medidas físicas y obligó a retirar
esa vía.
En febrero de 2013 se efectuó trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos con acondicionamiento mieloablativo y progenitores obtenidos a
partir de la sangre periférica de su hermana, sin que
sufriese complicaciones significativas.
Discusión
La LPA se incluye entre las leucemias agudas con
anomalías citogenéticas recurrentes y se caracteriza por presentar la translocación t(15;17)(q22;q12)
PML-RARα. Sin embargo, en un 10% de los casos
no se detecta esta alteración por técnicas citogenéticas, ya sea por problemas técnicos, inserciones
cromosómicas submicroscópicas o reodenamientos más complejos. A pesar de ello podremos hacer
un diagnóstico certero ya que el estudio molecular
del tránscrito PMLRARα será positivo. Por otro lado,
aproximadamente un 2% de los casos de LPA portan un gen de fusión alternativo al PML (PLZF con
la t(11;17)(q23q21), NPM1 con la t(5;17), NuMA con
la t(11;17(q13q21), FIPIL1 con la t(4;17), BCOR con
la t(X;17), STAT5b y PRKAR1A con reordenamientos
de 17q); el más frecuente de todos ellos es el PLZF
(promielocytic zinc finger)(1); este gen, también conocido como Zbtb16, fue descrito por primera vez en
1993 en un paciente chino que padecía de una LPA
atípica; está localizado en el cromosoma 11q23, entre un cluster de genes de la familia zinc finger, codificantes de unas proteínas con gran contenido en
cisteínas e histidinas que requieren una o más uniones de zinc para estabilizar su estructura(2); tiene una
alta capacidad represora de la transcripción, y su nivel de expresión es muy alto en la célula madre y
progenitora, pero disminuye a medida que la célula madura.
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La importancia clínica de estas variantes de LPA estriba, sin duda, en la diferente respuesta al tratamiento con ATRA y trióxido de arsénico, ya que todas son
sensibles, a excepción de las portadoras de los genes PLZF y STAB5b. En el caso de la LPA con t(11;17)
(q23q21) hay evidencia de esta resistencia tanto in
vivo como in vitro, particularmente en aquellos pacientes que tienen el reordenamiento inverso RARα-PLZF,
cuyo producto jugaría un papel importante en la mediación de la resistencia al ácido retinoico(1,3).
Desde el año 1993 se han comunicado aproximadamente 16 casos más de pacientes con esta translocación variante(4-7), con una incidencia muy baja en la
mujer (14 hombres versus 2 mujeres), frecuente coagulopatía (11 pacientes) y en todos ellos se detectó
la t(11;17), ya fuera por citogenética convencional o
por FISH; ocurrió lo mismo con los reodenamientos
PLZF-RARα y RARα-PLZF en aquellos pacientes en
los que se realizó el estudio molecular por PCR; respecto al tratamiento, 13 recibieron quimioterapia según diferentes esquemas, y en 14 se adicionó ATRA;
4 se sometieron a alotrasplante y 1 a autotrasplante
de progenitores hematopoyéticos, consiguiendo respuestas de duración variable en todos los pacientes.
En nuestro caso la forma de debut de la enfermedad
fue peculiar, por la presentación “subaguda”, la ausencia de clínica hemorrágica espontánea y el fracaso renal. La relación causa-efecto entre el tratamiento con factores madurativos y el daño renal nos lleva
a pensar que los efectos proinflamatorios o trombogénicos de los G-CSF podrían jugar algún papel; sin
embargo, no se demostró la existencia de una trombosis renal, ni de datos que apoyaran un daño endotelial evidente; por otro lado, uno de los casos descritos en la literatura fue tratado con la asociación de
ATRA más G-CSF con buenos resultados(8) y nuestra paciente resolvió la insuficiencia renal con el tratamiento quimioterápico. Hay que recordar también
que durante los 15 días previos al diagnóstico recibió
múltiples transfusiones de plasma y se había sometido a diálisis, lo que bien pudiera haber enmascarado
las alteraciones de la hemostasia habituales en este
tipo de leucemia; aún así, en los días previos al tratamiento detectamos signos de fibrinolisis.
El antecedente de una artritis reumatoide tratada con
metotrexato y la presencia de una del 5q en el cariotipo nos permiten especular con la posible existencia de
una mielodisplasia previa al desarrollo de la leucemia
o relacionar ambas enfermedades. En este sentido, no
tenemos datos que demuestren la primera posibilidad
y, por otra parte, la mayoría de los estudios que han investigado la asociación de enfermedades autoinmunes
y sus tratamientos con la leucemia mieloide aguda han
descrito un incremento del riesgo de desarrollarla que,
sin embargo, no alcanza significación estadística, por
lo que etiquetar a estas leucemias como leucemia mie-
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loide aguda relacionada con terapia (t-LMA) no parece, de momento, apropiado(9).
El diagnóstico morfológico de la LPA de morfología variante es siempre complejo, y en la literatura
muchos de los casos fueron descritos como intermedios entre LMA-M2 y M3 de la clasificación FAB(7) y
los blastos, definidos como células bloqueadas en un
estadio intermedio promielocito-mielocito, con un
núcleo de apariencia madura y cromatina condensada, así como presencia de rasgos displásicos asociados (hipogranulación, hiposegmentación del núcleo);
la descripción de los blastos que hace la clasificación
de la OMS de 2008 no difiere mucho de esas descripciones iniciales(10).
Sin embargo, el perfil inmunofenotípico de la LPA
es independiente de las variaciones citogenéticas
subyacentes, de manera que es una herramienta rápida e imprescindible para el diagnóstico(11), que por
supuesto se debe completar con los estudios citogenéticos y moleculares.
Para recordar
• Las leucemias promielocíticas agudas con t(11;17)
(q23;q21) son poco frecuentes. Su morfología es
muy peculiar y ha sido descrita como intermedia
entre LMA M2 y M3 con rasgos displásicos severos. Su fenotipo, sin embargo, es indistinguible
de la LPA con t(15;17).
• Las técnicas citogenéticas y moleculares son imprescindibles para poder llevar a cabo correctamente el diagnóstico.
• La experiencia terapéutica en esta entidad es escasa.
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