Revista de ARTÍCULO Ciencias Clínicas, DE REVISIÓN 2010, Vol. 11, Núm. 2, Julio-Diciembre, pp. 54-62. Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática Elizabeth Hernández Pérez,*1 Francisco Javier AlarcónAguilar,* Julio César Almanza-Pérez,* Norma Edith López-Díaz Guerrero,* Rubén Román Ramos* Resumen L a apoptosis es considerada un proceso fundamental en la homeostasis de tejidos y es un evento necesario para el balance entre la pérdida y la ganancia de células en condiciones fisiológicas normales. La apoptosis es un proceso natural para eliminar las células no necesarias, tales como las senescentes, las infectadas y las dañadas. Es la primera respuesta celular a diversos eventos tóxicos y acompaña a la hepatitis viral, la enfermedad hepática alcohólica y enfermedades hepáticas crónicas, en donde la apoptosis de hepatocitos se incrementa, y esto se correlaciona con la severidad de la fibrosis hepática; por lo tanto, la desregulación de la apoptosis se considera uno de los principales mecanismos que contribuyen a diversas enfermedades hepáticas. Palabras clave: Apoptosis, células estelares hepáticas, fibrosis hepática, receptores de muerte. Artículo recibido el 27 de julio de 2010. Artículo aceptado el 28 de septiembre de 2010. * Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, México D.F. 1 Autor para correspondencia: Dra. Elizabeth Hernández Pérez Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa Depto. Ciencias de la Salud Av. San Rafael Atlixco 186 Col. Vicentina Iztapalapa México, D.F. C.P. 09340 Correo electrónico: sila@xanum.uam.mx Abstract A poptosis is a fundamental process in tissue homeostasis and is necessary for the balance between cell loss and cell gain in normal tissue. Apoptosis is nature’s way of eliminating unwanted, senescent, virally infected, and damaged cells from multicellular organisms. Apoptosis is the first cellular response to many toxic events and accompanies viral hepatitis, alcohol-induced liver disease, nonalcoholic fatty liver diseases and cholestatic liver disease. Hepatocyte apoptosis is significantly increased in patients with alcoholic hepatitis and correlates with disease severity and hepatic fibrosis. Thus, the dysregulation of apoptosis is a major mechanism contributing to many liver diseases. Key words: Apoptosis, liver stellate cells, liver fibrosis, death receptors. Este artículo puede ser consultado en la dirección electrónica: www.imbiomed.com.mx 54 Revista de Ciencias Clínicas, 2010; 11 (2): 54-62. CRECIMIENTO Y DESARROLLO INTRODUCCIÓN La apoptosis es un término griego que significa “la caída de las hojas viejas de los árboles en otoño”. Este término describe el proceso por el cual las células no deseadas, dañadas o viejas son eliminadas de los organismos multicelulares. La apoptosis puede llevarse a cabo por dos mecanismos: por receptores de muerte o vía extrínseca o por la vía mitocondrial o intrínseca. Las células hepáticas expresan diferentes receptores de muerte, los hepatocitos expresan Fas, TNF-R-1, TRAIL-RI, TRAIL-R-2, mientras que las células estelares hepáticas expresan Fas y TRAIL. En el hígado la apoptosis mediada por estos receptores tiene un papel principal en el desarrollo de una variedad de procesos, como su papel en el daño hepático y su posterior progresión a la fibrosis.1 APOPTOSIS Y RECEPTORES DE MUERTE EN HÍGADO La apoptosis o muerte programada es un proceso fundamental en la homeostasis de los tejidos y es necesario para el balance entre la ganancia y pérdida de células en tejidos normales. Es un evento altamente organizado y genéticamente controlado, se caracteriza por numerosas modificaciones morfológicas como la condensación de la cromatina, alteraciones en la membrana celular y afección mitocondrial. Todos estos eventos son acompañados por cambios bioquímicos como la fragmentación del ADN y la degradación de proteínas específicas, como resultado de la activación de proteasas intracelulares y endonucleasas. La célula muerta es fragmentada en “cuerpos apoptóticos” los cuales son vesículas membranales que contienen residuos de organelos y de cromatina.1 La apoptosis es una vía natural para la eliminación de células que ya no son deseadas, ya sea porque cumplieron una función o porque se encuentran dañadas o senescentes, debido a infecciones virales y/o de otros microorganismos, por estrés oxidante u otros mecanismos.2 La apoptosis ocurre por dos vías fundamentales: 1. 