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BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
Capítulo 16. Cáncer
Capítulo 16
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Cáncer
16.1
16.2
16.3
16.4
Propiedades básicas de una célula cancerosa
Causas del cáncer
Genética del cáncer
Nuevas estrategias para combatir el cáncer
VÍAS EXPERIMENTALES:
El descubrimiento de los oncogenes
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.1 Invasión de tejido normal por un tumor en crecimiento. Esta micrografía óptica de
un corte de hígado humano muestra un melanosarcoma metastásico (en rojo) que invade el
tejido hepático normal. (Astrid y Hanns-Frieder Michler/ Photo Researchers, Inc.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.2 Frecuencia de casos nuevos de cáncer y muertes en Estados Unidos en 2010. En el
año 2010 se notificaron 1 529 560 casos nuevos de cáncer y 569 490 muertes por cáncer.
(Información obtenida de the American Cancer Society, Inc.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.3 Propiedades de crecimiento de las células normales y las cancerosas. Las células
normales típicas crecen en una caja de cultivo hasta que cubren la superficie con una monocapa (a
y b). En cambio, las células que se transformaron por acción de virus o sustancias carcinógenas (o
células malignas que se cultivaron a partir de tumores) crecen en cúmulos de muchas capas o focos
(c y d). (b y d: cortesía de G. Steven Martin, University of California en Berkeley.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.4 Efectos de la privación de suero en el crecimiento de las células normales y las
transformadas. En tanto que el crecimiento de las células malignas continúa sin importar la
presencia o ausencia de factores de crecimiento exógenos, las células normales requieren estas
sustancias en el medio para continuar su crecimiento. El crecimiento de las células normales se
nivela cuando los factores de crecimiento se agotan.
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.5 Cariotipo de una célula de una línea de cáncer mamario que muestra un complemento cromosómico
muy anormal. Una célula diploide normal tendría 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales. Los dos
miembros de un par serían idénticos y cada cromosoma tendría un solo color continuo (como en el cariotipo de una
célula normal en la figura 12.22b que utiliza la misma técnica de visualización espectral.) Los cromosomas de esta
célula están muy alterados, como lo demuestra la presencia de cromosomas adicionales y faltantes (p. ej.,
aneuploidia), así como cromosomas con más de un color. Estos cromosomas multicolores reflejan la gran cantidad de
translocaciones que ocurrieron en las generaciones celulares previas. Una célula con puntos de revisión normales en el
ciclo celular y vías apoptóticas normales nunca alcanzaría un complemento cromosómico similar al observado aquí.
(Cortesía de J. Davidson y Paul A. W. Edwards.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.6 Incidencia cambiante de cáncer en personas de ascendencia japonesa después de
la inmigración a Hawai. La incidencia de cáncer estomacal declina, mientras que la de cáncer
de mama y colon aumenta. Sin embargo, de los tres tipos de cáncer, sólo el de colon ha
alcanzado tasas equivalentes a las de los hawaianos caucásicos en la segunda generación.
(Tomada de L. N. Kolonel et al., reimpresa con autorización de Nature Revs. Cancer 4:3, 2004; copyright 2004. Nature
Reviews Cancer por Nature Publishing Group. Reimpresa con autorización de Nature Publishing Groups en el formato
de reutilización en un libro/libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.7 Células que supuestamente originan
tumores malignos. Los tejidos contienen células
en diversas fases de diferenciación. Éstas
comprenden a las células germinativas, células
madre pluripotenciales que pueden originar
distintos tipos de células diferenciadas, células
madre destinadas que generan únicamente un
tipo de célula diferenciada y las células
diferenciadas mismas (véase la fig. 17.6 para
obtener algunos ejemplos). Según el modelo que
se muestra aquí, los tumores se originan ya sea
de células germinativas hísticas o células madre,
pero cuando menos en algunos casos éstas
células de origen diferente generan distintos
tipos de cánceres (señalados por los tres colores
de los tumores). ( J. E. Visvader, Nature 469:316,
2011 figura 2b. Nature by Nature Publishing
Group. Reimpresa con autorización de Nature
Publishing Group en el formato de reutilización
en un libro/libro de texto vía copyright Clearance
Center.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.8 Detección de células
anormales (premalignas) en un
extendido de Papanicolaou. (a)
Células epiteliales escamosas
normales del cuello uterino. Las
células tienen una morfología
uniforme con núcleo central y
pequeño. (b) Células anormales de
una tumoración in situ, un cáncer
preinvasivo del cuello uterino. Las
células tienen formas heterogéneas y
núcleos grandes. (a: Dr. E. Walker/ Photo
Researchers, Inc.; b: Spl/Photo Researchers,
Inc.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.9 Efectos contrastantes de las mutaciones en los genes supresores tumorales (a) y los
oncogenes (b). Mientras que una mutación en una de las dos copias (alelos) de un oncogén puede ser
suficiente para hacer que la célula pierda el control del crecimiento, para inducir el mismo efecto
deben eliminarse ambas copias de un gen supresor tumoral. Como se explica en breve, los oncogenes
surgen de protooncogenes como efecto de mutaciones con ganancia de función, esto es, mutaciones
que hacen que el producto del gen tenga nuevas funciones que conducen a la transformación
maligna. Por el contrario, los genes supresores tumorales sufren mutaciones con pérdida de función o
desactivación epigenética que los vuelven incapaces de limitar el crecimiento celular.
