Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer
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CAPÍTULO 23: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Auora: Anna Frank García INTRODUCCIÓN El abordaje del tratamiento farmacológico de la demencia desde una perspectiva amplia nos conduciría a tener que considerar el tratamiento de las demencias degenerativas primarias y también el de las demencias secundarias. Puesto que los avances de los últimos tiempos han permitido abandonar las actitudes nihilistas con respecto al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y los ensayos clínicos con diversos compuestos están sentando las bases para continuar recorriendo un camino esperanzador, vamos a circunscribirnos a comentar aquí las tendencias actuales en el tratamiento farmacológico de esta última. Como se puede apreciar en la tabla I, existen más de medio centenar de compuestos farmacológicos involucrados en el tratamiento de la EA. Algunos ya están comercializados y su eficacia está reconocida, mientras que la mayor parte de ellos están todavía en fase de estudio. Es obvio que el tratamiento deberá ser individualizado para cada paciente que se presente en nuestra consulta en demanda de ayuda. Para ello será necesario establecer una estrategia global, donde el primer paso consistirá en establecer un diagnóstico certero, no sólo de la enfermedad, sino también del estadío evolutivo y de la situación sociosanitaria [1, 4]. Es sabido que el diagnóstico definitivo de la enfermedad, según los criterios NINCDS-ADRDA, se basa en la constatación histopatológica de las lesiones cerebrales características que permiten diferenciar la EA de otras demencias [5]. Las lesiones comienzan, fundamentalmente, en los núcleos subcorticales colinérgicos: el núcleo basal de Meynert, el septum medial y la banda diagonal de Broca, y se extienden también al córtex entorrinal, sobre todo a la corteza hipocampal CA1, y a amplias zonas de la corteza cerebral asociativa en regiones fronto-parieto-temporales [6]. Estas lesiones, resumidamente, consisten en: la acumulación de material amiloide en las paredes vasculares, el depósito de proteína b-amiloide formando placas seniles [7], la degeneración neurofibrilar a consecuencia de la hiperfosforilación de la proteína Tau de los microtúbulos neuronales, la degeneración granulovacuolar hipocampal, los cuerpos de Hirano y la pérdida de neuronas y dendritas, con la consiguiente reducción del número de sinapsis [8]. La presencia de todas estas lesiones está relacionada con varios procesos patogénicos, aún no bien conocidos, entre los que, sin duda, se encuentran el depósito de proteína ß-amiloide que juega un papel primordial, así como la hiperfosforilación de la proteína Tau en los microtúbulos neuronales, ciertos posibles procesos inflamatorios en células microgliales, mecanismos de neurotoxicidad secundaria a la presencia de radicales libres y otros posibles mecanismos de capital importancia en el desarrollo global de la EA. Desde un punto de vista simplificador, podemos dividir este complicado entramado de factores etiológicos y mecanismos patogénicos en tres apartados: en primer lugar, las causas primarias responsables, es decir, los mecanismos etiológicos que son el punto de partida de la EA; en segundo lugar, los mecanismos patogénicos que provocan la progresividad de la enfermedad y, por fin, las consecuencias derivadas de tales lesiones una vez establecidas, es decir, de los mecanismos fisiopatológicos directamente involucrados en el desarrollo y empeoramiento de los síntomas de la EA: déficit cognitivos (mnésicos, lenguaje, praxias, gnosias) y no cognitivos (trastornos neuropsiquiátricos, afectivos y neuroconductuales). Todos ellos son la expresión final de la alteración de múltiples sistemas de neurotransmisión, de los cuales, sin duda, el más característico es el de la acetilcolina (ACh), si bien también se alteran otros como los de la serotonina, noradrenalina, somatostatina, etc. [9]. Es muy probable que el inicio de estos procesos etiológicos y fisiopatológicos ocurra en unas etapas netamente preclínicas, cuando todavía el sujeto no muestra ninguna manifestación de la EA. Su evolución progresiva va a determinar, a partir de un momento dado, el inicio de los síntomas que permitirán llegar al diagnóstico clínico de la EA, a ser posible en una etapa precoz. Posteriormente, los daños histológicos y los defectos en los sistemas de neurotransmisión cerebral serán los responsables de la historia natural de la EA que conduce de un modo inexorable a la muerte. Así pues, a falta de un tratamiento curativo en el momento actual, el enfoque terapéutico de la EA podría clasificarse de una forma didáctica en tres apartados: tratamiento preventivo, estabilizador y sintomático (tabla II). TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAS DEMENCIAS Sería aquél que lograse evitar la puesta en marcha de la enfermedad. Desde luego, constituye todavía un gran desafío ya que, en el presente, no existe ningún tratamiento preventivo definitivo. Ello es lógico si nos detenemos a analizar el desconocimiento que existe acerca de los factores etiológicos de la EA. Sin lugar a dudas, aparte de la edad avanzada, que constituye el principal factor de riesgo conocido y condiciona mecanismos de apoptosis y de pérdida neuronal, hay otros factores que, probablemente, deben ejercer papeles causales importantes y/o determinantes. Entre ellos cabe mencionar los mecanismos genéticos subyacentes en casos familiares de inicio temprano (mutaciones en genes de APP, PS-1, PS-2) y casos esporádicos de inico tardío (polimorfismos del gen APOE y otros, como el gen de la a2-macroglobulina, gen del receptor de las proteínas de baja densidad, etc.) [10, 13]. Así pues, no es imposible que en un futuro más o menos cercano puedan desarrollarse fármacos capaces de corregir tales defectos y sentar las bases del tratamiento preventivo de la EA. Estos tratamientos podrían consistir en terapias génicas que permitan sustituir el gen mutante por otro sano, o bien, anular el efecto del polimorfismo regulador del gen APOE sobre su expresión. Sin embargo, no hay que olvidar que, seguramente, existen otros factores – genéticos y ambientales– todavía desconocidos y debemos remarcar que, hoy día, estos planteamientos terapéuticos no pasan de ser meras hipótesis de trabajo de investigación. En definitiva, en el momento presente todavía no podemos hablar de existencia de tratamiento preventivo contra la EA. TRATAMIENTO ESTABILIZADOR Podríamos definirlo como aquél que lograse detener o enlentecer los procesos patogénicos responsables de las lesiones histopatológicas y, por lo tanto, de la muerte neuronal y la pérdida de las conexiones sinápticas interneuronales. El tratamiento estabilizador también constituye otro gran desafío, y existe un enorme interés por su consecución, como lo demuestra el gran número de ensayos clínicos que se están llevando a cabo en la