UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN Facultad de Química MATERIA Farmacología TRABAJO Monografía: Proceso ADME del Tamoxifeno PROFESOR Dr. Rolffy Ortiz Andrade ALUMNO Lezama Xool Marcos Moisés SALÓN 9 FECHA DE ENTREGA 18 de Octubre de 2010 Tamoxifeno El Tamoxifeno es un compuesto no esteroide sintético con una estructura muy similar a la del dietilestilbestrol. Actúa como agonista para la mayoría de las proteínas séricas y provoca alteraciones muy similares a las inducidas por los estrógenos naturales. El Tamoxifeno confiere protección contra las enfermedades cardiovasculares. El Tamoxifeno (TAM) es un modulador selectivo del receptor de estrógenos que esta siendo usado comúnmente durante las dos últimas décadas para el tratamiento y prevención del cáncer de mama, teniendo una eficacia demostrada en la reducción del riesgo del cáncer de mama del 50%. TAM actúa como antiestrogénico en tejido mamario interfiriendo con la actividad de los estrógenos, hormonas femeninas que promueven el crecimiento de las células cancerosas en la mama. Debido a su efecto agonista parcial, TAM ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo de lípidos y óseo. Su uso durante 5 años en dosis de 20mg/día es la pauta considerada estándar. 1 (pagina23) Dosificación Tratamiento adjunto para el cáncer de mama: 20 a 40mg vía oral diariamente por 5años. Cáncer de mama, de riesgo elevado; Profilaxis: 20mg vía oral por 5 años. Cáncer de pecho, terapia de Neoadjuvant, enfermedad receptor-positiva de la hormona, en mujeres posmenopáusicas: 20mg vía oral una vez al día por 3 a 4 meses antes de la cirugía fue lo utilizado en ensayos clínicos. carcinoma Intraductal In situ de la mama, después de la cirugía de mama y de la radiación, reduce el riesgo de enfermedad invasiva: 20mg vía oral. Neoplasma maligno del endometrio del cuerpo uterino: 20mg dos veces al día por 5 años 2 Metástasis del cáncer de mama: 20-40mg vía oral una vez al día. Niveles y tiempo de concentración Tiempo a la concentración máxima: Tabletas Oral: 5 horas. Se observa que después de una sola dosis oral de 20 mg tamoxifeno en adultos, se obtiene una concentración media en el plasma de 40 nanogramos por mililitro (ng/mL) (ng/mL de la gama 35 a 45) esto ocurre en aproximadamente 5 horas después de la dosificación. La administración de 20 miligramos tamoxifeno por 3 meses dio lugar una vez diariamente a una concentración de estado estacionario media del plasma de 122 nanogramos por el mililitro (ng/mL). Las concentraciones de estado estacionario para tamoxifen se alcanzan en aproximadamente 4 semanas. Absorción Como sucede con la mayoría de los fármacos que se administran por vía oral y sin ser una excepción, el tamoxifeno es absorbido por el tracto intestinal, obteniendo así una concentración máxima a las 5 horas aproximadamente de ser administrado. Sitios de Distribución El tamoxifeno tiene una distribución cinetica que presenta un tiempo de vida media de distribución de entre 7 y 14 horas, a continuación se presentan algunos lugares y niveles de distribución del tamoxifeno: Se presenta niveles mayores de hasta 46 veces mayor de tamoxifeno y sus metabolitos en la metástasis cerebral y el tejido circundante del cerebro en comparación con las concentraciones séricas en tres pacientes de cáncer de mama. Se tomaron muestras dentro de las 28 horas después de administrar la dosis del 3 medicamento. Las proporciones de fármaco que dan origen a los metabolitos fueron similares a las relaciones que se encuentran en el suero. Niveles más altos de aproximadamente 60 veces del tamoxifeno y sus metabolitos en relación con los niveles séricos se encontraron en el hígado de un paciente en estado estacionario. Los estudios en ratas han encontrado niveles de tamoxifeno y sus metabolitos a ser más altos en el tejido pulmonar entre todos los tejidos examinados. En un solo paciente en estado estacionario, las concentraciones de tejido pulmonar eran realmente altas, aunque inferiores a los que se encuentran en el tejido hepático (aproximadamente el 70% de los niveles de tejido hepático). Por desgracia, los niveles séricos de este paciente no se han previsto para la comparación. Niveles más altos de aproximadamente 30 veces del tamoxifeno y sus metabolitos en relación con los niveles séricos se encontraron en el páncreas de un paciente en estado estacionario. Metabolismo El tamoxifeno es metabolizado por hidroxilación de glucorionidos, de otros conjugados y de metabolitos polares no identificados. Se trata de un sustrato de CYP3A, CYP2C9 y CYP2D6, y un inhibidor de la P-glicoproteína. El tamoxifeno es primeramente convertido en dos metabolitos distintos N- dismetil-TAM y 4-hidroxi-TAM. Cual quiera de los dos tiene la capacidad de convertirse en 4-hidroxi-N-dismetil-TAM (figura 1). Desde que fue descrito por primera vez el 4-hidroxi-TAM ha sido considerado el principal metabolito activo de TAM debido a su alta afinidad por los receptores de estrógenos y por su potencial de 30 a 100 veces mayor que el propio tamoxifeno en suprimir, in vitro, la proliferación celular en tumores de mama. Sin embargo, investigaciones recientes han puesto en manifiesto importantes hallazgos a cerca de otro metabolito de TAM, 4-hidroxi-N-dismetil-TAM, también llamado endoxifeno. Recientemente han puesto de manifiesto que: 4 1. La formación de endoxifeno tiene lugar gracias a la oxidación de TAM y formándose como intermediario mayoritario N-dismetil-TAM (NDM). 