NUEVA CALIDAD DE LAS MATERIAS PRIMAS ADS1: Nueva calidad de las materias primas para la elaboración de medicamentos individualizados Carmen Bau2 “Una fórmula magistral es un medicamento destinado a un paciente en específico, preparado por el farmacéutico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresamente una detallada prescripción médica donde se definen las sustancias con actividad farmacológica que debe incluir y su dosificación, dispensada en una farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario”, bajo esta definición se define la formulación magistral en la legislación vigente del Estado Español. Por lo tanto una fórmula magistral es un MEDICAMENTO individualizado, un medicamento para un paciente específico. Eso plantea una reflexión, ¿como medicamento debe cumplir todos los parámetros de calidad exigidos a los medicamentos? Está claro que sí. Actualmente hay un avance imparable de la terapéutica personalizada, donde la formulación magistral es el máximo exponente y con frecuencia el único tratamiento al que pueden acceder pacientes con problemas específicos, alergias, situaciones interpersonales, para los que no existe una opción terapéutica comercializada. La preparación del medicamento por el farmacéutico evita la marginación terapéutica del diferente, del que no puede tener una alternativa comercializada. La formulación magistral es una actividad altamente técnica, depende de la prescripción facultativa, la elaboración de un farmacéutico, tiene una gran importancia en el campo de la farmacoterapia, y de una trascendencia incuestionable en el campo de la clínica. Sobre todo, cuando la finalidad es la solución de problemas especiales individuales que no tiene una alternativa comercializada, problemas de alergias individuales, en asociaciones sinérgicas, en el tratamiento de enfermedades raras y en todos aquellos casos donde la industria no ha visto una necesidad suficiente como para justificar la rentabilidad de la fabricación de una especialidad farmacéutica. Es la solución que el médico y farmacéutico aportan para resolver una necesidad posológica, terapéutica o galénica individual. No existe nada más actual y tradicional. Este nivel de desarrollo de la formulación no ha generado ningún conflicto, salvo la capacidad técnica para desarrollar productos con la calidad exigida, y ha ofrecido importantes soluciones en el campo de la pediatría, dermatología, oftalmología y geriatría. Esta calidad requerida ha ido evolucionando a lo largo de los años de modo que actualmente el farmacéutico puede dispensar una fórmula magistral con un altísimo estándar de calidad, con seguridad y con la eficacia que permite y requiere la legislación vigente. Los farmacéuticos de oficina de farmacia se han especializado en la elaboración de fórmulas magistrales, han adecuado las instalaciones, los laboratorios de las oficinas de farmacia, los han dotado de todos los medios técnicos y tecnológicos necesarios para realizar una correcta elaboración, para evitar contaminación cruzada y para poder asegurar la calidad, del medicamento individualizado dispensado. Han ampliado sus conocimientos farmacotécnicos y de galénica. Revisan las dosis, estudian cada receta, buscan efectos secundarios e incompatibilidades, de modo que puedan garantizar la elaboración de un medicamento en óptimas condiciones, seguro y eficaz. Para garantizar la calidad en la elaboración de las fórmulas magistrales, el artículo 42.3 de la Ley de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios establece la necesidad 1 2 Asociación Española de Distribuidores de Sustancias para Fórmulas Magistrales. Directora técnica de ACOFARMA. NUEVA CALIDAD DE LAS MATERIAS PRIMAS de observar las Normas de Correcta Fabricación (NCF) y Control de Calidad, publicadas mediante el Real Decreto175/2001 de 23 de febrero. Las fórmulas magistrales han de ir correctamente etiquetadas y con el nombre de la farmacia que las prepara, el nombre del paciente y el plazo de validez, aparte de otras informaciones, tal como detalla el Real Decreto 175/2001 de 23 de febrero. En dicho Real Decreto se explicita como debe asegurar el farmacéutico la calidad de las materias primas. El farmacéutico tiene la responsabilidad de adquirir las materias primas con la calidad farmacéutica exigida la elaboración de medicamentos de uso humano y veterinario. Dichas materias primas deben controlarse mediante la realización de todos los parámetros descritos en la Real Farmacopea Española, Farmacopea Europea o monografía de reconocido prestigio donde venga descrita. Solo se exime la realización de dicho control a las materias primas si las adquiere a una empresa autorizada fraccionadora y distribuidora de sustancias que las analiza y le suministra un certificado de análisis con todos estos parámetros realizados. En este marco la realidad de la Oficina de farmacia comunitaria es que tiene poco o nulo acceso a la Industria farmacéutica fabricantes de materias primas para la elaboración de medicamentos de uso humano y veterinario, debido a la altísima variabilidad de referencias existentes y la necesidad de muy