AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS

AGUA PARA USOS
FARMACÉUTICOS
Ángela Aguilar de Leyva
AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS
Excipiente más empleado en el campo
farmacéutico
„
Propiedades fisicoquímicas
Disolvente excelente para sustancias iónicas y polares
„
Líquido fisiológico
Inocuo para el organismo
Aplicaciones
„
„
„
Vehículo para preparados farmacéuticos
Líquido de lavado de maquinaria, frascos y envases
Medio de transferencia térmica
2
AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS
Contaminantes del agua
„
Grupos contaminantes
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Materia inorgánica disuelta
Materia orgánica disuelta
Sólidos en suspensión
Microorganismos
Contenido coloidal
Gases
El tratamiento dependerá de la composición
química del agua y de los principales
contaminantes que estén presentes
3
AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS
Contaminantes del agua
„
Más
frecuentes
Minerales
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Calcio y magnesio
Hierro y manganeso
Silicatos
Dióxido de carbono
Sulfuro de hidrógeno
Fosfatos
Cobre
Aluminio
Metales pesados
„
Componentes orgánicos
1.
2.
3.
4.
5.
Alcanos clorados
Productos aromáticos
Fenoles
Alcoholes
Éteres
…
Arsénico
Plomo
Cadmio
10. Nitratos
4
AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS
Contaminantes del agua
„
Microorganismos
BIOFILM
1. Algas
2. Protozoos
Cryptosporidium
Giardia
3. Bacterias
Pseudomonas
Gram (-)
Escherichia coli y coliformes
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AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS
Tipos de agua
1. Agua purificada
„
„
„
„
Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido
Obtenida por desmineralización del agua potable
(destilación, intercambio iónico…)
Empleada en la fabricación de la mayoría de las FF
Cumple con requisitos según farmacopea:
Límites de acidez y alcalinidad
Concentración de aniones y cationes tolerados
Sustancias oxidables
Residuo seco
„
Pureza microbiológica
6
AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS
Tipos de agua
2. Agua para preparación de inyectables
„
„
„
Obtenida por destilación a partir de agua
potable o purificada
Libre de pirógenos
Utilizada en la preparación de medicamentos
de uso parenteral
Excipiente acuoso
Disolución o dilución de preparados parenterales
de preparación extemporánea
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AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS
Tipos de agua
3. Agua para preparación de inyectables
„
Tipos
Agua para preparaciones inyectables a granel
„
„
Vehículo para la preparación de estas formas farmacéuticas
Tras su obtención se recoge y conserva en condiciones que
eviten cualquier tipo de contaminación
Agua estéril para preparaciones inyectables
„
„
„
Agua para preparados inyectables a granel distribuida en
recipientes adecuados cerrados y esterilizados por calor
Ausencia de pirógenos garantizada
Exenta de partículas en suspensión al ser examinada
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
1. DESTILACIÓN
„
„
„
„
Separa un líquido de los sólidos disueltos en él o
bien los líquidos componentes de una mezcla.
Separación por cambio de estado físico
(vaporización). Los componentes de la mezcla se
someten
a
condiciones
de
evaporación
diferenciales.
Dependencia de P y Tª
Requiere aporte de E
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
„
Tipos de destiladores
Destilador de efecto simple
Destilador de doble efecto
Destilador por termocompresión
„
Optimización de destiladores:
Aprovechamiento de E y minimización de la
cantidad de agua para refrigeración.
Alimentación con agua desmineralizada por
bipermutación.
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1. 1. Destilación por efecto simple
Evaporador:
•Alimentación constante con agua
•Calentamiento del agua
•Deflector: evita arrastre de gotículas
de líquido no destilado
Condensador:
•Condensación de vapores
•Refrigeración mediante el agua que
se va a destilar, la cual circula por la
camisa que rodea al serpentín
(precalentamiento
previo
a
introducción en evaporador)
Material de ambos: acero inoxidable
o vidrio neutro para evitar cesión de
impurezas al agua
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1. 2. Destilación por efecto doble
Diseñado para recuperar calorías.
Caldera de primer efecto:
•
Calentamiento por serpentín por el
que circula vapor de agua
sobrecalentado o por resistencias
eléctricas.
•
P > 1 atm.
