Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a

Trabajos originales
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Pustulosis exantemática
generalizada aguda secundaria
a hidroxicloroquina
María Laura Gubiani1, Eliana Bruno Gil2, María Pía Boldrini1, Marcela Ortiz3 y Beatriz Pinardi4
RESUMEN
La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) es una erupción cutánea severa de escasa frecuencia, caracterizada
por la aparición de pústulas estériles no foliculares sobre una base eritemato-edematosa, asociada a fiebre y neutrofilia. La
hidroxicloroquina (HCQ), una droga antimalárica ampliamente utilizada en enfermedades dermatológicas, ha sido asociada
como una causa poco frecuente de PEGA. Presentamos un paciente de sexo femenino de 20 años de edad, que desarrolló
PEGA secundaria a la ingesta de hidroxicloroquina.
Palabras clave: pustulosis exantemática generalizada aguda, hidroxicloroquina.
ABSTRACT
Acute generalized exanthematous pustulosis secondary to hydroxychloroquine
Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) is an uncommon severe skin rash characterized by the appearance of nonfollicular sterile pustules on an erythematous background, associated with fever and neutrophilia. It´s characterized by an acute
onset and spontaneous resolution within 2 weeks. Hydroxychloroquine (HCQ), an antimalarial drug widely used in dermatological
diseases, has been associated as a rare cause of PEGA. We present a 20 years old woman who developed AGEP secondary to
HCQ.
Key words: acute generalized exanthematous pustulosis, hydroxychloroquine.
► INTRODUCCIÓN
El acrónimo PEGA fue introducido por Beylot y col en
1980, sin embargo, la primera descripción fue realizada
por Baker y Ryan en 1968 como psoriasis pustulosa exantemática1,2.
El término pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) se utiliza para describir una reacción cutánea
severa caracterizada por formación aguda de pústulas
estériles no foliculares sobre una base eritemato-edema-
tosa con resolución espontánea dentro de las 2 semanas2,3.
Su etiología se atribuye en más del 90% de los casos a
drogas; sin embargo, también se han descripto otras causas como infecciones virales, hipersensibilidad al mercurio
y picaduras de araña3,4.
Generalmente, no existe compromiso de órganos internos y la enfermedad tiene un pronóstico favorable, aunque
las infecciones secundarias pueden complicar el cuadro.
La mortalidad reportada es del 5%5.
Médica especialista en Dermatología. Instructora docente
Médica especialista en Dermatología
3
Médica concurrente 2º año
4
Médica especialista en dermatología. Profesora y Jefa de Servicio
Servicio de Dermatología, Hospital San Roque. Bajada Pucará 1900, Córdoba, Argentina
Conflictos de interés: no declarados
1
2
Recibido: 1-8-2014.
Aceptado para publicación: 1-12-2014.
Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (6): 234-238
María Laura Gubiani y colaboradores
► CASO CLÍNICO
Paciente de sexo femenino, de 20 años de edad, con antecedentes personales patológicos de encefalomielitis
aguda diseminada (ADEM) con crisis convulsivas desde el
año 2008, en tratamiento con pregabalina 75mg/12 hs, topiramato 50mg/12hs, clobazam 100mg/d y levetiracetam
1gr/12hs. En marzo de 2013, el servicio de reumatología
diagnostica LES y le prescribe HCQ 200mg/día. Tres días
posteriores al inicio de la droga consulta a nuestro servicio
por presentar exantema pápulo-pustuloso generalizado,
edema palmo-plantar y malestar general.
Al examen físico presenta pápulas y pústulas diseminadas, no foliculares, menores a 0.5 mm de diámetro confluentes en cara, V de escote y tronco (Figs. 1 y 2). Estas
lesiones asientan en base eritemato-edematosa acompañados de intenso prurito, sin afectación mucosa. En manos y pies se observa importante edema con formación
de ampollas dolorosas al tacto. Además presenta fiebre
(38°C) y adenopatías dolorosas submaxilares.
Laboratorio: glóbulos blancos 8500 /mm3, neutrófilos
6885/mm3 (81%), eosinófilos 792/mm3 (11%), linfocitos
1275/mm3 (15% con 5% de linfocitos atípicos), eritrosedimentación 40 mm, GOT 67 U/l, GPT 76 U/l, GGT 79 U/l,
LDH 342 U/l, FAL 385 U/l. Colagenograma: ANA+ 1/320,
anti-Ro+, complementemia normal. Examen directo y cul-
Fig. 1. Exantema pápulo-pustuloso, sobre base eritematosa, en
cara y V de escote.
tivo de pústula: sin desarrollo. Serologías: VHB, VHC, VEB,
CMV, HIV no reactivos. Rx de tórax: no revela infiltrados
patológicos.