2. Vía extrínseca. Que se lleva a cabo por receptores de muerte. Vía intrínseca. Que implica a la mitocondria3. La vía extrínseca involucra la ligación y/o la oligomerización de receptores de la superficie celular, los cuales disparan la vía apoptótica. Las células hepáticas son particularmente ricas en la expresión de receptores de muerte, probablemente como un mecanismo evolutivo de defensa para la erradicación de agentes hepatotrópicos, como los virus. En contraste, la apoptosis vía mitocondrial es disparada por una amplia variedad de respuestas al estrés, como daño al ADN y cambios intracelulares de Ca +2, entre otros. Estas dos vías no son mutuamente exclusivas y los hepatocitos requieren de la participación mitocondrial para maximizar la apoptosis originada por la vía extrínseca4 (Figura 1). RECEPTORES DE MUERTE Los receptores de muerte son proteínas de la superficie celular que pertenecen a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) y del factor de crecimiento neuronal (NGF), los cuales disparan el proceso de apoptosis después de la unión con sus ligandos, o en condiciones experimentales con sus anticuerpos agonistas.5 Los receptores de muerte son proteínas transmembranales que conectan señales extracelulares inductoras de muerte con la apoptosis intracelular. Estos receptores presentan un extremo carboxi intracelular, una región membranal y un dominio extracelular con unión al ligando, se caracterizan por una significativa homología en la región de unión-ligando extracelular y contienen de 1-5 dominios ricos en cisteína, y de 60-80 aminoácidos en una secuencia citoplasmática conocida como “Dominio de Muerte” (DD) que permite iniciar la cascada de eventos que llevan a la apoptosis. Actualmente se han identificado ocho receptores de muerte: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Dominio Fas, conocido como CD95. Receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNF-R1). Receptor de necrosis tumoral relativo al ligando que induce apoptosis (TRAIL). Receptor 1 (TRAIL-R1 referido como receptor de muerte 4 DR4). Receptor TRAIL-2 (TRAIL-2,o DR5). Receptor de muerte 3 (DR2, también llamado APO3 o TRAMP). Receptor de muerte 6 (DR6). Receptor del factor de crecimiento nervioso (p75 NTR).4 Las vías de señalización de apoptosis mediadas por Fas, TNF-R1 y TRAIL son actualmente los receptores de muerte considerados tanto fisiológica como patológicamente más importantes del hígado.4 FAS Fas es una proteína glucosilada de la superficie celular, con un peso de entre 42-52 KDa. Se expresa en diversos órganos y tejidos, particularmente en el timo, Hernández, et al. Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática 55 ARTÍCULO DE REVISIÓN Figura 1 Vías apoptóticas. La apoptosis puede ser inducida por las vías extrínsecas o intrínsecas. La unión al receptor de muerte mediante la vía extrínseca a través de la unión de proteínas adaptadoras y la formación de DISC. El iniciador de caspasas 8 y 10 activa directamente a DISC rompiendo y activando a ala caspasa efectora (3, 6 y 7) responsables para la degradación de los sustratos celulares. Diferentes estímulos incluyendo la depletación de suero, daño por DNA, y exposición a luz UV dispara la vía intrinseca por la activación de los miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2 (Bax, Bak, entre otros), los cuales causan alteración mitocondrial. La acción de los miembros proapoptóticos de Bcl-2 pueden antagonizar con los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (bcl-2, bclXL). Seguida de la alteración mitocondrial caspasa 9 otro iniciador de caspasa es activado y en turno activa al efector de caspasas Vía extrínseca Vía intrínseca Unión a receptor de muerte Activación de Bcl-2 Formación de DISC Activación de caspasa iniciadora 8.10 Alteración mitocontrial Miembros antiapoptóticos de Bcl-2 Activación de caspasa iniciadora 9 Activación de caspasas efectoras caspasas 3,6,7 Apoptosis hígado, corazón, riñón y también en linfocitos activados. Aun cuando existen formas solubles del receptor las funciones se desconocen; la proteína que se encuentra enlazada a la membrana celular es la que predomina y es biológicamente activa.6 Con el objetivo de