Sin título de diapositiva

Tema 8
ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS SOBRE LA
BIOFASE
1
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA
BIOFASE
1.
Introducción
2.
Naturaleza de la inhibición enzimática
3.
Interacción de los fármacos con enzimas:
Aplicación al diseño de inhibidores enzimáticos
4.
Interacción de los fármacos con los receptores
de membrana: Tª de la adaptación inducida
5.
Aspectos estereoquímicos en la acción de los
fármacos
5.1.
Configuración y actividad
5.2.
Conformación y actividad
2
1. Introducción
3
Interacción de fármacos con enzimas
DISEÑO DE FÁRMACOS
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
Una de las
estrategias de
diseño de
fármacos más
actuales
Paralelismo entre receptores de membrana y enzimas
Aplicación de Estudios en cinética enzimática
 modelo interacción fármaco-receptor
 fundamentos diseño de inhibidores enzimáticos
4
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA
BIOFASE
1.
Introducción
2.
Naturaleza de la inhibición enzimática
3.
Interacción de los fármacos con enzimas:
Aplicación al diseño de inhibidores enzimáticos
4.
Interacción de los fármacos con los receptores
de membrana: Tª de la adaptación inducida
5.
Aspectos estereoquímicos en la acción de los
fármacos
5.1.
Configuración y actividad
5.2.
Conformación y actividad
5
2. Naturaleza de
la inhibición
enzimática
6
Proceso cinético más simple para una reacción enzimática:
E + S
ES
[ES ]
EP
E + P
Clasificación de los INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
 Estabilidad de la unión con la enzima
Reversibles
E + I
EI
Irreversibles
E + I
EI
 Relación con el sustrato de la reacción
Competitivos
No competitivos
7
 INHIBIDORES REVERSIBLES
 Inhibición temporal de la enzima
 Formación de enlaces no covalentes con la
enzima
 Dos categorías de inhibidores
A)
COMPETITIVOS
B)
NO COMPETITIVOS
8
A) INHIBIDORES REVERSIBLES COMPETITIVOS
Compiten directamente con el sustrato por el centro
activo de la enzima
B) INHIBIDORES REVERSIBLES NO COMPETITIVOS
Sustrato e Inhibidor  centros de unión distintos con
la enzima  no se establece competencia con el centro
activo (INHIBICIÓN ALOSTÉRICA)
9
 INHIBIDORES IRREVERSIBLES
 COMPETITIVOS
- Enlace covalente entre el inhibidor y el centro activo de
la enzima:
 NO COMPETITIVOS
- Enlace covalente entre el inhibidor y una zona
alostérica
cambio conformacional no productivo
en el centro activo
10
INHIBICIÓN IRREVERSIBLE
CINÉTICA DEL PROCESO
EI
I
E
S
ES
E + P
Estabilidad del enlace covalente
 no regeneración química de la enzima
OJO¡¡¡ diseño de compuestos con interés
terapéutico potencial
11
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA
BIOFASE
1.
Introducción
2.
Naturaleza de la inhibición enzimática
3.
Interacción de los fármacos con enzimas:
Aplicación al diseño de inhibidores enzimáticos
4.
Interacción de los fármacos con los receptores
de membrana: Tª de la adaptación inducida
5.
Aspectos estereoquímicos en la acción de los
fármacos
5.1.
Configuración y actividad
5.2.
Conformación y actividad
12
3. Interacción de los
fármacos con
enzimas: aplicación al
diseño de inhibidores
enzimáticos
13
Una de las estrategias de diseño de fármacos más
actuales
DISEÑO DE INHIBIDORES
ENZIMÁTICOS
NUEVOS FÁRMACOS diseñados para intervenir
específicamente en los procesos enzimáticos de
la célula
Inhibición de una enzima o un proceso enzimático
esencial para la supervivencia de la célula
14
APROXIMACIONES PARA EL
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
1.