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.10 Activación de un protooncogén a un oncogén. La activación puede realizarse de varias maneras, como se
indica en esta figura. En la vía a, una mutación del gen altera la estructura y función de la proteína codificada. En la vía
b, la amplificación del gen produce una expresión excesiva de éste. En la vía c, un reordenamiento del DNA pone un
nuevo segmento de DNA cerca o junto al gen, lo que altera su expresión o la estructura de la proteína codificada.
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.11 Mutaciones en el gen RB que pueden conducir al retinoblastoma. (a) En casos esporádicos (no
familiares) de la enfermedad, un individuo comienza su vida con dos copias normales del gen RB en el cigoto y el
retinoblastoma se desarrolla sólo en los raros sujetos en los que una célula retiniana determinada acumula mutaciones
independientes en ambos alelos del gen. (b) En los casos familiares (hereditarios) de la enfermedad, una persona
comienza su vida con un alelo anormal del gen RB, casi siempre una deleción. Por lo tanto, todas las células de la retina
tienen por lo menos uno de sus genes RB sin función. Si el otro alelo RB en una célula retiniana se desactiva, las más de
las veces como resultado de una mutación puntual, esa célula da origen a un tumor retiniano.
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.12 La función de pRB en el control de la
transcripción de genes necesarios para la
progresión del ciclo celular. Durante la mayor parte
de G1, la pRB no fosforilada se une con la proteína
E2F. El complejo E2F-pRB se une con sitios
reguladores en las regiones promotoras de muchos
genes referidos en la progresión del ciclo celular y
actúa como represor transcripcional que bloquea la
expresión génica. Es probable que la represión
implique la metilación de la lisina 9 o la histona H3
que modula la configuración de la cromatina (pág.
501). La activación de la cinasa dependiente de
ciclina (Cdk) conduce a la fosforilación de pRB, la
cual ya no puede unirse con la proteína E2F (paso
2). En la vía representada aquí, la pérdida de la pRB
unida convierte a la E2F unida con DNA en un
activador de la transcripción, lo que conduce a la
expresión de los genes que se regulan (paso 3). El
mRNA se traduce en proteínas (paso 4) necesarias
para la progresión de las células de G1 a la fase S
del ciclo celular (paso 5). Se han identificado otras
funciones de pRB pero no se consideran aquí.
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.13 Función del gen supresor tumoral
TP53 en el cáncer humano. (a) La frecuencia con
que ambos alelos del gen TP53 mutan en los
diversos tipos de cánceres. La información se
refiere a la variedad más frecuente de cada uno de
estos 10 tipos de cánceres. (b) La función de p53 es
especialmente sensible a las mutaciones en su
dominio de unión a DNA; p53 funciona como
tetrámero y cada subunidad consta de varios
dominios con diferentes funciones. En esta imagen
se muestra un listón del dominio de unión a DNA.
Los seis residuos de aminoácidos que mutan con
más frecuencia en las moléculas p53 que se han
debilitado en los cánceres humanos se señalan con
una sola letra (fig. 2.26). Estos residuos aparecen
en o cerca de la interfase proteína-DNA y
repercuten directamente en la unión de la proteína
con el DNA o bien alteran su conformación. (a:
Cosmic v54 Release Forbes et al., 2011. mar 39,
D945,’11 base de datos. Cell 148:412, derechos
reservados 2012 Elsevier Inc. Cell por Cell Press.
Reimpresa con autorización de Cell Press en el
formato de reutilización en libros/libros de texto
vía copyright Clearence Center; b: tomado de Y.