actualidad y cuyos enfoques son diversos (tabla III). A continuación mencionamos algunos ejemplos: Fármacos anti-amiloide Estudios recientes, in vitro y con ratones transgénicos (manipulados genéticamente con proteínas mutantes humanas de proteína precursora del amiloide (APP) o de presenilinas y desarrollan un modelo de enfermedad parecido al de la EA) están aportando interesantes evidencias sobre el efecto neurotóxico que el depósito de proteína ß-amiloide es capaz de ejercer sobre las neuronas. En este contexto, tal vez se puedan producir avances terapéuticos, en un futuro a medio plazo, mediante la utilización de fármacos que impidan el depósito de esta sustancia, reduciendo la formación de las placas seniles. Parece ser que el mecanismo por el cual la APP se transforma en péptido ß-amiloide, es a través de la acción de proteasas específicas (secretasas). Cuando la que interviene es la a-secretasa, la APP se transforma en péptido soluble, que no da lugar a efectos perjudiciales. Sin embargo, cuando actúan la ß- y la g-secretasa, el péptido ß-amiloide resultante es más largo (40-42 aminoácidos) y, al acumularse, es responsable de la formación de placas seniles y del efecto neurotóxico. Por lo tanto, una diana terapéutica consistirá en desarrollar inhibidores de ß- y g-secretasas con el fin de desplazar la acción enzimática hacia la a-secretasa. En esta misma línea de investigación también se están estudiando los efectos de la aplicación crónica de agonistas colinérgicos en cultivos de células, ya que parece que éstos son capaces de potenciar la vía enzimática de la a-secretasa [14]. Asimismo, como parece que la acumulación de proteína ApoE ejerce por sí misma también un efecto neurotóxico y facilita el del péptido ß-amiloide, otra posible diana terapéutica consistiría en buscar fármacos capaces de inhibir el acúmulo de proteína ApoE. Recientemente se han llevado a cabo experimentos con ratones transgénicos, a los que se les inmunizó con fragmentos de proteína ß-amiloide. Al cabo de unos meses se observó que estos roedores no habían desarrollado placas amiloides, a diferencia de un grupo control de ratones igualmente transgénicos, que no habían sido inmunizados [15]. Estos experimentos sugieren que la inmunización con proteína ß-amiloide podría constituir una posible vía terapéutica contra la EA, pero no debemos olvidar que todavía esto no es aplicable en humanos, aparte de que también ignoramos hasta qué punto el depósito de amiloide es causa o efecto de un proceso etiopatogénico más complejo. Fármacos anti Tau Aparte del depósito de péptido ß-amiloide, otro punto clave en la patogenia de la EA lo constituyen los ovillos neurofibrilares. De hecho, se ha hallado una fuerte correlación entre el número de ovillos neurofibrilares corticales y la intensidad del deterioro cognitivo, mientras que tal relación no se ha evidenciado con el número de placas seniles. Sabeluzol, un derivado del benzotiazol, se encuentra entre los fármacos que bloquean in vitro la hiperfosforilación de la proteína Tau y que, por lo tanto, podrían interferir con la formación de los mismos. Algunos estudios han hallado mejoría en la memoria de pacientes con epilepsia tratados con este fármaco y, aunque ello ha abierto ciertas expectativas sobre su posible utilización en la EA, no hay datos concluyentes que aporten evidencia de su posible efecto beneficioso y, según parece, se han interrumpido los estudios con este fármaco en EA. Fármacos antiinflamatorios Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES) Observaciones de estudios epidemiológicos, en los que se constataba que la prevalencia de EA entre pacientes con enfermedades reumatológicas tratados crónicamente con AINES era significativamente inferior a la de la población general [16], sirvieron de punto de partida para llevar a cabo algunos ensayos terapéuticos con indometacina, sin lograr demostrar claros beneficios y, por el contrario sí un alto número de efectos secundarios [17]. No obstante, se siguen hallando evidencias que parecen demostrar ciertos mecanismos inflamatorios en la patogenia de la EA, por lo que estudiar los efectos de este tipo de tratamiento continúa siendo motivo de interés [18] y en una publicación reciente de un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos, se demuestra que el riesgo relativo de desarrollo de EA se reduce hasta en un 50% en algunos de ellos [19]. Actualmente se está investigando el posible papel preventivo de una nueva generación de AINES, los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2 (COX2). Se sabe que la ciclo-oxigenasa, también llamada prostaglandina sintetasa, presente en la inflamación, posee dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Esta última es de origen neural y de capital importancia en el proceso inflamatorio; además, se encuentra sobreexpresada en cerebros de pacientes con EA en comparación con cerebros de sujetos control y se postula que podría desempeñar un papel decisivo en la neurodegeneración [20]. Por ello, la inhibición selectiva de la COX-2 podría ejercer una acción neuroprotectora en la EA. Es muy importante resaltar el hecho de que los inhibidores de la COX-2, al ser selectivos y no modificar la acción de la COX-1, no producen muchos menos efectos secundarios gastrointestinales, a diferencia de los AINES tradicionales. Hay varios estudios en marcha que analizan la eficacia de inhibidores de COX-2 para frenar la evolución de EA y también para retrasar su inicio en pacientes con trastorno cognitivo leve. Corticoesteroides También se está investigando la acción de la prednisona, al suponer que ésta puede actuar contra las citokinas y la activación del complemento y la microglía más eficazmente que los AINES. Hace escaso tiempo que se ha finalizado un estudio con prednisona, sin que por el momento estén disponibles los resultados [21]. Fármacos antioxidantes Deprenilo y vitamina E Es sabido que en la EA existe un considerable incremento de actividad de la monoaminooxidasa-B (MAO-B) cerebral, claramente superior al que cabría esperar por efecto simple de la edad. Este aumento de MAO-B origina un incremento de la deaminación oxidativa de monoaminas, con la subsiguiente formación de peróxidos de hidrógeno y otros radicales libres resultantes de la peroxidación lipídica, que dañan la membrana neuronal, rompiendo su integridad [22]. El sistema nervioso central (SNC) es particularmente vulnerable a la peroxidación lipídica, debido a su elevada concentración de lípidos, y estudios in vitro han demostrado que la proteína ß-amiloide es capaz de generar radicales libres en células en cultivo. La vitamina E (a-tocoferol) es una vitamina liposoluble capaz de bloquear la peroxidación lipídica, y el l-deprenilo (selegilina) es un IMAO-B. Ambos fármacos poseen, por lo tanto, acción antioxidante. En estudios in vitro se han logrado paliar los efectos neurotóxicos del péptido ß-amiloide mediante la modulación de los efectos oxidantes de los