Inhibición por análogos
Antimetabolitos
DISEÑO
del
DE
sustrato:
2. Inhibición catalizada por la propia enzima
inhibida: inhibidores suicidas o latentes
3. Inhibición por analogía en el estado de
transición
15
Aproximaciones para el diseño de inhibidores enzimáticos
según la cinética del proceso
16
1. INHIBICIÓN POR ANÁLOGOS DEL SUSTRATO:
ANTIMETABOLITOS
Una de las aproximaciones más clásicas al diseño de F
ANTIMETABOLITO
■ Analogía estructural y fisicoquímica con el S
■ Capaz de unirse a la E más firmemente que el S, incluso sustituirlo
en la reacción bioquímica correspondiente
Incorporación de un sustrato falso a los procesos
bioquímicos de la célula
Evitar la síntesis de compuestos clave
Productos inhábiles desde el punto de vista biológico
muerte celular
17
Ejemplo: sulfamidas antibacterianas
Analogía estructural
- A. p-aminobenzoico (metabolito normal)
síntesis del
ácido fólico
- Sulfamidas (antimetabolito)
COOH
OH
NH2
N
N
H2N
N
H2N
OH
CH2O
N
N
CH2NH
COOH
N
H
P P
A. Tetrahidrofólico
N
N
H
Pirofosfato de 2-amino-4-hidroxi6-hidroximetil-7,8-dihidropteridina
OH
SO2R
H2N
NH2
N
N
N
N
H
CH2NH
SO2R
18
OH
Sulfonamidas
antibacterianas
N
H2N
CH2O
P P
N
H
COOH
H2N
Modo de Acción
N
N
SULFAMIDAS
Didropteroatosintetasa
OH
N
N
N
H2N
CH2NH
N
H
Á. glutamico
A. DIHIDROPTEROICO
ATP, Mg+2, K+
dihidrofolatosintetasa
OH
dihidrofolato
reductasa
A. FÓLICO
Mamíferos
Transfiere residuos C1
necesarios
para
la
síntesis de las bases
púricas y pirimidínicas
N
N
H2N
N
COOH
CH2NH
N
H
COOH
CONH CH CH2COOH
A. DIHIDROFOLICO
dihidrofolatoreductasa
OH
N
H2N
N
H
N
N
H
CH2NH
COOH
CONH CH CH2COOH
A. TETRAHIDROFOLICO
19
Ejemplo: aminopterina (anticancerígeno)
Aminopterina: sustitución del grupo OH de la posición 4 del
ácido fólico por un grupo amino
Inhibición irreversible de la DHFR
OH
Punto de unión
N
del a. fólico a la
enzima DHFR
N
H2N
N
CH2NH
N
A. FÓLICO
NH2
N
N
H2N
N
COOH
CONH CH CH2COOH
CH2NH
N
COOH
CONH CH CH2COOH
AMINOPTERINA
mayor nucleofilia
20
MODO DE ACCIÓN de la AMINOPTERINA
 Inhibición irreversible de la enzima folicorreductasa
 Sustitución del grupo OH en 4 por un grupo amino
aumenta la nucleofilia del grupo amino en 2  unión más
fuerte a la enzima
 Ácido fólico NO se transforma en ácido tetrahidrofólico
 Reducción de la biosíntesis de las bases púricas y
pirimidinicas
OH
Folatorreductasa
A. FÓLICO
H2N
Aminopterina
N
N
H
N
N
H
CH2NH
COOH
CONH CH CH2COOH
A. TETRAHIDROFOLICO
21
APROXIMACIONES PARA EL
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
1.
Inhibición por análogos
Antimetabolitos
DISEÑO
del
DE
sustrato:
2. Inhibición catalizada por la propia enzima
inhibida: inhibidores suicidas o latentes
3. Inhibición por analogía en el estado de
transición
22
2. INHIBICIÓN CATALIZADA POR LA PROPIA ENZIMA
INHIBIDA (INHIBIDORES SUICIDAS)
Inhibidores suicidas o latentes  inhibición suicida o
dependiente del mecanismo de reacción enzimática
 El propio producto de una reacción enzimática 
responsable de la inhibición irreversible de la enzima
que ha catalizado su formación
1º) activación química previa del inhibidor
catalizada por la propia enzima que ha de inhibirse
2º) reacción química entre el inhibidor y la enzima
Inhibición irreversible de la enzima
23
Ejemplo: azaserina (anticancerígeno)
Inhibidor irreversible de enzimas relacionadas con la biosíntesis de
purinas y pirimidinas
MODO DE ACCIÓN DE LA AZASERINA
Azaserina: inerte a un ataque nucleófilo
1. Activación química previa del inhibidor: protonación de la azaserina,
catalizada por la propia enzima
2. Reacción química entre el inhibidor y la enzima: ataque nucleófilo de
la enzima formando un enlace covalente con la azaserina
Inerte al ataque
nucleofílico de la enzima
Enz
Enz B
BH HC COOR
N
S
S
N
R = CH2CH NH2
COOH
H
CH COOR
N
-N2
Enz
B
S CH2COOR
N
24
APROXIMACIONES PARA EL
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
1.