H2O hierve a
Tª>100ºC(P=1.5atm. Tªeb=110ºC)
Caldera de segundo efecto:
•
Llega vapor generado en caldera 1
(110ºC)
•
P = 1atm.
100ºC
H2O hierve a
12
1. 2. Destilación por efecto doble
Condensador:
„
„
Condensación en el serpentín del agua procedente
de la caldera 2
Cesión de calorías al agua con la que se alimentan
las calderas
Refrigerante:
„
„
„
Atravesado por serpentín alimentado con agua
potable
Enfriamiento del agua ya condensada procedente de
caldera 2
Unión con agua condensada procedente de la
caldera 1 (al ceder calor para calentar el agua de la
caldera 2 se condensa)
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1. 3. Destilación por termocompresión
•
Destilación a P ligeramente inferior
a la atmosférica
•
Condensación del vapor mediante
compresión, sin necesidad de
refrigeración
•
Aparato calentado por electricidad y
calorifugado
Funcionamiento
1. Alimentación de la caldera (A) con
agua descalcificada o desionizada
2. Calentamiento del agua en caldera
a 96ºC mediante resistencias (C)
3. Puesta en marcha del compresor
(F): disminución de P en la caldera
(A) y sobrepresión en condensador
(B)
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1. 3. Destilación por termocompresión
4. Ebullición del agua de la caldera a 96ºC
5. Conducción del vapor de agua por circuito hasta el compresor
(F)
P>1atm
y
Tª
aprox.
96ºC
condensación del vapor por tuberías y en el condensador (B)
6. Liberación de calorías hacia la caldera (A)
aumento de la Tª del H2O que alimenta el sistema.
7. Enfriamiento del agua en el serpentín (G), precalentando el
agua que entra en la caldera
Alto rendimiento calorífico
Sistema más utilizado en la industria farmacéutica
Obtención de unos 10000 l/h
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
2. Ultrafiltración
17
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
2. Ultrafiltración
Técnica basada en separación según el
tamaño y conformación.
No retiene iones (debe complementarse con
desionización)
Composición del ultrafiltro:
Poliamidas
Polisulfonas
Acetato de celulosa.
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
2. Ultrafiltración
„
Parámetros:
Umbral de separación: menor pm que puede ser retenido.
Intervalo de eficacia: intervalo de pm que separa.
„
„
Específica para retener contenido coloidal
Elimina contaminantes orgánicos como endotoxinas
(puede usarse para obtener API)
Se puede aplicar antes de la OI o desionización para
proteger las membranas de OI o columnas desionizadoras
del contenido coloidal.
Se puede usar como último tto. para obtener agua purificada
o calidad inyectable.
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
„
„
„
Zeolitas. Al introducirse en disolución cálcica, el Ca2+
desplaza al Na+ sin que se modifique su estructura
cristalina. Proceso reversible.
Silicoaluminatos alcalinos hidratados (permutitas).
Eliminan Ca2+ y Mg2+ (ablandamiento del agua),
cediendo Na+. Proceso reversible.
Resinas cambiadoras de iones.
Compuestos
sintéticos
insolubles
de
esqueleto
macromolecular y estructura reticular tridimensional.
Iones intercambiadores (contraión) unidos a grupos polares
(ión fijo)
Intercambio entre iones intercambiadores e iones con la
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misma carga en el medio acuoso (electroneutralidad)
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
Resinas cambiadoras de iones.
Obtención:
„ Condensación de formaldehído con fenol o con una amina
(urea)
„ Copolimerización
del estireno con divinilbenceno (más
utilizadas)
Según los grupos polares que se incorporen al esqueleto
macromolecular las resinas se clasifican en:
„ Catiónicas:
Grupos sulfonados (resinas catiónicas fuertes)
Grupos carboxílicos (resinas catiónicas débiles)
„ Aniónicas:
Grupos amonio cuaternario (resinas aniónicas fuertes)
Grupos amino terciarios y secundarios (resinas aniónicas
débiles)
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
Resinas cambiadoras de iones.