evitar activaciones innecesarias en la vía apoptótica, la expresión de Fas es regulada a través de diferentes mecanismos: primero, sólo una mínima parte de Fas es expresada en la membrana plasmática en células que no han sido estimuladas, mientras que la mayoría de receptores se encuentran en el citosol, en la red-transgolgi del complejo de Golgi.7 Después de un estímulo apoptótico, Fas se transloca a la superficie celular, incrementando su expresión en la membrana plasmática e iniciando la señal apoptótica; este mecanismo provee una herramienta 56 efectiva para regular la densidad de receptores de muerte en la membrana plasmática, y así se evita la activación espontánea del receptor. Fas también puede ser modulado a nivel post-transcripcional de manera directa, modulando la expresión de Fas; en este sentido se ha reportado que la regulación transcripcional de Fas es mediada por el factor nuclear κ B (NFκB).8 FAS /LIGANDO (FASL CD95L) FasL (CD95L) es una proteína transmembranal de 40 KDa con estructura homotrimérica.9 Se expresa en la superficie celular de las células T activadas y participa en el mantenimiento de la homeostasis de las células periféricas B y T, así como en la eliminación de Revista de Ciencias Clínicas, 2010; 11 (2): 54-62. CRECIMIENTO Y DESARROLLO células dañadas, tales como células infectadas por virus. La forma soluble de FasL se encuentra presente en el suero; sin embargo, la potencia biológica es considerablemente reducida comparada con la forma que se encuentra ligada a la membrana.10 RECEPTOR TNF-α α TNF-α es expresado como una proteína integral transmembranal de 26 KDa con estructura homotrimérica, la cual puede ser fraccionada en una forma soluble de 17 KDa. Posee un dominio carboxi terminal para la interacción del receptor con su ligando, un dominio simple transmembranal y un dominio amino terminal intracelular esencial para la señalización intracelular11. TNF-α es principalmente producido por macrófagos, como las células de Kupffer, los monocitos y las células T, en respuesta a un proceso infeccioso y en condiciones inflamatorias, pero también es expresado por otros tipos de células como los linfocitos B, fibroblastos y hepatocitos. A diferencia de FasL, la forma soluble de TNF-α es un agonista muy potente; tanto la forma soluble como la unida a la membrana se empalman de igual manera a los dos distintos receptores: TNF-R1 y TNF-R2.12 Estos receptores pertenecen a una superfamilia que muestran una interacción proteína-proteína, los cuales determinan las funciones de la señalización celular, se caracterizan por la presencia de dominios extracelulares ricos en cisteína (CRD), los cuales son críticos para las interacciones ligando receptor.13 RECEPTOR TRAIL Al igual que los dos anteriores, TRAIL/APO-2 también es una proteína transmembranal, la que puede ser fraccionada para producir una forma soluble. La forma biológicamente activa de TRAIL es un homotrímero con residuos de cisteína en la posición 230 coordinado zinc+2 el cual es necesario para el pliegue correcto de la proteína. TRAIL se puede unir con cinco diferentes receptores TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 (DcR2/TRUNNDD) y el receptor soluble osteoprotegerina (OPG). De todos estos receptores sólo TRAIL-R1 y TRAIL-R2 poseen colas citoplasmáticas, las cuales contienen un dominio de muerte esencial para la transducción de la señal apoptótica.14 CASPASAS COMO EJECUTORAS DE APOPTOSIS La ejecución de la apoptosis recae sobre un grupo de proteasas denominadas caspasas (cisteína, aspartato proteasas). Las caspasas son expresadas como zimógenos inactivos o como procaspasas. Estas proteasas son capaces de romper sustratos después de que pierden una serie de aminoácidos específicos que contienen aspartato en la primera posición.15 Dado que las caspasas rompen sustratos y se activan una a otra se presenta un mecanismo de amplificación a través de una cascada de proteasas, lo cual asegura una realización adecuada del proceso de la apoptosis. Para la actividad catalítica es crucial la presencia de un residuo de cisteína en el centro activo de la molécula 16. Esta familia de proteasas puede dividirse en caspasas iniciadoras río arriba como las caspasas 8 y 10, y caspasas efectoras río abajo como las caspasas 3, 6 y 7. Las caspasas efectoras son responsables