Inhibición por análogos
Antimetabolitos
DISEÑO
del
DE
sustrato:
2. Inhibición catalizada por la propia enzima
inhibida: inhibidores suicidas o latentes
3. Inhibición por analogía en el estado de
transición
25
3. INHIBICIÓN REVERSIBLE POR ANALOGÍA EN EL
ESTADO DE TRANSICIÓN
Se requiere
Conocimiento del mecanismo de la reacción a inhibir
Conocimiento de la geometría y la naturaleza estérica y
electrónica del estado de transición del proceso
En sentido estricto nunca podrá sintetizarse un
verdadero análogo de un estado de transición
Se podrán diseñar moléculas que incorporen algunos
elementos estructurales propios del mismo
26
Ejemplo: Tetrahidrouridina
Inhibición de la citidina desaminasa, enzima que cataliza
la transformación de citidina en uridina
H2N OH
NH2
N
O
HN
+ H2O
O
N
R
Citidina
antitumoral
O
HN
N
R
Estado de transición
hipotético
O
+ NH3
N
R
Uridina
INACTIVO
Citidina desaminasa
H OH
HN
O
N
R
Tetrahidrouridina
Análogo del estado de transición
que se asocia con Ara-C en la
quimioterapia antitumoral
27
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA
BIOFASE
1.
Introducción
2.
Naturaleza de la inhibición enzimática
3.
Interacción de los fármacos con enzimas:
Aplicación al diseño de inhibidores enzimáticos
4.
Interacción de los fármacos con los receptores
de membrana: Tª de la adaptación inducida
5.
Aspectos estereoquímicos en la acción de los
fármacos
5.1.
Configuración y actividad
5.2.
Conformación y actividad
28
4. INTERACCIÓN DE
LOS FÁRMACOS CON
LOS RECEPTORES DE
MEMBRANA: Tª DE LA
ADAPTACIÓN
INDUCIDA
29
INTERACCIÓN F-R
INDUCCIÓN DE
PROCESOS BIOQUÍMICOS
RESPUESTA
FARMACOLÓGICA
Mecanismo por el que un fármaco o un ligando endógeno
son capaces de inducir la aparición de una respuesta en
su interacción con un receptor???
TEORÍAS
TEORÍA DE LA “LLAVE Y LA CERRADURA”
TEORÍA DE LA “ADAPTACIÓN INDUCIDA”
30
 TEORÍA DE LA “LLAVE Y LA CERRADURA” (FISCHER)
El fármaco debe adaptarse a la BIOFASE de un modo
semejante al de una llave a su cerradura
Demasiado rígida ¡¡¡

TEORÍA DE
LA
“ADAPTACIÓN
(KOSHLAND, 1980)
INDUCIDA”
El fármaco y el receptor son especies flexibles capaces
de experimentar cambios conformacionales con el fin
de lograr su adaptación mutua en el proceso de unión
Modelo dinámico ¡¡¡
31
 TEORÍA DE LA “ADAPTACIÓN INDUCIDA”
Interacción Fármaco o Ligando -Receptor
Cambio conformacional en la macromolécula receptora
Asociación a enzimas u otras moléculas reguladoras de
un cambio bioquímico
ACCIÓN BIOLÓGICA
32
Modelos de interacción de un ligando con el receptor
33
Clasificación de los Fármacos como activadores o
bloqueantes de los receptores
- FÁRMACO AGONISTA
- FÁRMACO ANTAGONISTA
Antagonista no competitivo o alostérico
Antagonista competitivo
-FÁRMACO AGONISTA PARCIAL
34
FÁRMACO AGONISTA
Actúa como el compuesto
endógeno
• Capaz de estabilizar una
conformación productiva
del
receptor responsable
de la generación de una
respuesta
bioquímica
determinada
35
Estabiliza una conformación
FÁRMACO ANTAGONISTA
no productiva del receptor
Antagonismo competitivo: Acción directa sobre el lugar de
unión del ligando natural del receptor
Antagonismo no competitivo o alostérico: Acción sobre
una zona accesoria al centro de unión
36
FÁRMACO AGONISTA PARCIAL
Activación del receptor de poca intensidad
Estabilización de una
conformación productiva
de bajo de nivel
No se puede considerar
como
agonista
o
antagonista puro
37
Tratamiento
CUANTITATIVO
de
antagonismo y agonismo parcial (Ariens)
agonismo,
 Efecto de un fármaco: proceso químico del tipo
F+R
F= fármaco
k1

FR
E
k2
R = receptor
FR = complejo fármaco-receptor
E = efecto farmacológico
k1
y k2 = constantes de
velocidad correspondientes a los
procesos de asociación y disociación del fármaco
con el
receptor
 = actividad intrínseca: cuantifica la eficacia del complejo
fármaco-receptor en relación a su capacidad para generar una
respuesta determinada
38
Desencadenamiento de una Respuesta Farmacológica
Dos etapas sucesivas
(1) Formación del complejo FR
(2) El complejo FR induce una respuesta biológica
AFINIDAD de un fármaco por el receptor
 tendencia del fármaco a combinarse con el receptor
Proporcional a la constante de equilibrio de formación
del complejo fármaco-receptor
ACTIVIDAD INTRÍNSECA o EFICACIA ()
 Capacidad para activar la respuesta farmacológica
- Agonistas puros:  = 1
- Antagonistas puros:  = 0
- Agonistas parciales: 01
39
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA
BIOFASE
1.