Estudio histopatológico: en epidermis micropústulas intraepidérmicas y subcórneas. En dermis papilar, leve infiltrado inflamatorio mono y polimorfonuclear de disposición
perivascular (Figs. 3 y 4).
Ante este cuadro se decide suspensión de HCQ, internación y monitoreo. Se inicia tratamiento con meprednisona 60 mg/d debido a la sospecha de una reagudización
lúpica, gastroprotección y se indica continuar con medicación anticonvulsivante habitual. Debido a la evolución
favorable, con descamación posterior a la semana y resolución total del cuadro a los 15 días de iniciado el tratamiento, se realiza disminución de la corticoterapia hasta
suspensión total al mes de iniciado el tratamiento.
► DISCUSIÓN
Las reacciones adversas a drogas comprometen frecuentemente la piel, afectándola en el 1-8% de los casos3. La
presentación clínica de las erupciones cutáneas a drogas
es muy variada, siendo de fundamental importancia reconocer e individualizar a cada entidad en particular, ya
que el compromiso de órganos internos y el pronóstico
del paciente difieren de acuerdo al tipo de reacción implicada5.
La pustulosis exantemática generalizada aguda
(PEGA) es una erupción cutánea súbita, cuya incidencia
se estima en 1 a 5 millones de casos por año, con igual
distribución según edad y sexo3.
Su etiología es en primer lugar medicamentosa (90%
de los casos), entre los que se destacan antibióticos (aminopenicilinas y macrólidos), anticonvulsivantes (carbamacepina), antifúngicos (nistatina y terbinafina), antihipertensivos (bloqueadores cálcicos), y antimaláricos (hidroxicloroquina) (Tabla 1)1,2,5. Un bajo porcentaje se atribuye a
Fig. 2. Pústulas no foliculares en tronco.
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Trabajos originales
► Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a hidroxicloroquina
Fig. 3. Pústulas subcórneas e intraepidérmicas. En dermis, infiltrado inflamatorio mono y polimorfonuclear perivascular.
Fig. 4. Micropústulas subcórneas.
Tabla 1. Etiología de PEGA
Antibióticos
Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina
/ ácido clavulánico, Clindamicina,
Cotrimoxazol, Eritromicina,
Metronidazol, Penicilina,
Pristinamicina
Anticonvulsivantes
Carbamazepina
Agentes antifúngicos
Nistatina, Terbinafina
Agentes antimaláricos
Hidroxicloroquina
Antihipertensivos
Diltiazem
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infecciones virales (parvovirus B19, coxsackie B4 y A9,
Epstein-Barr), hipersensibilidad al mercurio, picaduras de
araña, suplementos dietarios, quimioterapia, ratioterapia y
PUVA1,2,5.
El intervalo entre la administración de la droga y el comienzo de la erupción varía desde pocas horas a días, inclusive hasta 3 semanas. Las reacciones tempranas representarían un fenómeno de sensibilización o de rellamada
inducido por una reactivación de células T, mientras que
las tardías se deberían a una sensibilización primaria1, 2. En
el caso de nuestra paciente es de destacar la rápida aparición de la pustulosis a los tres días de iniciada la droga,
lo que nos hace pensar en una sensibilización previa. A
diferencia de nuestro caso, en la mayoría de los reportes,
la erupción se presenta a la semana o a los 15 días de iniciada la droga.
Aunque la fisiopatogenia de PEGA es incierta, se sugiere que se desencadena por un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV, donde luego de la ingesta de la
droga las células presentadoras de antígenos estimulan
linfocitos T CD 8 + y CD4 +, con producción de interleuquina 8 y posterior quimiotaxis de neutrófilos y formación de pústulas. Otra posible teoría sería la formación
de antígeno-anticuerpo (reacción inmunológica de tipo III)
que activan el complemento y producen quimiotaxis de
neutrófilos1,2,6.
Los criterios diagnósticos de PEGA incluyen: 1) numerosas pústulas no foliculares, menores a 5 mm, que
asientan en base eritemato-edematosa, 2) fiebre mayor a
38ºC, 3) neutrofilia mayor a 7.000/mm3 con o sin eosinofilia, 4) imágenes histológicas con pústulas subcórneas o
intraepidérmicas, 5) evolución aguda y resolución espontánea en menos de 15 días2,4,7.
En el año 2001, Sidoroff y col8 establecen un sistema
de puntuación para clasificar a PEGA como posible, probable y definitivo. Clínicamente las pústulas son no foliculares, comienzan en áreas intertriginosas o en la cara,
con frecuencia sobre piel eritemato-edematosa. Las pústulas se resuelven espontáneamente en unos días (4 a 10)
y son, en los casos típicos, seguidos de una descamación
post-pustular. Con respecto a la histopatología es característico de PEGA, de acuerdo a este score, la espongiosis
subcorneal y/o pústulas intraepidérmicas, con un marcado
edema de dermis papilar (3 puntos). En el caso de nuestra
paciente, la puntuación en la histología sería de 2 debido
a la presencia de pústulas intraepidérmicas sin edema papilar. De acuerdo a este score nuestra paciente se define
como un caso definitivo (Tabla 2).