Cho, S. Gorina, P. D. Jeffrey, N. P. Pavletich, Science
265:352, 1994. Reimpresa con autorización de
AAAS.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.14 Un modelo de la función de p53. (a) La división celular normal no requiere la
participación de p53. (b) Empero, si el DNA de una célula se daña como resultado de la
exposición a mutágenos, el nivel de p53 se eleva y actúa para detener la progresión de la célula
por G1 o dirigir la célula hacia la apoptosis. (c) Si se desactivan ambas copias de TP53, la célula
pierde la capacidad para detener el ciclo celular o derivar la célula hacia la apoptosis después
del daño del DNA. Como resultado, la célula muere por falla de la mitosis o continúa su
proliferación con anomalías genéticas, lo cual puede conducirla a la formación de una
neoplasia maligna. (D. P. Lane, reimpresa con autorización de Nature 358:15, 1992. Derechos reservados 1992.
Nature by Nature Publishing Group. Reimpreso con autorización de Nature Publishing Group en el formato de
reutilización en un libro/libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.15 Demostración experimental de la función de p53 en la supervivencia de las células tratadas con agentes
quimioterápicos. Las células se cultivaron a partir de ratones que tenían dos alelos funcionales del gen que codifica p53
(fila superior), un alelo funcional del gen (fila intermedia) o que carecían de un alelo funcional del gen (fila inferior). Cada
uno de estos cultivos se realizó en ausencia de un agente quimioterápico (primera columna) o en presencia de uno de
tres compuestos indicados en la parte superior de las otras tres columnas. Es evidente que los compuestos tuvieron un
efecto drástico en la detención del crecimiento y la inducción de la muerte celular (apoptosis) en las células normales,
mientras que las células que carecen de p53 continuaron su proliferación en presencia de estos compuestos. (Tomada de
Scott W. Lowe, H. E. Ruley, T. Jacks y D. E. Housman, Cell 74:959, 1993, con autorización de Elsevier.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.16 El daño en el DNA inicia la actividad de
varias proteínas codificadas por genes supresores
tumorales y protooncogenes. En esta figura se advierte
que el daño al DNA causa roturas en la doble cadena del
DNA (paso 1) que se reparan por un complejo
multiproteínico que incluye BRCA1 y BRCA2 (paso 2a).
Las mutaciones en los genes que codifican estas
proteínas pueden bloquear el proceso de reparación
(paso 2b). Si no se repara el daño en el DNA, se activa
un punto de comprobación que conduce al incremento
del nivel de actividad de p53 (paso 3a). La proteína p53
normal se inhibe por la interacción con la proteína
MDM2 (paso 3b). El p53 es un factor de transcripción
que activa la expresión de: (1) el gen p21 (paso 4a),
cuyo producto (p21) detiene el ciclo celular o (2) el gen
BAX (paso 4b), cuyo producto (Bax) conduce a la
apoptosis. La activación de p53 también puede
fomentar el envejecimiento celular, pero no se conoce
la vía. (Reimpresa con autorización de J. Brugarolas y T.
Jacks. Nature Med 3:721, 1997, copyright 1997, Nature
Medicine by Nature Publishing Group. Reimpresa con
autorización de Nature Publishing Group en el formato
de reutilización en un libro/libro de texto vía Copyright
Clearance Center.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.17 Esquema que resume los
tipos de proteínas codificadas por los
protooncogenes. Éstas incluyen
factores de crecimiento (1), receptores
para factores de crecimiento (2),
proteína cinasas y las proteínas que las
activan (3), proteínas que regulan el
ciclo celular (4), factores de
transcripción (5), proteínas que
modifican la cromatina (6), enzimas
metabólicas (7), y proteínas que
inhiben la apoptosis (8). No se
muestran las proteínas que participan
en la mitosis, invasión de los tejidos y
metástasis.
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.18 Generalidades de varias vías de
señalización implicadas en la oncogénesis que
se explican en esta sección. Los supresores
tumorales y la supresión tumoral se presentan
en rojo, mientras que los oncogenes y la
estimulación tumoral están en azul. Las flechas
indican activación, las líneas perpendiculares
inhibición. Entre las proteínas mostradas en
esta figura, están factores de transcripción
(p53, MYC y E2F), un coactivador o correpresor
de la transcripción (pRB), una cinasa de lípidos
(PI3K) y fosfatasa de lípidos (PTEN), una
tirosina cinasa citoplásmica (RAF) y su activador
(RAS), una GTP-asa que activa la proteína RAS
(NF1), una cinasa que fomenta la supervivencia
celular (PKB/AKT), una proteína que percibe las
roturas en el DNA (BRCA), subunidades de una
cinasa dependiente de ciclina (CICLINA D1 y
CDK4), un inhibidor de Cdk (p21), una proteína
antiapoptótica (BCL-2), una ligasa de ubicuitina
(MDM2), una enzima que prolonga el DNA
(telomerasa) y una proteína que se une con
factores de crecimiento (p. ej., EGFR). Las
flechas y líneas no necesariamente señalan la
activación o inhibición directas. Por ejemplo,
PTEN inhibe a PKB eliminando un fosfato de
PIP3 y EGFR activa a RAS a través de GRB2 y
SOS. La línea punteada indica una acción
directa por activación de la expresión del gen
MYC.