Introducción
2.
Naturaleza de la inhibición enzimática
3.
Interacción de los fármacos con enzimas:
Aplicación al diseño de inhibidores enzimáticos
4.
Interacción de los fármacos con los receptores de
membrana: Tª de la adaptación inducida
5.
Aspectos estereoquímicos en la acción de los
fármacos
5.1.
Configuración y actividad
5.2.
Conformación y actividad
40
5. ASPECTOS
ESTEREOQUÍMICOS
EN LA ACCIÓN DE
LOS FÁRMACOS
41
FASES EN LA ACCIÓN de un - F. farmacéutica
FÁRMACO
- F. farmacocinética
- F. farmacodinámica
Importancia de
 Isomería óptica
 Isomería geométrica
ASPECTOS ESTÉRICOS
 Isomería conformacional
Diferencia en la actividad
• Isómeros configuracionales
F. FARMACOCINÉTICA
F. FARMACODINÁMICA
• Isómeros conformacionales
42
Diferencias en actividades de fármacos enantioméricos
Efectos tóxicos o efectos secundarios indeseables
estereoselectivos
O
O
O
NH
N
*
NHCH3
O
O
talidomida
(R)-(+): hipnótico, sedante
(S)-(-): teratógeno
Cl
ketamina
(S)-(+): anestésico
(R)-(-): alucinaciones
Años 50-60: sedante
para los efectos molestos
del embarazo
43
Diferencias entre una pareja de enantiómeros
Distinta afinidad frente a receptores diferentes
 Ejemplo
Dextropropoxifeno (DARVON)
Levopropoxifeno (NOVRAD)
Me
Me2N
Enantiómeros
H
H
Ph
Ph OCOEt
Ph
EtOCO
Me
NMe2
Ph
- Dextropropoxifeno: analgésico
10 veces más potente que el levopropoxifeno
- Levopropoxifeno: antitusivo
propiedad no compartida por su enantiómero
44
Estereoselectividad
actividad reservada, aunque no exclusiva de un solo
isómero
Estereoespecificidad
actividad
característica
estereoisómeros
de
uno
solo
de
los
Capacidad de activar o de bloquear un receptor por
parte de un fármaco  los enlaces que pueda formar el
fármaco con el receptor estén situados a los ángulos y
las distancias convenientes
Moléculas flexibles: conformación que adopte el fármaco
en su unión con el receptor
Compuestos quirales: configuración de
los centros
estereogénicos
45
5.1. CONFIGURACIÓN Y ACTIVIDAD
- Isomería óptica
- Isomería geométrica
 ISOMERÍA ÓPTICA
Fármacos
interaccionan
con
macromoléculas
biológicas ópticamente activas que actúan como
receptores

compuestos
ópticamente
activos
muestren
especificidad estereoquímica
diferencia de acción entre los isómeros
de un mismo compuesto
46
Orientación tridimensional de los grupos funcionales
 fundamental para una correcta adaptación al receptor
• Ejemplos
-Catecolaminas
Adrenalina, noradrenalina, isoprenalina
(agonistas de los receptores  adrenérgicos:
broncodilatadores)
- Alcaloide Efedrina
Aislado de varias especies de Ephedra
(broncodilatador y descongestionante nasal)
47
Actividad broncodilatadora de las catecolaminas
enantioméricas
48
D-(-)-Efedrina: primer simpaticomimético de uso clínico
HO
H3C HN
H
H
H
H
CH3
(-)-Efedrina
H
H3C HN
OH
H
CH3
(+)-Pseudoefedrina
OH
NHCH3
CH3
Eritro
(+)-Efedrina
HO
H
H
NHCH3
Treo
CH3
(-)-Pseudoefedrina
49
Explicación de la diferente actividad de los enantiómeros
Hipótesis de Easson-Stedman
“Si se considera que en la adaptación del centro
estereogénico al receptor se requiere al menos la
interacción de tres puntos, tan sólo uno de los
enantiómeros podrá establecer simultáneamente dichas
interacciones”
50
 Eutómero: enantiómero más activo
 Distómero: enantiómero menos activo
 Cociente eudísmico (CE): relación de actividades
entre ambos enantiómeros