radicales libres con fármacos como la vitamina E, entre otros. Es más, la vitamina E promueve un aumento de la supervivencia de neuronas hipocámpicas in vitro y puede restaurar la función de neuronas colinérgicas de cerebros de ratas [23], por lo que también ejercería una acción neuroprotectora. Estudios con l-deprenilo han suscitado un interés creciente en el tratamiento de la EA. Hay numerosos ensayos clínicos y se puede decir que, en general, los resultados han sido modestos [24, 25]. Hay que destacar un ensayo terapéutico a doble ciego, controlado con placebo, de dos años de duración, en pacientes con EA moderada o severa llevado a cabo con l-deprenilo en dosis de 10 mg/día y vitamina E en dosis de 2000UI/día. Los resultados demostraron que la eficacia de cada fármaco por separado o en combinación era superior a la del placebo y eran capaces de mejorar la supervivencia global de los pacientes, de retrasar su institucionalización y retrasar la pérdida de habilidades para actividades básicas de la vida diaria, aunque en ausencia de claros beneficios sobre las funciones cognitivas [26]. La publicación de este estudio ha modificado la práctica clínica en los Estados Unidos de América y muchas personas con EA son tratadas con vitamina E. Actualmente hay estudios en marcha para evaluar la eficacia de la vitamina E en el retraso de la conversión del trastorno cognitivo leve en demencia. Lazabemida La lazabemida es otro IMAO-B que ejerce acción antioxidante y que se estudió en un ensayo clínico, sin que se pudiera demostrar su eficacia para alterar el curso de la EA, por lo que al parecer los resultados no han llegado a publicarse [27]. Rifampicina La rifampicina es otro fármaco que tal vez resulte eficaz porque posee propiedades antioxidantes al ser un eliminador de radicales libres in vitro [28]. Idebenone y coenzima Q Se ha podido comprobar en algunos estudios que estos fármacos son capaces de estimular in vitro la acción del factor neurotrófico neural o "Nerve Grow Factor" (NGF), por lo que han sido objeto de algún ensayo terapéutico sin que los resultados hayan demostrado beneficios de un modo concluyente [29]. Idebenone es una benzoquina relacionada estructuralmente con la coenzima Q, cuyo mecanismo de acción se desconoce, aunque se especula que puede ser un antioxidante al eliminar los radicales libres y al inhibir la peroxidación lipídica. En un estudio con este fármaco, los enfermos con EA que recibieron entre 90 y 360 mg parecían mejorar en ciertas escalas clínicas. Los efectos secundarios consistieron en trastornos gastrointestinales, cefalea e irritabilidad [30]. Actualmente se están llevando a cabo estudios en fase III en los Estados Unidos. Más recientemente se ha propuesto otro compuesto similar, el AIT-082 [31], sin que hasta ahora se conozcan sus resultados. Acetil-L-carnitina (ALCAR) ALCAR es un agonista colinérgico parcial, supuestamente capaz de estabilizar la membrana neuronal modificando la función mitocondrial mediante la eliminación de la acumulación tóxica de ácidos grasos de cadena larga. Posee también acción antioxidante al mitigar el daño producido por la acción de los radicales libres. Su acción terapéutica también ha sido estudiada y, los resultados no sólo no fueron concluyentes, sino que, incluso, en los pacientes de más de 65 años, se apreció un mayor empeoramiento entre los tratados que entre el grupo control y sólo en un subgrupo de pacientes en los que la EA se inició a edad más joven y que presentaban una progresión clínica más rápida el tratamiento resultó eficaz [32]. Gingko biloba El gingko biloba es un extracto derivado del árbol subtropical que lleva este nombre y se cree que posee acción antioxidante. Hay unos pocos estudios que sugieren que podría ser beneficioso en el tratamiento de la EA, pero la mayoría están realizados en muestras con escaso número de pacientes. El estudio más amplio [33] presentó un excesivo número de abandonos, por lo que se cuestionan sus resultados. Factores neurotróficos y fármacos neuroprotectores Los factores neurotróficos son esenciales para el desarrollo y el mantenimiento de las neuronas. Pueden rescatar neuronas tras axonotomía y atenúan los efectos de ciertos tóxicos in vitro. Por ello se han propuesto como potenciales agentes terapéuticos contra una gran variedad de enfermedades del SNC, incluída la EA. Factor de crecimiento neural (NGF) El factor de crecimiento neural o "Nerve Grow Factor (NGF)" ha acaparado la atención en los últimos años como posible tratamiento de la EA porque, según parece, mejora la supervivencia de las neuronas colinérgicas [34]. No obstante, es bastante difícil de administrar por el momento, ya que requiere la vía intraventricular o en forma de "spray" nasal y se han producido algunas complicaciones muy serias con su uso, como engrosamiento leptomeníngeo y dolores en extremidades inferiores. Propentofilina También podemos mencionar dentro del apartado de las terapias neuroprotectoras a la propentofilina (derivado de xantina), que ejerce una posible acción beneficiosa en demencia vascular y en EA al inhibir la formación de radicales libres y reducir las concentraciones de otro agente neurotóxico, el glutamato [35]. Este fármaco parece que también mejora la liberación de ACh y estimula la acción del NGF in vitro. Finalmente se ha descartado como fármaco activo. Estrógenos La terapia estrogénica es otra vía de investigación actual que, en base a las observaciones epidemiológicas de mujeres postmenopaúsicas, ha hecho suponer que los estrógenos pueden tener efecto neurotrófico e incrementar la transmisión de ACh en las células piramidales de la región CA1 del hipocampo [36]. Cada vez parecen existir más evidencias que ponen de manifiesto que los estrógenos juegan un papel importante en el funcionamiento cognitivo. En localizaciones específicas de los cerebros tanto de hombres como de mujeres hay neuronas sensibles a estrógenos. En núcleos del cerebro basal anterior, cuyas neuronas degeneran en el curso de la EA, se han hallado receptores para estradiol circulante. También se ha visto que receptores estrogénicos colocalizan con receptores de baja afinidad para el NGF en neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior [37]. También se ha comunicado que los estrógenos regulan los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el hipocampo [38]. En algunas mujeres postmenopáusicas se producen síntomas psicológicos que incluyen trastornos de atención, concentración, memoria, alteraciones emocionales como irritabilidad y depresión. Varios estudios han demostrado el efecto beneficioso del tratamiento con estrógenos, revirtiendo la depresión en dichas pacientes postmenopáusicas. Por otra parte, mujeres con EA que recibían tratamiento hormonal sustitutivo (THS) puntuaron mejor en pruebas cognitivas que otras mujeres de su misma edad también con EA, pero sin THS [39]. Así, se piensa que el descenso de estrógenos relacionado con la edad podría empeorar el