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.19 El paisaje genómico de los cánceres colorrectales. Estos mapas bidimensionales muestran los genes
mutados con mayor frecuencia en los tumores colorrectales. Cada proyección rojiza representa un gen diferente. Los
cinco genes que están mutados en un alto porcentaje de tumores están representados por proyecciones más altas
conocidas como “montañas”, y reciben nombres específicos. Los 50 o más genes mutados con frecuencia mucho
menor constituyen las “colinas” más pequeñas del paisaje genómico. Para mostrar el grado en que los tumores
colorrectales de distintos pacientes comparten genes mutados comunes, en esta ilustración se presentan los paisajes
de mutación de dos tumores individuales (identificados como Mx38 y Mx32). Los genes que presentaron mutación
somática en los dos tumores individuales están indicados con círculos blancos. Resulta evidente que hay muy pocas
mutaciones compartidas entre los tumores de estas dos personas. En el ejemplo mostrado, sólo los genes APC y TP53
están mutados en ambos casos de enfermedad. (Nota: las posiciones de los genes en este paisaje bidimensional están
ordenadas con loci de un extremo del cromosoma 1 en la parte inferior izquierda del paisaje, proceden de cada uno de
los autosomas en orden ascendente, hasta que al final llega a los loci del cromosoma X en el borde derecho del
paisaje.) (Tomada de Laura D. Wood et al., por cortesía de Bert Vogelstein, Science 318:1113, 2007; copyright 2007,
reimpresa con autorización de AAAS.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.20 Modelo que describe la secuencia de mutaciones genéticas que ocurren a menudo
durante la evolución del cáncer de colon. En estas figuras se muestran los cambios histológicos
observados en las diversas etapas de este cáncer. Los adenomas son tumores benignos (pólipos) que,
si no se extirpan durante una colonoscopia, pueden transformarse con los años en tumores malignos.
Los genes que se indican en cada paso del avance de estos tumores son algunos de los controladores
primarios de la tumorigénesis colorrectal, como se describe en el texto. Cerca de 70% de los cánceres
de colon exhibe inestabilidad cromosómica y aneuploidia. (a. Walther et al., Nature.com; Nature Revs Cancer
9:491, 2009, figura 1. Nature Reviews Cancer by Nature Publishing Group. Reimpresa con autorización de Nature
Publishing Group en el formato de reutilización en un libro/libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.21 Perfil de expresión génica
que distingue dos tipos de leucemia. Cada
fila muestra el nivel de expresión de un solo
gen cuyo nombre aparece a la derecha de
la fila. Se indican los niveles de expresión
de 50 genes distintos. La clave de color se
muestra al pie de la figura e indica que el
nivel más bajo de expresión es el azul
oscuro y el más alto el rojo intenso. Cada
columna representa los datos de una
muestra (paciente) diferente. Las columnas
de la izquierda muestran los perfiles de
expresión de personas con leucemia
linfoblástica aguda (ALL), mientras que las
columnas de la derecha señalan los perfiles
de expresión de individuos con leucemia
mieloide aguda (AML) (indicadas por las
llaves en la parte superior). Resulta
evidente que los genes del cuadro superior
se expresan con un nivel mucho mayor en
sujetos con ALL, mientras que los genes del
cuadro inferior se expresan en un nivel
mucho más alto en pacientes con AML. (Los
genes incluidos en la figura se eligieron por
estas diferencias en la expresión entre
ambas enfermedades.) (Tomada de T. R.
Golub et al., Science 286:534, 1999;
copyright 1999, Science por Moses King.