„ Proceso de intercambio iónico
Resina de intercambio catiónico fuerte
R-SO3Na + H+
R-SO3H + Na+
Resina de intercambio aniónico fuerte
R-N+(CH3)Cl- + OHR-N+-(CH3)3OH- + Cl„
Resinas catiónicas:
Originan agua sin cationes, pero ácida
„
Resinas aniónicas:
Originan agua sin aniones, pero básica
Se conectan resinas catiónicas y aniónicas en serie y se
neutralizan los grupos H+ con los grupos OH22
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
„
Las
resinas
deben
periódicamente usando:
regenerarse
Solución ácida fuerte
catiónicas
Solución básica fuerte
aniónicas
„
resinas
resinas
La calidad del agua se valora en base a la
resistividad del agua producida.
Inconveniente: gran producción de
aguas residuales contaminantes
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
Electrodesionización continua
Elimina materiales ionizables contenidos en el
agua
alternativa a la desionización
tradicional
No requiere productos químicos para regenerar
las resinas
campo eléctrico las
regenera
electroquímicamente
(menor
producción de aguas residuales contaminantes)
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
Electrodesionización continua
El campo eléctrico ayuda a minimizar el
crecimiento bacteriano en el lecho de la resina.
Normalmente se instalan a continuación de los
sistemas de OI
eliminan contaminantes
no eliminados por OI
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
Electrodesionización continua
Intervienen:
Resinas de intercambio iónico (aniónicas y catiónicas)
Membranas semipermeables aniónicas y catiónicas
alternadas
Corriente eléctrica continua entre dos electrodos (cátodo
y ánodo)
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
Electrodesionización continua
Compartimento fuente
entra agua con
compuestos ionizables y sale desionizada.
„
Relleno por resinas de intercambio iónico, conductoras de la
corriente eléctrica que incrementan el transporte de iones.
Compartimentos de desecho o de rechazo
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio iónico
Electrodesionización continua
Ambos compartimentos delimitados por membranas
aniónicas y catiónicas dispuestas alternativamente. No
son permeables al agua, siendo los iones transferidos
desde el compartimento fuente (a través de las
membranas) a los compartimentos de desecho gracias a
la
Creación de un campo eléctrico externo, por la
instalación de electrodos que atraen a los iones de
carga opuesta contenidos en el agua.
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
4. Ósmosis inversa
„
Ósmosis:
Al ponerse en contacto dos soluciones
salinas de diferente concentración,
separadas
por
una
membrana
semipermeable (sólo permite paso de
agua a su través), el agua pasa de la
solución menos concentrada a la más
concentrada hasta alcanzar el equilibrio.
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
4. Ósmosis inversa
A y B = solución salina y agua
respectivamente
Paso de agua pura desde B hacia A
hasta que la presión producida por la
columna de líquido en el
compartimento A anula el flujo de
agua pura (se alcanza el equilibrio
osmótico. P hidrostática = P osmótica
de solución A)
Si se aplica sobre “A” P > P osmótica
flujo continuo de agua pura en sentido
inverso (sales retenidas en la
membrana)
Ósmosis inversa
Esquema representativo de ósmosis
inversa
30
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
4. Ósmosis inversa
„
Tratamiento previo de agua:
Descalcificación
Decloración con filtro de carbón activo
„
en el caso de que se utilicen membranas de poliamidas
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
4. Ósmosis inversa
„
Retención en membranas:
90 al 99% de la mayoría de minerales disueltos
100% materias coloidales
„
Tipos de membranas
Membranas de acetato de celulosa
„
„
Soportan fuerte caudal por unidad de superficie
Se utilizan en forma plana arrollada en espiral
Membranas de poliamidas aromáticas
„
„
Menor caudal específico
Fabricación en forma de fibra hueca (mayor superficie
por unidad de volumen)
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
4. Ósmosis inversa
„
„
Esquema de una unidad de
ósmosis inversa
Agua
atraviesa
la
membrana bajo el efecto
de la P
Recogida de un efluyente
concentrado en continuo
En la práctica suele
disponerse en serie un
sistema
de
ósmosis
inversa seguido de un
sistema de intercambio
iónico (se reduce la
frecuencia con la que hay
que regenerar las resinas)
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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA
PURIFICADA
Columna
desionizadora
Ósmosis
inversa
Ultrafiltración
Destilación
Sales minerales
+++
++1
0
+++
Mol. Orgánicas
+2
+++3
++3
+++
Coloides
02
+++
+++3
+++
Sol. Suspendidos
0
+++
+++
+++
Microorganismos
0
+++
+++
+++
pirógenos
0
+++
+++
+++
Anotaciones:
0: no eliminación; +: eliminación débil; ++: eliminación más o menos importante; +++:
eliminación total o casi total.