de la ruptura de proteínas cuya pérdida de función induce la apoptosis.17 SEÑALIZACIÓN APOPTÓTICA MEDIADA POR RECEPTORES DE MUERTE La señalización proapoptótica por todos los receptores de muerte ocurre de una manera similar.4 La unión de Fas a FasL o cualquier anticuerpo agonista conduce a la trimerización del receptor, seguida del reclutamiento de la molécula adaptadora FADD/ MORT-1, la cual es una proteína citosólica con un dominio de muerte carboxi terminal, y un dominio de muerte efector en el amino terminal12. La asociación de FADD con el receptor es a través de su dominio de muerte, mientras que su dominio efector de muerte se une a su correspondiente dominio de reclutamiento caspasa (CARD), en el pro-dominio inactivo de iniciador de caspasa, tales como la pro-caspasa 8 y la procaspasa 10; el complejo resultante recibe el nombre de DISC18 (Figura 2). El reclutamiento y la acumulación de la procaspasa 8 y/o 10 a DISC resulta en un autoproceso, la activación espontánea de la caspasa a través de un rompimiento auto-proteolítico y la iniciación de una cascada proteolítica. Las procaspasas 8 y 10 son procesadas proteolíticamente con una cinética similar y ambas pueden iniciar la apoptosis de manera independiente cada una.19,20 Se ha reportado la existencia de una familia de proteínas con acción antiapoptótica, denominadas v-FLIPs; este efecto antiapoptótico es ejercido por la inhibición de la activación del efector de caspasas a DISC. Dichas proteínas poseen dos dominios efectores de muerte, los cuales les permiten unirse con FADD y bloquear la activación de caspasa 8.21 El homólogo celular humano c-FLIP (también conocido como I-FLICE o Casper o Ursupina) existe como una isoforma corta.22 La señalización río abajo de la formación de DISC es diferente Hernández, et al. Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática 57 ARTÍCULO DE REVISIÓN Figura 2 Complejo de señalización de muerte Fas/CD95. La representación de DISC formada después de la unión de FasL/CD95L a Fas/ CD95. El dominio de muerte (DD) en la proteína adaptadora FADD interactúa con el receptor del dominio de muerte, mientras que el dominio efector de muerte (DED) se une a su correspondiente dominio efector de muerte en el prodominio de la caspasa inactiva 8/10. La forma corta del inhibidor de apoptosis cFlipS se une a DED de FADD y previene el reclutamiento de la procaspasa a DISC mientras que la forma larga de cFlipL permite el reclutamiento de procaspasa 8 a DISC, e inhibe el proceso de la activación de caspasa 8/10. FasL/CD95L DED DED DD DD DD FADD DED DED DED cFLIPS DED DD FADD DD FasL/CD95 Procaspasa 8/10 cFLIP Caspasa activa 8/10 entre las células conocidas como tipo I y tipo II.23 En las células tipo I la caspasa 8 es activada en DISC y rápidamente por una vía de activación de la caspasa 3 en un mecanismo independiente de la mitocondria. En contraste, en las células tipo II como los hepatocitos, la mitocondria es esencial para efectuar la apoptosis mediada por los receptores de muerte. La disfunción mitocondrial durante la señalización de Fas es iniciada por la ruptura de Bid, la cual es mediada por la caspasa 8. El producto generado se denomina tBid, que es un fragmento de 15 KDa y es translocado a la mitocondria contribuyendo a la formación de poros en la membrana mitocondral externa. Este suceso da lugar a la liberación de factores apoptogénicos, tales como el citocromo c,24 el factor inductor de apoptosis (AIF)25 y SMAC (segundo activador mitocondrial de caspasas)/ Diablo.26 En el citosol, el citocromo c se asocia con el 58 cofactor Apaf-1 (factor activador de apoptosis-1) y procaspasa 9 y forma un complejo llamado apoptosoma. A través de una reacción que requiere de energía, la procaspasa 9 en el apoptosoma es procesada en una enzima madura, que en turno activa a la caspasa 3 iniciando una cascada de caspasas río abajo.8 SEÑALIZACIÓN APOPTÓTICA POR TNF-R-1 La unión entre TNF y TNF-R ocurre en la membrana plasmática a través de interacciones entre el CRD del receptor y el ligando trimérico; esta unión resulta en un cambio conformacional en el receptor y en la translocación del complejo receptor-ligando a un micro-dominio membranal rico en lípidos conocido como balsas lipídicas.27 Seguido de la interacción li- Revista de Ciencias Clínicas, 2010; 11 (2): 54-62. CRECIMIENTO Y DESARROLLO gando-receptor, se forma un complejo intracelular, el cual recluta moléculas de señalización.28 Los dominios intracelulares de TNFR-1 y TNFR-2 carecen de la actividad intrínseca de las cinasas y, por lo tanto, dependen de las interacciones homofílicas proteínaproteína de aproximadamente 80 aminoácidos para la iniciación de la señalización celular. 