El cociente eudísmicoindica la estereoselectividad
del receptor frente a una pareja de enantiómeros
CE =1 ausencia de enantioselectividad
51
ESTEREOSELECTIVIDAD EN LA ACCIÓN BIOLÓGICA
DE LOS ISÓMEROS ÓPTICOS
Diferencias en la unión de cada uno de los
enantiómeros
con
el
receptor
(Fase
farmacodinámica)
Pueden producirse procesos estereoselectivos a
distintos niveles
-
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Fase
farmacocinética
52
1. ABSORCIÓN
Absorción estereoselectiva de fármacos
Ejemplo: DOPA

HO
COOH
NH2
HO
DOPA
 Enantiómero L: absorción mediante una bomba
de transporte específica para aminoácidos
 Enantiómero D: absorción por difusión pasiva
53
2. DISTRIBUCIÓN
Unión
a
las
estereoselectiva
proteínas
plasmáticas
 diferente distribución de cada enantiómero
O
Ejemplo: WARFARINA
(anticoagulante)
CH3
*
OH
Ph
O
Enantiómero S  unión a las proteínas
plasmáticas más extensa que la del enantiómero R
Enantiómero S  eutómero
54
3. METABOLISMO
Mediado por enzimas  procesos metabólicos selectivos
Estereoselectividad
- Respecto del sustrato
- Respecto del producto
- Respecto al sustrato y al producto simultáneamente
Respecto del sustrato: prilocaína (anestésico local)
55
Respecto del producto: fenitoína (anticonvulsivante)
 Respecto al sustrato y al producto simultáneamente
56
FENÓMENOS RELACIONADOS CON
LA ESTEREOSELECTIVIDAD EN LOS
PROCESOS METABÓLICOS
 Racemización
 Inversión de la configuración
 Polimorfismos metabólicos
57
RACEMIZACIÓN
Se administra un único enantiómero
 racémico cuando se analiza el plasma
Importancia:
- Cuando la actividad de los dos enantiómeros no
es equivalente
- Uno de los dos enantiómeros tóxico
58
INVERSIÓN DE CONFIGURACIÓN
Ejemplo: Conversión del Ibuprofeno distómero en el
ibuprofeno eutómero
Administración de la mezcla racémica:
No es conveniente por incorporación de los acilCoA
derivados en la biosíntesis de lípidos
59
POLIMORFISMO METABÓLICO
Diferencias genéticas entre individuos: condicionan el modo
y la velocidad de metabolización de numerosos fármacos
Debrisoquina: antihipertensivo
60
ESTEREOSELECTIVIDAD EN LA ACCIÓN BIOLÓGICA
DE LOS ISÓMEROS ÓPTICOS
Diferencias en la unión de cada uno de los
enantiómeros
con
el
receptor
(Fase
farmacodinámica)
Pueden producirse procesos estereoselectivos a
distintos niveles
-
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Fase
farmacocinética
61
4. ELIMINACIÓN
Naturaleza enzimática de muchos procesos de
eliminación (secreción y reabsorción tubular en el
riñón, órgano especializado en la excreción)
 permite explicar la estereoselectividad observada
en la eliminación renal de algunos fármacos
62
5.1. CONFIGURACIÓN Y ACTIVIDAD
- Isomería óptica
- Isomería geométrica
63
 ISOMERIA GEOMÉTRICA Z/E (cis-trans)
 Rotación restringida alrededor del enlace químico
- dobles enlaces
- sistemas anulares rígidos
 Diastereoisómeros
 propiedades fisico-químicas diferentes
 grupos funcionales separados distancias
diferentes en los dos isómeros
 por regla general no pueden enlazarse de
la misma manera al mismo receptor
64
Ejemplo: dietilestilbestrol, fármaco sintetizado
para mimetizar la hormona estrógena natural
(estradiol)
Actividad estrógena: isómero trans
14 veces más que el isómero cis
OH
HO
HO
OH
trans-dietiletilbestrol
cis-dietiletilbestrol
65
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA
BIOFASE
1.