Reimpresa con autorización de the
American Association for the Advancement
of Science en el formato de reutilización en
un libro/libro de texto vía copyright
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Capítulo 16. Cáncer
Figura 16.22 Uso de los datos de una micromatriz de DNA para elegir el tratamiento. Cada gráfica muestra el índice de supervivencia
respecto del tiempo de pacientes con cáncer mamario que tenían buen o mal pronóstico, de acuerdo con el nivel de expresión de 70 genes
seleccionados. Las pacientes de a no mostraron evidencia visible de que el cáncer se diseminara a los ganglios linfáticos cercanos al
momento de la intervención quirúrgica. Como se indica en la gráfica: (1) no todas estas personas sobrevivieron y (2) la probabilidad de
supervivencia puede predecirse en gran medida por los perfiles de expresión génica de sus tumores. Esto permite a los médicos tratar a las
pacientes con mal pronóstico en forma más agresiva en comparación con las mujeres con buen pronóstico. Las pacientes en b revelaron
evidencia visible de diseminación de células cancerosas a los ganglios linfáticos cercanos. Como se indica en la gráfica, la probabilidad de
sobrevivir en este grupo también puede predecirse con los datos de la expresión génica. En condiciones normales, todos los sujetos de este
grupo recibirían tratamiento muy agresivo, que tal vez no sea necesario para los que tienen buen pronóstico. (Tomada de M. J. Van de
Vijver et al., New Engl. J. Med. 347:2004, 2005, copyright 2002, the New England Journal Medicine by Massachusetts Medical Society,
reimpresa con autorización de Massachusetts Medical Society, en el formato de reutilización de un libro/libro de texto (derechos básicos)
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Figura 16.23 Efectos terapéuticos del Zelboraf (PLX4032) en pacientes con melanoma
metastásico que presenta una oncoproteína BRAFV600E mutante. Estas PET de un paciente
antes de (a) y dos semanas después de haber empezado el tratamiento (b) demuestran los
efectos benéficos dramáticos de esta sustancia. Las regiones oscuras de la tomografía muestran
la ubicación de las lesiones cancerosas con actividad metabólica. En muchos pacientes el tumor
crece de nuevo por el surgimiento de clones farmacorresistentes. (Tomada de Gideon Bollag, et al.,
Nature 467:599, 2010; © 2010, reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Ltd.)
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Figura 16.24 Angiogénesis y crecimiento tumoral. Pasos en la vascularización de un tumor primario.
En el paso 1, el tumor prolifera para formar una pequeña masa de células. Siempre que se mantenga
avascular (sin vasos sanguíneos), el tumor permanece muy pequeño (1 a 2 mm). En el paso 2, la masa
tumoral produjo factores angiógenos que estimulan a las células endoteliales de los vasos cercanos
para crecer hacia las células tumorales. En el paso 3, el tumor se vascularizó y ahora es capaz de un
crecimiento ilimitado. (Tomada de B. R. Zetter, con autorización de Annual Review of Medicine, vol. 49; copyright
1998, Annual Review of Medicine por Annual Reviews. Reimpresa con autorización de Annual Reviews en el formato de
reutilización en un libro/ libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Vías Experimentales Figura 1 Micrografía electrónica de un virus de la leucemia del ratón
Friend que se desprende por gemación de la superficie de una célula leucémica cultivada. (Por
cortesía de E. de Harven.)
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Capítulo 16. Cáncer
Vías Experimentales Figura 2 Incorporación de
radiactividad de [3H]TTP en un precipitado
insoluble en ácido por la DNA polimerasa del
virus de la leucemia murina de Rauscher en
presencia y ausencia de ribonucleasa. (Nota: el
precursor TTP marcado se convierte en TMP
cuando se incorpora en el DNA.) Curva 1, sin
ribonucleasa agregada; curva 2, preincubada
sin ribonucleasa agregada durante 20 min antes
de añadir [3H]TTP; curva 3, ribonucleasa
adicionada a la mezcla de reacción; curva 4,
preincubada con ribonucleasa antes de añadir
[3H]TTP. (Tomada de D. Baltimore Nature 226:1210,
1970, copyright 1970. Nature por Nature Publishing Group.
Reimpreso con autorización de Nature Publishing Group en
el formato de reutilización en un libro/libro de texto vía
copyright Clearance Center.)
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Vías Experimentales Figura 3 Micrografía
electrónica de un corte a través de un par
de fibroblastos adyacentes que se habían
tratado con anticuerpos marcados con
ferritina contra la proteína pp60src. La
proteína se localiza (como lo muestran los
gránulos densos de ferritina) en la
membrana plasmática de la célula y se
concentra sobre todo en los sitios con
uniones comunicantes. (Tomada de Mark C.
Willingham, Gilbert Jay e Ira Pastan, Cell 18:128,
1979, con autorización de Elsevier.)
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