29 Basados en la existencia de uno de estos dos dominios, los miembros de la superfamilia TNF-R, son divididos en dos subgrupos, el dominio de muerte (DD) que contienen los receptores y el factor TRAF.30 TNFR-1 pertenece al primer grupo de moléculas adaptadoras reclutadas en el dominio intracelular de DD conocido como TRADD, esta unión es normalmente inhibida por la unión del dominio de muerte silenciador (SODD), el cual enmascara este sitio. La disociación de SODD del receptor ocurre seguida de la unión al ligando.31 En este nivel, la señalización de TNF se bifurca en las vías de sobrevivencia y de muerte reclutando diferentes moléculas efectoras. La vía de muerte apoptótica se activa después del reclutamiento del dominio de muerte de la proteína asociado a Fas (FADD/MORT1) a TRADD a través de interacciones entre el DD de cada proteína. Aún cuando originalmente FADD fue des- Figura 3 α TNFR1 lleva al reclutamiento de proteínas a través de La señalización de TNF induce muerte celular. La unión de TNF-α interacciones homofílicas de dominios conservados. Inicialmente hay una unión de la molécula adaptadora TRADD a TNFR1. La vía de muerte el complejo TRADD-TRAF-2 se disocia de TNFR-1 y recluta FADD y procaspasa 8. Este complejo libera la caspasa 8 siguiendo su activación autocatalítica. La caspasa 8 rompe a Bid produciendo una tBid truncada y activa. tBid activa los miembros pro-apoptóticos de la familia Bcl-2Bax y Bak. Su oligomerización e integración dentro de la membrana mitocondrial resulta en la liberación de citocromo C. En un complejo citocromo C y APAF-1, la procaspasa 3 es recluida y activada resultando en apoptosis. Adicionalmente caspasa 8 causa la activación y la liberación de la enzima lisosomal catepsina B, la cual actúa de manera definida para activar la vía de muerte por vía mitocondrial (Schattenberg y col. 2005). TNF TNF-R1 TRADD FADD TRAF-2 Procaspasa 8 Caspasa 8 Bid tBid Lisosoma Mitocondria Catepsina B Bax/Bak Citocromo C Caspasa 3 APAF-1 Caspasa 9 Apoptosis Hernández, et al. Receptores de muerte, apoptosis y su relación con la fibrosis hepática 59 ARTÍCULO DE REVISIÓN crita como adaptadora en la apoptosis mediada por Fas, esta molécula resulta crítica para la señalización de muerte por TNF. En contraste, TRADD no es requerida para la vía de muerte de Fas, pero es única para la vía de señalización de TNF, además el carboxi terminal del DD y FADD posee en su región amino terminal un segundo dominio: el dominio de muerte efector (DED), que recluta las proteínas de la familia de enzimas caspasas.20 Las procaspasas contienen DEDs, y el DED de la procaspasa 8 permite el reclutamiento de FADD. Con la activación de procaspasa 8, este complejo ha sido llamado DISC.32 Después de la formación de DISC, la muerte de hepatocitos inducida por TNF es mediada por la vía mitocondrial, en donde la activación de caspasa 8 conduce a cambios funcionales de la mitocondria, tales como una transición en la permeabilidad mitocondral (MPT); como resultado de este proceso, proteínas mitocondriales como el citocromo c son liberadas al citosol y se activan las caspasas río abajo. En este sentido, se ha reportado que la inhibición de MPT, que bloquea la liberación de citocromo C previene la apoptosis en hepatocitos. El mecanismo de libe- ración de citocromo C involucra la ruptura de Bid, miembro de la superfamilia de Bcl-2 por caspasa 8; Bid fraccionado recibe el nombre de tBid, que migra de la mitocondria y provoca la oligomerización de Bax y Bak. Estas moléculas se insertan en la membrana mitocondrial provocando la liberación de proteínas mitocondriales como citocromo c. 33 La liberación de citocromo c al citosol, dispara la formación del apoptosoma, un complejo con APAF-1 y procaspasa 9. Caspasa 9 ya activada activa a la caspasa 3, dando lugar a la apoptosis34 (Figura 3). UNIENDO APOPTOSIS Y FIBROSIS HEPÁTICA La alteración en el curso normal de la apoptosis es asociada con