Los diagnósticos diferenciales principales a tener en
cuenta en nuestro caso se incluyen en la Tabla 3. Además, se planteó una posible reactivación lúpica debido a
que presentaba fiebre, rash cutáneo y adenopatías. Otros
diagnósticos diferenciales a considerar son la pustulosis
subcórnea y el síndrome de Sweet2,9,10.
Los hallazgos histopatológicos típicos corresponden
a pústulas espongiformes subcórneas y/o intraepidérmicas
con marcado edema en dermis papilar e infiltrados
perivasculares de neutrófilos y eosinófilos5,7,8.
María Laura Gubiani y colaboradores
Tabla 2. Score diagnóstico de PEGA
MORFOLOGÍA
-Pústulas: típicas
-Eritema: típico
-Distribución: típica
-Descamación posterior: sí
2
2
2
1
CURSO
-Compromiso mucoso: no
-Comienzo agudo (≤ 10 d): sí
0
0
Resolución ≤ 15 d: sí
0
Fiebre ≥ 38ºC: no
1
Neutrófilos ≥7.000/mm3
0
Histología: pústulas subcórneas
2
Interpretación: ≤0: no PEGA; 1-4: posible; 5-7: probable, 8-12:
definitivo
Con respecto al tratamiento, algunos autores coinciden en que la suspensión de la droga causante y el tratamiento sintomático serían suficientes debido al curso
autolimitado. En algunos casos está descripto además el
uso de corticoides tópicos y sistémicos, aunque sus beneficios no han sido demostrados2,7. Debido a que nuestra paciente presentaba LES, no se descartó inicialmente
una reactivación lúpica, por lo que además de la suspensión de la HCQ se administró corticoides a altas dosis. A
las 48 horas de iniciado el tratamiento la dermatosis remitió parcialmente y se comenzó la disminución gradual
del corticoide hasta la suspensión al mes. Coincidiendo
con la bibliografía, a los 15 día de iniciado el tratamiento
la erupción desapareció.
La HCQ es una droga antimalárica ampliamente utilizada en enfermedades dermatológicas y ha sido asociada
como una causa poco frecuente de PEGA3.
Consideramos fundamental conocer esta patología,
debido a que a partir de las manifestaciones dermatológicas podemos detectar los signos extracutáneos y prevenir
la posibilidad del compromiso sistémico.
Tabla 3. Principales diagnósticos diferenciales de PEGA.
Características
PEGA
Psoriasis pustular
DRESS
NET y SSJ
Eritema
multiforme
Sexo y
edad (años)
sin predominio
8-65
>mujeres,
40-60
sin predominio
>mujeres,
46-63
sin predominio,
adultos jóvenes
Clínica
pústulas estériles
no foliculares
pustulosis
generalizadas
rash morbiliforme
eritematoso con
edema de cara
desprendimiento
epidérmico,
Nicolsky (+)
lesiones en diana
Localización
cara y áreas
intertriginosas
áreas intertriginosas
y diseminación a
extremidades y
tronco
cara, parte superior
de tronco y
extremidades
tronco y cara
zona acral
Otras
manifestaciones
fiebre, edema
fiebre, artralgias,
mialgias, poliartritis,
diarrea, nauseas
fiebre,
linfadenopatías
y compromiso
multiorgánico
fiebre y mucositis
febrícula, erosiones
mucosas
Laboratorio
neutrofilia
leucocitosis, VSG
elevada
eosinofilia,
linfocitos atípicos,
hepatograma
alterado
linfopenia,
granulocitopenia
inespecíficos
Histopatología
pústulas
subcórneas o
intraepidérmicas
acantosis,
paraqueratosis,
pústulas
subcorneas y/o
intraepidermicas,
microabscesos,
papilomatosis
infiltrado llinfocítico
perivascular en
dermis papilar,
con eosinófilos,
linfocitos atípicos
necrosis y
vacuolización de
queratinocitos
basales
necrosis de
queratinocitos,
ampollas
intaepidérmicas
Etiología
fármacos
embarazo,
fármacos,
infecciones
anticonvulsivantes
aromáticos,
sulfonas
fármacos
virus herpes simple
Tratamiento
autoinvolutiva,
esteroides
metotrexato,
retinoides
esteroides
unidad de cuidados
intensivos
¿esteroides?
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► Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a hidroxicloroquina
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Doctora
M.L. Gubiani
laugubiani@hotmail.com