Introducción
2.
Naturaleza de la inhibición enzimática
3.
Interacción de los fármacos con enzimas:
Aplicación al diseño de inhibidores enzimáticos
4.
Interacción de los fármacos con los receptores de
membrana: Tª de la adaptación inducida
5.
Aspectos estereoquímicos en la acción de los
fármacos
5.1.
Configuración y actividad
5.2.
Conformación y actividad
66
5.2. Conformación y actividad
Isomería conformacional (Eilel)
Distinta disposición espacial de los átomos como
consecuencia de su rotación alrededor de uno o
más enlaces sencillos
Moléculas alifáticas: Estudios conformacionales en el
vacío
 en ausencia de interacciones estabilizantes entre
grupos funcionales
una molécula de estructura general A-CH2-CH2-B,
existirá mayoritariamente en la conformación
“anti”
grupos más voluminosos (A y B) se disponen
lo más alejados posible en el espacio
67
Análisis conformacional de la acetilcolina: Energía en
función de la rotación alrededor del enlace en la molécula
acetilcolina
A
A = OAc
H
H
H
B
H
B = N(CH3)3
-Conformación
alternada anti
Energía
potencial mínima
-Conformación
eclipsada
Energía
potencial máxima
68
Equilibrio conformacional  presencia de grupos
funcionales  interacciones estabilizantes
Enlaces de hidrógeno intramoleculares
Ejemplo  (-)-(1R,2S)-efedrina
Conformación
OH/NHCH3
alternada
sesgada
favorecida frente a la OH/NHCH3 alternada anti
OH
H
N CH3
CH3
(-)-efedrina
69
Equilibrio conformacional en la (-)efedrina
H
H3CN
H
H
CH3
Ph
OH
H
alternada anti
H
Ph
H
NCH3
O H
CH3
alternada sesgada
70
La posibilidad de adoptar una conformación
determinada, conformación activa
 condicionamiento previo para la actividad de
cualquier fármaco específico
La topografía del receptor sólo permite unirse una de las
posibles conformaciones del fármaco para dar la
respuesta
El confórmero que se une al receptor no tiene por
qué ser el de más baja energía, ya que las
interacciones con el receptor pueden compensar la
barrera de energía entre dos confórmeros
71
Determinación de
fármacos flexibles
la
conformación
activa
de
MÉTODO muy empleado
 Estudio de análogos rígidos
Posibilidades conformacionales
parcialmente restringidas
- Introducción de insaturaciones
ANÁLOGOS
- Formación de ciclos
RÍGIDOS
72
 Ejemplo
Estudio de las conformaciones activas de la Acetilcolina
Formación de ciclos
- Nicotínico
- Muscarínico
AcH  dos tipos de receptores
OAc
AcO
H
H
H
N(CH3)3
H
H
conformación eclipsada
de la acetilcolina
H
H
H
N(CH3)3
conformación alternada
anti de la acetilcolina
73
ANÁLOGOS CÍCLICOS DE LA ACETILCOLINA
Isómeros cis y trans del ioduro de acetoxiciclopropil
trimetilamonio  análogos de la acetilcolina en las formas
cis y trans del derivado ciclopropano
CH3COO
CH3COO
N(CH3)3
N(CH3)3
trans-acetoxiciclopropiltrimetilamonio
Análogo de la
conformación alternada anti
cis-acetoxiciclopropiltrimetilamonio
Análogo de la
conformación eclipsada
74
 Isómero (+)- trans-acetoxiciclopropilamonio
- Equipotente con la Ach sobre el
receptor muscarínico
- Baja actividad nicotínica
- Fácilmente hidrolizado por la
enzima acetilcolinesterasa
CH3COO
 Isómero cis racémico
- No muestra actividad alguna CH3COO
tanto en el receptor muscarínico
como en el receptor nicotínico
N(CH3)3
N(CH3)3
75

PROBABLEMENTE la acetilcolina asume la
conformación alternada anti al interaccionar sobre el
receptor muscarínico
 Inconveniente de la aproximación de las moléculas
rígidas
 la introducción de nuevos átomos y enlaces en
la molécula pueden afectar a las propiedades
fisicoquímicas
Es necesario que los análogos rígidos sean
lo más parecidos en tamaño, forma y peso
molecular al fármaco que se quiere estudiar
76
Limitaciones al empleo de análogos rígidos
Derivados decalínicos: falta de actividad colinérgica
77