diferentes entidades patológicas. Se considera que la apoptosis juega un papel crítico en el desarrollo de la fibrosis hepática, que ocurre como consecuencia de la activación de las células estelares, lo cual conduce a un exceso en el depósito de proteínas de la matriz extracelular, principalmente de colágena (I) α.35 En la primera fase de daño hepático, sin impor- Figura 4 Relación entre la apoptosis y la fibrosis hepática. Diferentes estímulos apoptóticos provocan la muerte programada del hepatocito. Los cuerpos apoptóticos que se generan son engullidos por las células de κupffer, y las células estelares hepáticas, lo que incrementa la expresión de genes profibrogénicos y los ligandos de muerte como FasL. La activación de las células estelares promueve la apoptosis de los hepatocitos y la progresión de la fibrosis hepática. Tomado de Guicciardi ME y Gores GJ (2005). Estímulo apoptótico Célula Kupffer Fas Cuerpos apoptóticos Célula Estelar Hepatocito Inflamación Célula Estelar activada Fibrosis 60 Revista de Ciencias Clínicas, 2010; 11 (2): 54-62. CRECIMIENTO Y DESARROLLO tar la etiología, se observa casi siempre un incremento en la apoptosis de los hepatocitos.3 El desarrollo de la apoptosis en las células hepáticas es un evento mecanísticamente importante en la patogénesis de enfermedades crónico-hepáticas. Los hepatocitos pueden sufrir apoptosis tanto por vía extrínseca mediada por receptores de muerte o bien por la vía intrínseca. Ambas vías convergen en la mitocondria y se ha reportado que la disfunción mitocondrial es un prerrequisito para la apoptosis de los hepatocitos.36 Por muchos años se ha considerado a la apoptosis como un mecanismo de muerte celular no asociado con la respuesta inflamatoria; sin embargo, recientemente se ha establecido una conexión entre esta y la apoptosis.37 Se ha reportado, asimismo, que la fibrosis hepática disminuye de manera significativa en un modelo de coleostasis experimental tras la inhibición de Fas y caspasa 8. Por otra parte, algunas investigaciones han mostrado apoptosis persistente en hepatocitos tras la alteración de la molécula antiapoptótica Bcl-Xl.38 La apoptosis es un mecanismo proinflamatorio cuando ocurre en procesos patológicos. En presencia de apoptosis masiva de los hepatocitos, la capacidad fagocítica de las células para remover las células muertas en los tejidos se satura con la acumulación y la subsecuente autolisis de los cuerpos apoptóticos. También se ha demostrado que las células de Kuppfer (principales macrófagos del hígado) engullen a los cuerpos apoptóticos provocando un incremento en la expresión de los ligandos de muerte, principalmente de Fas, y de TNF-α, y, por lo tanto, se incrementa la apoptosis de los hepatocitos. Asimismo, la fagocitosis de cuerpos apoptóticos también promueve la generación de TGF-β, citocina profibrogénica en el hígado. 1 Aunque con menor capacidad fagocítica que las células de Kupffer, las células estelares hepáticas pueden engullir los cuerpos apoptóticos liberados por los hepatocitos, ya que éstas se encuentran anatómicamente mejor posicionadas que las células de Kupffer, 39 sin embargo, este proceso conduce a la activación de las células estelares hepáticas, lo cual induce a la expresión de TGF-β y de colágena α (I), provocando un incremento de la fibrosis hepática 40 (Figura 4). CONCLUSIONES La apopotosis representa una vía fisiológica para eliminar un exceso de células durante la embriogénesis y la remodelación de tejidos entre otros eventos fisiológicos. Bajo estas condiciones, la apoptosis ocurre en un ambiente controlado donde las células muertas son rápidamente removidas y reemplazadas por células nuevas. Sin embargo, la apoptosis representa también una amplia variedad de enfermedades agudas y crónicas incluyendo a las hepáticas. El desarrollo de investigaciones sobre los mecanismos involucrados en la iniciación y propagación de la apoptosis, permitirá el establecimiento de terapias adecuadas en enfermedades hepáticas. REFERENCIAS 1. Guicciardi ME, Gores GJ. Apoptosis; a mechanism of acute and chronic liver injury. Gut 2005; 54: 1024-33. 2. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26: 239-57. 3. Rust CJF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis and liver disease. 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