poca cantidad de dicha materia prima, ese problema lo contempla la ley Española y Comunitaria permitiendo que existan empresas fraccionadoras y distribuidoras de sustancias para la elaboración de fórmulas magistrales, que pueden comprar materias primas necesarias, con la calidad requerida, controlarla bajo las especificaciones descritas en la farmacopea o monografías y fraccionarla para su distribución. De modo que las farmacias elaboradoras de fórmulas magistrales tienen acceso de dichas sustancias a menor volumen de compra y sin la necesidad de realizar el control de calidad íntegro requerido por la normativa vigente. Sin este tipo de empresas la elaboración de medicamentos indivualizados no sería viable tanto desde el punto de vista de gestión de sustancias, adquisición, volumen, y control. El fraccionamiento a partir de graneles de sustancias medicinales y otras materias primas para su envasado y distribución al detalle a oficinas y servicios de farmacia en España ha estado regulado, hasta el año 2010, exclusivamente por el Real decreto 2259/1994 (Real Decreto 2259/1994, de 25 de Noviembre, que regula los almacenes farmacéuticos y la distribución al por mayor de medicamentos de uso humano y productos farmacéuticos (BOE núm. 12, de 14 Enero 1995). No obstante, con la publicación del Real Decreto 824/2010 (Real Decreto 824/2010, de 25 de Junio, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigación, BOE núm. 165, de 8 de Julio de 2010), se ha integrado ya en una única disposición los requisitos establecidos en las directivas europeas, relativos a la fabricación e importación de medicamentos de uso humano y veterinario y principios activos de uso farmacéutico, completando con ello la transposición al ordenamiento interno de la normativa comunitaria en la materia, y que ya se había iniciado con la Ley 29/2006 (Ley 29/2006, de 26 de Julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE núm. 178, de 27 de Julio de 2006)). Esta Ley ya establecía en su artículo 64.2 que “los fabricantes de principios activos utilizados como materias primas deberán cumplir las normas de correcta fabricación de materias primas, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo. A tales efectos, se entiende por fabricación de principios activos utilizados como materias primas la fabricación completa o parcial o la importación de un principio activo utilizado como materia prima, tal y como se define en el artículo 8 de esta Ley, así como los diversos procesos de división, acondicionamiento y presentación previos a su incorporación en un medicamento, incluidos el reacondicionamiento y reetiquetado, realizados por almacenes mayoristas de materias primas”. Este principio ha quedado incorporado también en el Real Decreto 824/2010, dedicando diversos artículos del mismo a la regulación de la fabricación e importación de Principios Activos Farmacéuticos. NUEVA CALIDAD DE LAS MATERIAS PRIMAS De acuerdo con lo que establece este Real Decreto (824/2010), el estándar a aplicar en la fabricación, total o parcial, así como la importación de principios activos utilizados como materias primas de medicamentos, ha de ser las Normas de Correcta Fabricación (NCF) de medicamentos, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Política Social. Estas directrices son las recogidas en la parte II de la guía detallada de Normas de Correcta Fabricación, así como los anexos que les sean de aplicación. El capítulo de las NCF parte II aplicable a la fabricación parcial e importación de APIs es el capítulo 17, aunque éste remite también al cumplimiento general de las NCF que sean de aplicación (NCF p. II, 17.11). De acuerdo con lo que se indica en el punto 17.10 de las NCF parte II, el capítulo es aplicable a todo aquel que comercialice o tome posesión, reenvase, reetiquete, manipule o almacene un intermedio o un API. Desde la aparición del RD 824/2010 las empresas fraccionadoras de materias primas para la elaboración de medicamentos individualizados han sufrido un profundo cambio, conversión desde las instalaciones hasta la gestión global de compra, análisis, gestión, sistema de calidad fuertes inversiones tanto económicas como humanas se han requerido para poder trabajar bajo los requerimientos de las normas de correcta fabricación de medicamentos, pero tras dos años, se ha conseguido que las farmacias españolas puedan obtener con total garantía y seguridad materias primas de calidad farmacéutica con todos los requerimientos que la legislación vigente exige. Para ello las empresas fraccionadoras deben tener unas instalaciones farmacéuticas adecuadas, con flujos de trabajo definidos y procesos que eviten la contaminación cruzada. Con proveedores controlados, homologados y autorizados que trabajan con similares sistemas de calidad, con un férreo control de calidad, análisis completos según farmacopea europea o monografía de reconocido prestigio, sólido sistema de garantía de calidad, trabajo con procedimientos de trabajo normalizados, plan de calibración anual, plan de mantenimiento preventivo, plan de validaciones, control de cambio, autoinspecciones, etc. El