proceso de pérdida neuronal y reducir el umbral para la expresión clínica de los síntomas. Los estudios que se han llevado a cabo en mujeres han sido heterogéneos en lo que se refiere tanto a dosis, como combinaciones con progesterona, duración, etc. Asimismo, los resultados son muy variables, ya que unos estudios señalan claros beneficios mientras que otros no. Además, el tamaño de la muestra ha sido, en general, escaso. Existen varios ensayos clínicos con tratamiento estrogénico en EA en los que los resultados señalan mejoría en aspectos cognitivos y emocionales, concretamente, en atención, orientación, memoria, cálculo, ánimo e interacción social [40]. No obstante, es obvio que sólamente son aplicables a mujeres postmenopáusicas y, además, todavía no está determinado con exactitud el riesgo de neoplasias a largo plazo derivado de su uso prolongado. Hay actualmente dos estudios en marcha que prometen resultados más fiables que los que hasta ahora ha habido. Uno de ellos está subvencionado por el Instituto Nacional de Salud estadounidense y consiste en la administración de premarin en dosis de 0,625 mg o 1,25 mg a mujeres postmenopáusicas histerectomizadas. Se va a determinar tras un seguimiento de 1 año si la THS mejora la cognición y si puede reducir la proporción de pacientes que tras ese tiempo sufre deterioro cognitivo. El segundo estudio es muy interesante y tiene por objetivo evaluar la eficacia de la THS en la prevención primaria de la EA. Incluye más de 8.500 mujeres mayores de 64 años que no presentan ningún indicio de trastorno cognitivo y se les va a realizar un seguimiento clínico de un mínimo de 5 años [41]. En definitiva, todavía no se pueden establecer recomendaciones específicas sobre la indicación de la terapia estrogénica para el tratamiento de la EA, aunque los indicios que apuntan hacia un beneficio son cada vez más consistentes. Restauración de la hemostasis del calcio Antagonistas del calcio Se postula que uno de los posibles mecanismos de neurotoxicidad del depósito del péptido ß-amiloide sería a través de la alteración de la homeostasis del calcio neuronal. Con el fin de rescatar a estas neuronas de dicho efecto, surgió la idea de utilizar antagonistas del calcio. Los resultados de estas terapias son poco concluyentes y hay datos contradictorios. Unos estudios in vitro parecen demostrar un efecto protector de la neurotoxicidad provocada por el depósito de péptido ß-amiloide cuando a las neuronas en cultivo se las trata con bloqueantes de los canales del calcio voltaje-dependientes [42]; sin embargo, otros estudios no ofrecen resultados favorables [43]. Por su parte, los ensayos clínicos llevados a cabo con nimodipino en EA tampoco han logrado demostrar ningún enlentecimiento de la progresión de la enfermedad [44]. Modulación de la excitotoxicidad Antagonistas de receptores de glutamato (NMDA) Varios estudios han tratado de averiguar si se puede paliar la neurotoxicidad del depósito de péptido ß-amiloide mediante la modulación de la excitotoxicidad dependiente de los receptores de glutamato. Existe alguna evidencia favorable basada en datos de estudios preclínicos, que apoyan un posible efecto con Memantine en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas, incluida la EA. Así, varias compañías farmacéuticas están actualmente interesadas en proseguir estos estudios y en desarrollar fármacos que sean bien tolerados [45]. Sin embargo, otros resultados son escasamente alentadores, ya que en células de hipocampo en cultivo, expuestas a la acción neurotóxica de péptido b amilode, no se logró reducir la tasa de muerte neuronal al suministrar antagonistas de receptores NMDA, tales como APV y MK 801 [27]. Así pues, aunque en la EA se postula un efecto excitotóxico todavía son escasos los ensayos clínicos que utilizan antagonistas de receptores NMDA / AMPA, por lo que los posibles beneficios de estas terapias están aún por demostrar. Así pues, en síntesis, podemos considerar que la eficacia real de todas estas medidas terapéuticas englobadas en este apartado bajo el nombre genérico de terapias estabilizadoras, no está demostrada en la actualidad, por lo que su utilización sólo es justificable dentro de protocolos terapéuticos controlados. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO Fármacos destinados a mantener las funciones cognitivas Los resultados de los estudios de neurotransmisores en los últimos años demuestran la importancia crucial que el déficit de la transmisión colinérgica ejerce sobre las alteraciones de la memoria en la EA, hasta el punto de considerar a la "hipótesis colinérgica" como el eje central de la enfermedad [46]. Esto explica que los fármacos que palían este defecto son los que han generado, hasta la fecha, las mayores esperanzas. Existen varios grupos de fármacos que intentan restaurar la neurotransmisión colinérgica (tabla IV). El uso de fármacos que pretenden mejorar el rendimiento cognitivo plantea múltiples cuestiones complejas. Por ejemplo, cuáles deben ser los síntomas diana para poder considerar que un tratamiento es verdaderamente eficaz; cuál debe ser el diseño del estudio, la dosis óptima de fármaco, etc. Hasta ahora los ensayos clínicos, en general, se han centrado sobre todo en los síntomas cognitivos y, de ahora en adelante, seguramente se tendrá que poner más énfasis en evaluar si enlentecen realmente la evolución (analizando si existe retraso significativo en la necesidad de institucionalizar a los pacientes tratados) y también en la evaluación de prevenir o, al menos, retrasar el inicio de la enfermedad. Los estudios que se diseñen con tales fines deberán analizar los efectos de estos fármacos a largo plazo, durante largos períodos de tiempo, con series muy amplias de pacientes. Esto hará que dichos estudios sean costosos, complicados y largos. No obstante, serán imprescindibles para continuar ganando nuevas batallas en esta guerra que enfrenta a la comunidad científica internacional y a los pacientes y sus familias contra la enfermedad de Alzheimer. Inhibidores de acetilcolinesterasa (IAChE) Los IAChE están siendo ampliamente utilizados para intentar preservar la cognición en la EA desde que se comercializó el primero de ellos –tacrina– hace ya más de cuatro años. Hasta hace no mucho, afirmábamos que su utilidad quedaba restringida a las etapas iniciales de la enfermedad una vez comenzados los síntomas, puesto que en estadios más avanzados carecían de eficacia, al no haber suficientes neuronas colinérgicas indemnes. Sin embargo, existen ciertos indicios que abren la posibilidad de que también ejerzan acción en etapas más avanzadas porque parece que también pueden tener otros mecanismos de acción. Además, se ha podido constatar que estos fármacos no sólo ejercen acción sobre la cognición, sino que también mejoran síntomas conductuales reduciendo la agitación la ansiedad y la apatía [47]. Hoy disponemos ya de tres fármacos comercializados, tacrina, donepezilo y rivastigmina, que