1: 80 – 90% según tamaño de los iones; 2: las sustancias ionizadas (iónicas) pueden ser
retenidas; 3: la retención sólo es total a partir de cierto Pm (300 Da en OI y 10000 Da en UF)
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AGUA PARA INYECTABLE
Los requerimientos son los del agua purificada,
y además debe estar libre de pirógenos
Normalmente se prepara por destilación
Límites microbianos especificados.
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AGUA PARA INYECTABLE
Especificaciones de pureza química:
Agua purificada y agua calidad inyectable
Especificaciones de pureza química (USP)
pH: 5-7
Componentes
Cloruros
Sulfatos
Amonio
Calcio
CO2 (25ºC)
Metales pesados
Sust. Oxidables
Sólidos totales
NO2- , NO3-
Valores cuantificados
(mg/l), < a:
0,5 (Cl-)
1,0 (SO42-)
0,3 (NH4+)
4,0 (Ca2+)
5,0
1,0 (Cu)
0,8 (O2)
10,0
0,2 (NO3-)
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AGUA PARA INYECTABLE
Especificaciones de pureza biológica:
Agua purificada y agua calidad inyectable: especificaciones
biológica
origen especificación
agua purificada
agua calidad
inyectable
(ausencia total de
pirógenos)
USP
< 100 u.f.c. /ml
< 50 u.f.c. /ml.
< 50 u.f.c. /ml.
< 10 u.f.c. /ml
FDA
(no pseudomonas)
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AGUA PARA INYECTABLE
Pirógenos
„
Origen: materia orgánica residual presente en el agua
procedente de la contaminación microbiana.
„
Inducen la aparición de fiebre al administrarse por vía i.m. o i.v.
„
Garantizar ausencia en agua para inyectable
Mantener el agua destilada continuamente a 70–80 ºC como
mínimo hasta su utilización
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AGUA PARA INYECTABLE
„
Control de pirógenos
Inyección del agua a conejos por la vena marginal de la
oreja, colocando sonda en el ano conectada a un detector de
temperatura.
Ensayo de endotoxinas bacterianas (lipopolisacáridos de
origen bacteriano): “Ensayo LAL”
„
„
LAL (limulus amebocyte lysate) = lisado de células sanquíneas
procedente de un tipo de cangrejo americano (Limulus
polyphemus)
Al mezclar disolución con endotoxinas con disolución de este
lisado
Turbidez, precipitación o gelificación de la mezcla
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AGUA PARA INYECTABLE
„
Control de pirógenos
Ensayo de endotoxinas bacterianas: “Ensayo LAL”
„
Reacción en presencia de:
Ciertos cationes divalentes
Sistema enzimático coagulante
Proteína capaz de coagular que aporta el lisado
„
Dependencia de la velocidad de reacción:
Concentración de endotoxina
pH
temperatura
„
„
Realización en condiciones que eviten la contaminación
microbiana
Límite de endotoxinas bacterianas para el agua para
inyectable establecido en la farmacopea: 0.25 UI/ml
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Almacenamiento del agua
„
Agua purificada
Recipientes de acero inoxidable
Filtro de carácter hidrófobo de 0.45mm para controlar el aire
que penetra en el depósito
Recirculación entre dos recipientes como mínimo
Radiación UV para controlar la contaminación microbiológica
„
Agua para inyectable
Considerar carácter apirógeno
Calderas o tanques especiales de acero inoxidable
Recirculación continua
Mínimo a 70ºC
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PLANTA DE TRATAMIENTO DE
AGUA
Filtración
Agua potable
Silex/Antracita
Descalcificación
Filtración
gradual
Cartuchos
filtrantes
Anillo de
distribución
(5 – 0.5 µm)
Tanques de
almacenamiento
Destilación
Desionización
Ultrafiltración
Electrodesionización
Ósmosis
inversa
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