papel que hasta el momento han estado aportando las empresas fraccionadoras y distribuidoras de materia prima para formulación magistral ha sido clave para el mantenimiento de la calidad en la elaboración de fórmulas magistrales y preparados oficinales, aportando un valor añadido de servicio a los profesionales sanitarios y a los pacientes. A través de estas empresas las farmacias y servicios de farmacia hospitalaria consiguen materias primas de calidad avalada por un extenso análisis y control de calidad con proveedores seguros y de origen conocido, en cumplimiento a la legislación vigente, sin la necesidad de tener que recurrir a la obtención de la materia prima a través de especialidades comercializadas que muchas veces dificultan la dosificación o bien aportan materias primas desconocidas y que pueden interferir en la biodisponibilidad del principio activo (recubrimientos especiales) o modificarla. Sin duda alguna la aplicación de la parte II de las NCF de medicamentos ha significado un paso más en la mejora continua de la calidad y búsqueda de la excelencia en la distribución y suministro de las materias primas para formulación magistral, aproximando la actividad que desarrollan las industrias farmacéuticas. Este mismo Real Decreto que afecta también a las empresas que sintetizan los principios activos ha provocado un mayor conocimiento de los mismos y mayor grado de definición de la fecha de caducidad. Fecha que fijan los propios fabricantes de la materia prima en base a un estudio de estabilidad realizado y que en ningún caso puede ser modificada por ninguno de los fraccionadores o brokers de la cadena de suministro. La fecha de caducidad de una materia prima se basa en una evaluación de los datos derivados de los estudios de estabilidad, que realiza el fabricante de la misma y que registra junto al dossier autorizado de la materia prima. Una vez definidas las Especificaciones de un producto el fabricante del mismo tiene la obligación de realizar un estudio de estabilidad que garantice la vida útil del mismo. O sea que garantice el tiempo en el que el producto mantiene las Especificaciones dentro del rango definido. Estas Especificaciones miden las propiedades físicas, químicas y biológicas del producto, por lo tanto NUEVA CALIDAD DE LAS MATERIAS PRIMAS definen la actividad del producto (cuantificación de la actividad) y su conservación a nivel químico (degradación por incremento de impurezas), físico (aspecto, y caracteres organolépticos) y biológico (presencia o ausencia de microorganismos). Cuando alguna de las especificaciones sale del rango de aceptación se considera que el producto ha acabado con el tiempo de vida útil, HA CADUCADO. Para realizar un estudio de estabilidad existe una norma internacional, al igual que en el caso anterior, que corresponde a la ICH: Stability Testing of New Drug Substances and products, mas concretamente la ICH Q1E: Evaluation for stability data. Estas normas internacionales mundialmente reconocidas (En EEUU por la FDA, en Europa por la EMEA y en Japón) se aplican a todas las sustancias químicas destinadas a la fabricación de medicamentos de uso humano y veterinario; y a producto acabado, los medicamentos comercializados. Las Especificaciones y la caducidad son inherentes a cada materia prima, de tal modo una vitamina fotosensible tiene una caducidad más corta que un pigmento químicamente muy estable. No es posible unificar criterios de aceptación general, ni una caducidad global a todas las materias primas. Cada producto tiene unas Especificaciones propias que lo definen (similar a una huella dactilar) y una evolución a lo largo del tiempo variable en base a su naturaleza química. Tras la obligación de registro y de trabajo bajo normas de correcta fabricación, los fabricantes de materia prima han definido de modo más conciso y concreto la fecha de caducidad de cada producto, de modo que queda perfectamente definida la vida de ese producto. Este cambio mucho más restrictivo ha condicionado la gestión de compra tanto de las farmacias como de las empresas fraccionadoras que se han visto absolutamente obligadas a fijar fechas relativamente cortas en sus productos, tal y como define el fabricante en el envase de origen. Ello garantiza la estabilidad y la perfecta calidad de las materias primas mientras están vigentes y se encuentran en el periodo de vida útil, pero ha condicionado al gestión de compra y stocks debiendo tener en cuenta este parámetro. La suma de la experiencia adquirida con la aportación de los nuevos estándares europeos de calidad supone, una mejora en la calidad de las materias primas utilizadas en la elaboración de fórmulas magistrales y preparados oficinales, ya se trate de principios activos farmacéuticos como de excipientes utilizados en la fabricación final de medicamentos. Las empresas fraccionadoras de materias primas llevan 2 años realizando un inmenso esfuerzo económico y humano, en un momento crítico en cuanto a financiación y costes, para pode suministrar estas materias primas con el máximo grado de calidad farmacéutica, completamente analizada y a pequeño volumen.