contrarrestan, en parte, tales déficit colinérgicos y pueden lograr un enlentecimiento en la progresión del deterioro, tal y como han demostrado los diferentes estudios al comparar sus efectos con placebo [18, 49, 50]. Aparte de ellos, están en desarrollo muchos otros fármacos que también mejoran la transmisión colinérgica, como otros anticolinesterásicos (metrifonate, galantamina, fisostigmina, eptastigmina, huperizina) (tabla IV). En la mayoría de ensayos con estos fármacos la variable primaria de eficacia ha sido la demostración de mejoría en las funciones cognitivas y, en general, los estudios se han basado en dos tipos de escalas: la "Alzheimer´s Disease Assessment Scale-Cognitive portion" (ADAS-Cog) y otra escala de Impresión Clínica Global de cambio. La diferencia promediada entre los grupos de pacientes que recibieron fármaco activo con respecto a los que recibieron placebo al cabo de 6 meses resultó de 3-5 puntos más favorable al fármaco activo en la ADAS-Cog. Estas diferencias indican que los IAChE proporcionan aproximadamente un retraso de la curva evolutiva de la EA en torno a unos seis meses, lo que implica una modesta estabilización de la enfermedad. En una revisión sobre la eficacia con donepezilo se objetivó una mejoría significativa con la dosis de 5 mg durante 24 semanas de 2,6 [1, 8, 3, 5] puntos en la escala ADAS-Cog y una odds ratio de 2,4 [1, 6, 3, 4] en la Impresión Clínica Global [51]. En otro estudio llevado a cabo con rivastigmina se indica que, con las dosis máximas (entre 6 y 12 mg/día), la mejoría al cabo de 26 semanas fue de 2,4 [1, 6, 3, 8] puntos en ADAS-Cog y la odds ratio resultó de 2,4(1,6-3,8) en la impresión clínica global de cambio. En este grupo de pacientes hubo bastantes abandonos a causa de los efectos secundarios [52]. En la tabla V se recogen algunas de las características farmacológicas de los IAChE. Cabe destacar, además, que tanto tacrina como donepezilo y rivastigmina precisan un período de ajuste de dosis al inicio del tratamiento para evitar, en lo posible, la aparición de efectos secundarios, en su mayoría de tipo muscarínico, tales como náuseas y vómitos, episodios diarreicos, calambres musculares, etc. Si se utiliza tacrina se debe vigilar exhaustivamente la función hepática mediante la realización seriada de análisis de transaminasas. Estadísticamente es a la sexta semana del inicio, cuando se debe esperar la máxima elevación plasmática de estas enzimas. En el caso de tacrina, existe una contraindicación absoluta de uso en pacientes con insuficiencia hepática, y en todos los IAChE, en general, su uso está contraindicado en casos de ulcus gastroduodenal activo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva reagudizada y arritmias y otros trastornos de la conducción cardíaca, como la enfermedad del seno. Aunque no pueden ni deben establecerse normas rígidas para el uso de estos fármacos, ya que su manejo debe hacerse de forma individualizada, podemos destacar algunos aspectos comunes a todos ellos y en la tabla VI se recogen algunas recomendaciones que pueden ser de utilidad práctica. La evidencia presente demuestra que los tratamientos basados en esta hipótesis colinérgica son esencialmente tratamientos sintomáticos [53] y se pueden plantear las siguientes reflexiones: • Los efectos son modestos, aunque en algunos pacientes son más notorios. • Hasta ahora no se han hecho estudios en estadios muy precoces o en los más tardíos de la enfermedad. • ¿Qué traducción real tienen los resultados favorables en las escalas cognitivas o en la impresión clínica del investigador, sobre la situación real, cotidiana del enfermo? • Deberán establecerse grupos de trabajo de ámbito internacional para unificar criterios y proponer guías terapéuticas, estudios de farmacoeconomía, y, tal vez, seleccionar variables primarias de eficacia más "robustas", como es el tiempo que transcurre hasta la institucionalización o hasta la dependencia extrema. Agonistas de receptores muscarínicos postsinápticos Lógicamente, los agonistas de receptores muscarínicos postsinápticos deberían considerarse como los sucesores naturales de los IAChE, puesto que estos últimos actúan estimulando no sólo a los receptores muscarínicos postsinápticos, sino también a los presinápticos. El estímulo de tales receptores presinápticos provoca una inhibición de la liberación de la acetilcolina. Así pues, los agonistas de receptores postsinápticos M1 poseen, en teoría, un perfil mejor desde el punto de vista farmacológico, que los IAChE [54]. Además, existen ciertas evidencias de que la estimulación selectiva de receptores M1 interfiere con el procesamiento de APP y reduce la secreción de péptido ßamiloide [55]. Sin embargo, aparte de estos planteamientos teóricos favorables, la realidad es que su utilización en ensayos clínicos no ha demostrado la eficacia esperada. Dos ensayos clínicos, uno con xanomelina [56] y otro con SB202026 [57], no han resultado favorables, debido al elevado número de efectos adversos, sobre todo cuadros sincopales en el primero (hasta en un 12,6% de las personas que recibieron dosis altas de este fármaco) y, a la ausencia de un claro beneficio por parte del segundo, que no mostró diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo. Es posible que en el futuro se desarrollen agonistas muscarínicos desprovistos de efectos secundarios periféricos, aunque de forma especulativa se podría vaticinar una escasa eficacia debido a la naturaleza fásica y no tónica del funcionamiento de los sistemas de proyección colinérgica [54]. De todos modos, si realmente interfieren con el procesamiento de APP, todavía no se debe desestimar su posible eficacia en EA. De hecho, hay varios ensayos clínicos en curso, cuyos resultados proporcionarán mayor información. Agonistas de receptores nicotínicos El papel de la transmisión colinérgica nicotínica en la EA no es tan bien conocido como la muscarínica. Debido a que la activación de receptores nicotínicos parece que aumenta la supervivencia de las neuronas colinérgicas, se puede especular que podrían resultar útiles en el tratamiento de la EA [58]. Además, estudios experimentales indican que el IAChE Galantamina también posee estas propiedades de agonista nicotínico. Hasta el momento todavía no se disponen de resultados de ensayos clínicos. Fármacos para el control de síntomas neuropsiquiátricos, afectivos y conductuales Entre los síntomas neuropsiquiátricos, afectivos y de conducta podemos mencionar depresión, agitación, agresividad, insomnio, alucinaciones, vagabundeo, ideas paranoides, entre otros, y éstos suelen ser mucho peor tolerados por los familiares que los trastornos puramente cognitivos. Por lo tanto, es imprescindible adquirir un adecuado manejo en el uso de todos estos fármacos sintomáticos, cuya administración debe individualizarse en cada caso y ser rigurosamente supervisada (tabla VII) [59, 60]. Para el manejo de la depresión, que frecuentemente ocurre en etapas iniciales de