2. Endoxifeno tiene un potencial antiestrógenico in vitro que es 4 veces superior al de 4-hidroxi-TAM y alcanza concentraciones plasmáticas 6 veces mayores en pacientes que están siendo tratadas con TAM. Además, otras investigaciones han demostrado, en pacientes con dicho tratamiento, que los dos metabolitos más abundantes en el plasma son Ndismetil-TAM y endoxifeno siendo éste último el que presenta una afinidad por el receptor de estrógenos 100 veces mayor que N-dismetil-TAM o el propio TAM. H3C H3C N N O H3C O H3C CH3 CH3 HO 4-hidroxi-TAM Tamoxif eno (TAM) H3C H N N H3C H O O CH3 CH3 HO N-dismetil-TAM (NDM) 4-hidroxi-N -dismetil-TAM (ENDOXI FENO) Figura 1. Estructura química del tamoxifeno y de sus principales metabolitos Desde que fue descrito por primera vez el 4-hidroxi-TAM ha sido considerado el principal metabolito activo de TAM debido a su alta afinidad por los receptores de estrógenos y por su potencial de 30 a 100 veces mayor que el propio tamoxifeno en suprimir, in vitro, la proliferación celular en tumores de mama. Sin embargo, investigaciones recientes han puesto en manifiesto importantes 5 hallazgos a cerca de otro metabolito de TAM, 4-hidroxi-N-dismetil-TAM, también llamado endoxifeno. Recientemente han puesto de manifiesto que: 3. La formación de endoxifeno tiene lugar gracias a la oxidación de TAM y formándose como intermediario mayoritario N-dismetil-TAM (NDM). 4. Endoxifeno tiene un potencial antiestrógenico in vitro que es 4 veces superior al de 4-hidroxi-TAM y alcanza concentraciones plasmáticas 6 veces mayores en pacientes que están siendo tratadas con TAM. Además, otras investigaciones han demostrado, en pacientes con dicho tratamiento, que los dos metabolitos más abundantes en el plasma son Ndismetil-TAM y endoxifeno siendo éste último el que presenta una afinidad por el receptor de estrógenos 100 veces mayor que N-dismetil-TAM o el propio TAM. Excreción El tamoxifeno tiene un tipo de excreción biliar/fecal de 65%, menos del 30% sin cambios, de la misma manera sólo pequeñas cantidades son excretadas por vía renal. En los pacientes pediátricos que recibieron 20mg al día durante el síndrome de McCune-Albright, la eliminación ajustada al peso corporal fue de aproximadamente 2 a 3 veces mayor que en los pacientes con cáncer de mama. Vida media de eliminación La vida media plasmática o vida media de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco del organismo. O bien el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos. Para el caso del tamoxifeno este presenta una vida media de eliminación de entre 5 y 7 días. Para el caso de los metabolitos como el N-dismetil-TAM (metabolito activo) el tiempo de vida media de eliminación, es de aproximadamente 14 días. 6 Con todo lo mencionado anterior es claro que el uso del tamoxifeno como tratamiento auxiliar del cáncer, principalmente el de mama es uno de los más efectivos, de la misma manera se conoció cual es el proceso ADME que tiene dicho fármaco en el cuerpo los cuales incluyen parámetros como los tiempos de absorción, excreción y eliminación, esto con el fin de ampliar el conocimiento sobre dicho proceso farmacocinético. BIBLIOGRAFÍA 1. Lien EA, Solheim E, & Ueland PM: Distribution of tamoxifen and its metabolites in rat and human tissues during steady-state treatment. Cancer Res 1991. 2. Lien EA, Wester K, Lonning PE, et al: Distribution of tamoxifen and metabolites into brain tissue and brain metastases in breast cancer patients. Br J Cancer 1991. 3. Fromson JM & Sharp DS: The selective uptake of tamoxifen by human uterine tissue. J Obstet Gynecol Br Comm 1974. 4. Product Information: NOLVADEX(R) oral tablet, tamoxifen citrate oral tablet. AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE, 2005. 5. Product Information: Nolvadex(R), tamoxifen citrate. AstraZeneca citrate. AstraZeneca, Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE, 2003b. 6. Product Information: Nolvadex(R), tamoxifen Wilmington, DE, 2003d. 7. Fernándes-Santander, A.; Tejerina, A.; Gómez, F. et al. Aspectos farmacogenéticos en el tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno. Editorial Fundación Tejerina. 2008. 8. Fleischer, A. Imágenes en ginecología. Editorial Médica Panamericana. 1999. 7