la EA, los nuevos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina, paroxetina, etc.) parecen ofrecer una alternativa interesante frente a los tricíclicos en pacientes con EA, al carecer de efectos anticolinérgicos. Los neurolépticos son requeridos, en ocasiones, para el control de la agitación y cuadros de confusión mental, de reacciones catastróficas, de ideas paranoides y crisis psicóticas, y de las conductas agresivas e, incluso, violentas que pueden presentar estos pacientes durante el curso evolutivo de su enfermedad. Pueden resultar útiles tanto el haloperidol y la clorpromazina, como la tioridazina o la risperidona, aunque los nuevos, como estos últimos, ofrecen la ventaja de interferir en menor grado con los receptores D2, por lo que sus efectos extrapiramidales son significativamente menores. En cualquier caso, siempre deberán usarse en las dosis mínimas eficaces y de forma puntual, no más de dos semanas seguidas, dado que pueden provocar serios efectos secundarios y desencadenar un incremento del deterioro cognitivo. Por su parte, los ansiolíticos e hipnóticos, que en ocasiones serán necesarios, también deben utilizarse siempre con precaución en pacientes con demencia, puesto que pueden ocasionar efectos paradójicos e inducir mayor agitación como resultado de una excesiva sedación y confusión. Por este motivo, las benzodiacepinas suelen ser mal toleradas, y resulta preferible la buspirona. En caso de usar benzodiacepinas, para los trastornos del sueño, deben elegirse las de vida media corta, como por ejemplo triazolam o loracepan y, en su defecto, otros fármacos útiles pueden ser el clometiazol o pequeñas dosis de neurolépticos sedantes [61]. No es recomendable utilizar contra el insomnio antihistamínicos por sus efectos anticolinérgicos. El hidrato de cloral, que es una alternativa con escasos efectos adversos y que podría ser de utilidad, no se encuentra disponible en nuestro país. De todos modos, el primer paso para corregir los trastornos del ritmo vigilia-sueño, antes de instaurar ningún tratamiento farmacológico, consiste en evitar los períodos diurnos de siestas. CONCLUSIONES En un futuro, esperemos que no muy lejano, cuando todos los tipos de medidas terapéuticas que hemos comentado estén disponibles, el tratamiento se realizará, lógicamente, combinando varias de ellas según las características de cada paciente. Seguramente, el uso conjunto de varios fármacos consiga tener un efecto sinérgico en el tratamiento, por lo que no será extraño suministrar simultáneamente antioxidantes, como la vitamina E con AINES, como los inhibidores de COX 2, y un fármaco anticolinesterásico. En cualquier caso, es preciso señalar la importancia de llevar a cabo un cuidadoso seguimiento clínico, vigilando cualquier posible proceso intercurrente –y tratable– que pudiera presentarse en el curso de la enfermedad y determinar una peor evolución [62, 63]. De hecho, la llamada "regla de las mitades" ha sido ampliamente reconocida al demostrar que el adecuado diagnóstico y tratamiento de enfermedades concomitantes, como son la diabetes, las cardiopatías o las broncopatías crónicas –que ocurren en más de la mitad de los casos de pacientes con demencia–, hace que el déficit cognitivo mejore en la mitad de los pacientes adecuadamente tratados y que dicha mejoría persista al menos un año en la mitad de ellos [64]. También hay que recordar la importancia de revisar cuidadosa y pormenorizadamente todos los fármacos que el paciente esté tomando para otros procesos (no hay que olvidar que la mayoría de enfermos de EA superan los 65 años de edad y es muy frecuente que padezcan enfermedades concomitantes que requieran medicaciones múltiples). Es preciso evitar, en la medida de lo posible, fármacos que produzcan efectos deletéreos sobre la cognición, especialmente los que posean efectos anticolinérgicos y, siempre que se pueda, se deberán suprimir todos aquéllos que no estén verdaderamente indicados [65]. Es de extraordinaria importancia poder ofrecer a los médicos de atención primaria y a otros profesionales implicados en el tratamiento de la EA un programa educacional polifacético que incluya seminarios con neurólogos y con líderes de opinión en demencia, para mejorar la adhesión de las guías terapéuticas que se establezcan en reuniones de consenso [66]. Para concluir, deseamos insistir en la importancia de proporcionar a los familiares, sobre todo al cuidador principal, una clara información sobre la EA y las limitaciones actuales de su tratamiento, evitando la confusión y la creación de falsas expectativas basadas exclusivamente en el deseo de contentar a los afectados. Además, es preciso proporcionar un correcto asesoramiento acerca de los cuidados generales y del manejo domiciliario que estos pacientes requieren. Todos los que estamos involucrados en el tratamiento de las demencias debemos ofrecer el máximo apoyo posible a los pacientes y a sus familiares, ya que no se debe olvidar la gran carga social, económica y emocional que están obligados a soportar. BIBLIOGRAFÍA [1] Bernardino, JI., Frank, A., Sancho, T., García Iglesias, MF., Moreno, A., Lavilla, P., Gil, A. Enfermedad de Alzheimer. Medicina Integral, 1998; 32: 449460. [2] Frank García, A., Barreiro Tella, P., Díez-Tejedor, E. Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer. Farmacoterapia, 1998; XV-Nº 5: 231-240. [3] Frank García, A. Protocolo terapéutico de la enfermedad de Alzheimer. En: Alvarez-Mon Soto M (ed), Protocolos Clínicos Medicine. Enfermedades del Sistema Nervioso. Internacional de Ediciones y Publicaciones SA,(IDEPSA) Madrid, 1999, p. 72-78. [4] Alberca Serrano, R. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En: Alberca Serrano R (ed). Demencias. Diagnóstico y tratamiento. Masson, Barcelona, 1998: p. 159-188. [5] McKhann, GM., Drachman, D., Folstein, MF., et al. Clinical diagnosis of Alzheimer´s disease. Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology 1984, 34: 939-944. [6] Cummings, JL., Benson, DF. Dementia: A clinical approach. 2nd ed. Butterworth Heinemann, Boston, 1992. [7] Selkoe, DJ. Alzheimer´s disease: A central role for amyloid. J Neuropathol Exp Neurol 1994, 53: 438-447. [8] Selkoe, DJ. The molecular pathology of Alzheimer´s disease. Neuron 1991, 6: 487-498. [9] Proctor, AW., Lowe, SL., Palmer, AM. et al. Topographical distribution of neurochemical changes in Alzheimer´s disease. J Neurol Sci 1988, 84: 125140. [10] Corder, EM. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer´s disease in late-onset families. Science 1993, 261: 921-923. [11] Bullido, MJ., Artiga, MJ., Recuero, M. et al. A polimorphysm in the regulatory region of APOE associated with risk for Alzheimer´s dementia. Nat Genet 1998, 18: 69-71. [12] Artiga, MJ., Bullido, MJ., Frank, A., et al. Risk for Alzheimer´s disease correlates with transcriptional activity of the APOE gene. Hum Mol Genet, 1998; 7: 1887-1892. [13] Liao, A., Nitsch, RM., Greenberg, SM. et al. Genetic association of an a-2 macroglobulin (Val 1000 Ile) polymorphism and Alzheimer´s disease. Hum Mol Genet, 1998, 7: 1956-1956. [14] Haas, A., Chartier-Harlin, MC., Mullan, M., et al. Amyloid ß-peptide is produced by cultured cells during normal metabolism. Nature 1992, 359: 322325. [15] D. Schenk, Barbour, R., Dunn, W., et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999; 400: 173-177. [16] McGeer, PL., McGeer, E., Roges, J., Sibly, J. Antiinflammatory drugs and Alzheimer´s disease. Lancet 1990, 335: 1037. [17] Roges, J., Kirby, LC., Hempelman, SR. et al. Clinical trial of indomethacin in Alzheimer´s disease. Neurology 1993, 43: 1609-1611. [18] Flynn, BL., Theesen, KA. Pharmacologic management of Alzheimer disease part III: nonsteroidal antiinflammatory drugs–emerging protective evidence? Ann Pharmacother 1999, 33: 840-849. [19] Mc Geer, PL., Schulzer, M., Mc Geer, EG. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer´s disease. A review of 17 epidemiologic studies. Neurology, 1996, 47: 425-432. [20] Pasinetti, GM., Aisen, PS. Cyclooxigenase-2 expression is increased in frontal cortex of Alzheimer´s disease brain. Neuroscience, 1998; 87: 319-324. [21] Aisen, PS., Pasinetti, GM. Glucocorticoids in Alzheimer´s disease. The story so far. Drugs Aging, 1998; 12: 1-6. [22] Smith, CD., Carney, JM., Starke-Reed, PE. et al. Excess brain protein oxidation and enzyme dysfunction in normal aging and Alzheimer´s disease. Proc Natl Acad Sci 1991, 88: 10540-10543. [23] Maneesub, Y., Sanvarinde, Y., Govitrapong, D. Partias restoration of choline acetyltransferase activities in aging and AF64a-lesioned rat brains by vitamine E. Neurochem Int, 1993; 22: 487-491. [24] Burke, WJ., Roccaforte, WH., Wengel, SP., et al. L-Deprenyl in treatment of mild dementia of Alzheimer type. Result of a 15-month trial. J Am Geriatr Soc, 1993; 41: 1219-1225. [25] Freedman, M., Rewilak, D., Xerri, T., et al. L-deprenyl in Alzheimer´s disease: cognitive and behavioral effects. Neurology, 1998; 50: 660-668. [26] Sano, M., Ernesto, C., Klauber, MR. et al. Rationale and design of a multicenter study of selegiline and a-tocopherol in the treatment of Alzheimer´s disease using novel clinical outcomes. Alzheimer´s disease and associated disorders 1996, 10: 132-140. [27] Sabbagh, MN., Galasco, D., Thal, L. ß-amyloid and treatment opportunities for Alzheimer´s disease. Alz Dis Rev, 1998; 3: 1-19. 28] Tomiyama, T., Shoji, A., Kataoka, K., et al. Inhibition of Ab propein aggregation and neurotoxicity by rifampicin. Its posssible function as a hydroxyl radical scavenger. J Biol Chem, 1996; 271: 6839-6844. [29] Bergamasco, B., Scarzella, L., La Commare, P. Idebenone, a new drug in the treatment of cognitive impairment in patients with dementia of the Alzheimer´s type. Functional Neurology 1994, 9: 161-168. [30] Weyer, G., Erzigkeit, H., Hadler, D. Kubick S. Efficacy and safety of idebenone in the long-term treatment of Alzheimer´s disease. A double-blind placebo controlled multicentre study. Human Psychopharmacol, 1996; 11: 5365. [31] Glasko, AJ., Melchior, CC., Pirzadeh, B. et al. Effect of AIT-082, a purin analog, on working memory in normal and aging mice. Pharmacol Biochem Behav 1994, 373:523-527. [32] Thal, LJ., Carta, A., Clarke, WR. et al. A 1-year multicenter placebocontrolled study of Acetyl-L-carnitine in patients with Alzheimer´s disease. Neurology 1996, 47: 705-711. [33] Le Bass, PL., Katz, MM., Berman, N., Itil, TM., Freedman, AM., Schatzberg, AF. for the National American Egb study group. A placebocontrolled, double-blind, randomized trial of an extract of gingko biloba for dementia. JAMA, 1997, 278: 1327-1332. [34] Phelps, CH., Gage, FH., Growden, JM. et al. Potential use of Nerve Grow Factor to treat Alzheimer´s disease. Neurobiol Aging 1989, 10: 205-207. [35] Rother, M., Kittner, B., Rudolphi, K. et al. HWA 285 (propentophylline) a new compound for the treatment of both vascular dementia and dementia of the Alzheimer´s type. Ann NY Acad Sci 1996, 47: 705-711. [36] Gould, E., Woolly, CS., Frankfurt, M., Mc Ewen, BS. Gonadal steroids regulate dendritic spine density in hyppocampal pyramidal cells in adulthood. Neurosci 1990, 10: 286-291. [37] Toran-Allerand, CD., Miranda, RC., Bentham, WDL., et al. Estrogen receptors co-localize with low affinity nerve grow factor receptors in cholinergic neurons of the basal forebrain. Proc Natl Acad Sci USA, 1990; 89: 4668-4672. [38] Wooley, CS., Mc Ewen, BS. Estradiol regulates hippocampal dendritic spine density via an NMDA receptor dependent mechanism. Soc Neurosci (Abstr), 1993; 379: 15. [39] Birge, SJ. Is there a role for estrogen replacement therapy in the prevention of dementia? Am Geriatr Soc, 1996; 44: 865-870. [40] Horigo, H., Ogino, Y., Naitoh, K. et al. In vivo effects by estrone sulfate on the central nervous system senile dementia (Alzheimer´s type). Steroid Biochem 1989, 34: 521-525. [41] Schumacher, S., Rapp, S. Hormone therapy in dementia prevention: The Women Health Initiative Memory Study. Neurobiol Aging, 1996; 71:9. [42] Weiss, JH., Pike, CG., Cotman, CW. Ca++ channel blockers attenuate ßamyloid peptide toxicity to cortical neurons in culture. J Neurochem, 1994; 62: 372-375. [43] Whitson, JS., Appel, SH. Neurotoxicity of Ab amyloid protein in vitro is not altered by calcium channel blockade. Neurobiol Aging, 1995; 16: 5-10. [44] VMorich, FJ., Bieber, F., Lewis, JM., et al. Nimodipine in the treatment of probable Alzheimer´s disease. Results of two multicentre trials. Clin Drug Invest, 1996; 11: 185-195. [45] Parsons, CG., Danysz, W., Quack, G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist - - a review of preclinical data. Neuropharmacology, 1999; 38: 735-767. [46] Bartus, RT., Dean, RI., Beer, B., Lippa, AS. The cholinergic hypothesis of geriatric memory disfunction. Science 1982, 217: 408-414. [47] Cummings, JF. Pharmacotherapy of Alzheimer´s disease. In De Kosky ST, Dementia Update. Syllabus 3FC.007 of the 51st annual meeting of the AAN, 1999, p. 56-65. [48] Knapp, MJ., Knopmann, DS., Solomon, PR. et al. A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer´s disease. JAMA 1994, 271: 985-991. [49] Knopmann, D., Schneider, L., Davis, K. et al. Long-term tacrine (Cognex) tratment: effects on nursing home placement and mortality. Neurology, 1996, 47: 166-177. [50] Rogers, SL., Friedhoff, LT., and the Donepezil study group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer´s disease: results of a US multicentre randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dementia 1996, 7: 293-303. [51] Birks, JS., Melzer, D. The efficacy of donepexil for mild and moderate Alzheimer´s disease. En: Cochrane Collaboration ed. Cochrane Library. Issue 4, Oxford: Update software 1998. [52] Rösler, M., Anand, R., Cicin.Sain, A., et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer´s disease: international reandomized controlled trial. Br Med J, 1999, 318: 633-638. [53] Flicker, L. Acetylcholinesterase inhibition for Alzheimer´s disease. Editorial. BMJ, 1999, 318: 615-616. [54] Knopman, DS. Current prospects for primary drug therapies for Alzheimer´s disease: Cholinomimetic therapy. En: Petersen RC, Dementia Therapy. Syllabus 4TP.002 of the 51st annual meeting of the AAN, 1999, p. 41-47. [55] Growdon, JH. Muscarinic agonists in Alzheimer´s disease. Life Sci, 1997; 60: 993-998. [56] Bodick, NC., Offen, WW., Levey, AI., et al. Effects of Xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer´s disease. Arch Neurol, 1997; 54: 465-473. [57] Kumar, R., Group Obot SbasDS. Efficacy and safety of SB202026 as a symptomatic treatment for Alzheimer´s disease. Ann Neurol, 1996; 40: 504. [58] Whitehouse, PJ., Kalaria, RN. Nicotinic receptors and neurodegenerative dementic diseases: basic research and clinical implications. Alz Dis Assoc Disord, 1995; 9 supl. 2: 3-5. [59] Tariot, PN. Treatment strategies for agitation and psychosis in dementia. J Clin Psychiatry, 1996; 57 (suppl 14): 21-29. [60] Tueth, MJ. How to manage depression and psychosis in Alzheimer´s disease. Geriatrics, 1995; 50: 43-49. [61] Reynolds, CF. III, Hoch, CC., Stack, J., Campbell, D. The nature and magnagement of sleep/wake disturbance Psychopharmacol Bull 1988, 24: 43-48. in Alzheimer´s dementia. [62] Boada Rovira, M., Tárraga Mestre, L. El tratamiento longitudinal de la enfermedad de Alzheimer. Continua Neurológica, 1998; 1: 82-106. [63] Small, GW. Treatment of Alzheimer´s disease: current approaches and promising developments. Am J Med, 1998; 104 (Supl 4): 32S-38S. [64] Reifler, BV., Larson, E. Excess disability in demented elderly outpatients. The rule of halves. J Am Geriatr Soc, 1988, 36: 82-83. [65] Moore, AR., O´Keeffe, ST. Drug-induced cognitive impairment in the elderly. Drugs Aging, 1999; 15: 15-28. [66] Gifford, DR., Holloway, RG., Frankel, MR., et al. Improving adherence to dementia guidelines through education and opinion leaders. A randomized, controlled trial. Ann Int Med, 1999; 17: 237-246. FÁRMACOS IMPLICADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 1 Fármacos Comercializados MECANISMO DE ACCIÓN Eficacia para síntomas cognitivos, demostrada en ensayos clínicos - Tacrina - Donepezilo - Rivastigmina Eficacia no concluyente, pendiente de confirmación con más ensayos clínicos - Metrifonate - Vitamina E (α-tocoferol) - l-deprenilo (selegilina) - Rifampicina - Indometazina - Inhibidores selectivos de la Ciclooxigenasa-2 - Prednisona - Gingko Biloba - Estrógenos - Nimodipino - Pentoxifilina - Piracetam cdp Colina - Inhibidores selectivos recaptación serotonina - Risperidona, Olanzapina - Haloperidol, clorpromazina, tioridazina - Benzodiacepinas Inhibición reversible de AChE Inhibición reversible de AChE Inhibición seudoirreversible de AChE Inhibidor irreversible de AchE Antioxidante Inhibidor de Monoaminooxidasa B Antioxidante Antiinflamatorio clásico Antiinflamatorio de nueva generación Antiinflamatorio esteroideo Antioxidante Neuroprotección, neurotrófico Bloqueante de canales Ca++ voltaje-dependientes Neuroprotector Neuroprotector Antidepresivos Neurolépticos atípicos Neurolépticos convencionales Ansiolíticos, hipnóticos 2 Fármacos no comercializados, en estudio en distintas fases de investigación - Propentofilina (Fase III) Melatonina Acetil-l-carnitina (ALCAR) (Fase III) Eptastigmina (Fase III) Galantamina (Fase II) Fisostigmina (Parches dérmicos) (Fase III) Memantina (Fase II) Huperizina A (En China) Xanomelina (parches dérmicos) (Fase II) AF102B (Fase III) Neotrofina (AIT082) (Fase II Cerebrolysin (Fase II/III) MECANISMO DE ACCIÓN Neuroprotector Hormona reguladora ciclo circadiano Antioxidante, función mitocondrial Inhibidor de AchE (efecto prolongado) Inhibidor reversible AChE Inhibidor AChE Antagonista receptores NMDA Inhibidor de AChE Agonista muscarínico selectivo M1 Agonista muscarínico selectivo M1 Neurotrófico Neurotrófico - Linipiridina (Fase III) Aumenta liberación ACh, DA, 5HT,Glu 3 Fármacos cuya investigación en Enfermedad de Alzheimer está interrumpida - ABT-418 - Besipirdina Idebenone LU 25-109 Melamelina Oxiracetam Fisostigmina (vía oral) Sabeluzole Suritozole SB202026 Velnacrina Xanomelina (vía oral) Ach: acetilcolina; IAChE: inhibidor de acetil colinesterasa; DA: dopamina; 5HT: serotonina; Glu: glutamato (Fuente: Alzheimer Research Forum, 1999: http://www.alzforum.org) ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FARMACOLÓGICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Tratamiento Preventivo Sólo experimentación de laboratorio (In vitro y con animales) Humanos: NO existe Tratamiento Estabilizador Experimentación de laboratorio (In vitro y con animales) Humanos: sólo en protocolos terapéuticos Tratamiento Sintomático Humanos: fármacos comercializados en us fármacos sin comercializar que están en fa de ensayo clínico ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Terapias génicas Otros - Proteasas de APP - Bloqueo fosforilación proteína Tau - Bloqueo de procesos de activación microglial (fármacos antiinflamatorios) - Control del "estrés oxidativo" (fármacos antioxidantes) - Rescate de neuronas (terapias neuroprotectoras) - Control de mecanismos de excitotoxicidad - Regulación de homeostasis mitocondrial - Otros - Síntomas cognitivos (IAChE) - Síntomas neuro-psiquiátricos, (Neurolépticos, ansiolíticos) - Síntomas afectivos (Antidepresivos) - Otros APP: proteína precursora de amilo IAChE: inhibidores de acetil colinester TRATAMIENTO ESTABILIZADOR DIANA TERAPÉUTICA 1 Contra la formación de placas seniles 2 Contra formación ovillos neurofibrilares 3 Contra activación microglial 2º a ß-amiloide 4 Contra el "stress oxidativo" MECANISMO DE ACCIÓN Y FÁRMACOS Impedir el depósito de péptido ß-amiloide - Inhibición selectiva de ß- y α-secretasas - Favorecer la acción α-secretasa - Agonistas colinérgicos? - Contrarrestar sobreexpresión APOE Bloquear fosforilación proteína Tau Inhibidores de fosforilación Tau - Sabeluzole Fármacos antiinflamatorios - No esteroideos - Esteroideos - Indometacina, Inhibidores COX-2 - Prednisona Impedir acúmulo radicales libres y peroxidación lipídica Fármacos antioxidantes - Deprenilo (Selegilina) - Vitamina E (α-tocoferol) - Coenzima Q - Idebenone - Propentofilina - Ginkgo Biloba Estabilizadores de membrana neuronal - L-acetil carnitina (ALCAR) - Otros Regular homeostasis mitocondrial 5 Contra la destrucción y la muerte neuronal - Antagonistas de Ca++ Impedir excitotoxicidad - Bloqueantes NMDA Aumentar supervivencia neuronal Neuroprotectores - IMAO-B- Selegilina - Lazabemida, Idebenone - Otros Factores neurotróficos - Factor de crecimiento neural (NGF) - Idebenone - Propentofilina - AIT-082 - Estrógenos - Otros FÁRMACOS QUE PUEDEN POTENCIAR TRANSMISIÓN COLINÉRGICA, CON POSIBLE ACCIÓN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIM • Precursores de Acetilcolina - Colina - Lecitina• Agonistas muscarínicos - Xanomelina - Melamelina - SB 202026 - Acetil-L-carnitina (ALCAR) - Otros • Agonistas nicotínicos? • Anticolinesterásicos - Tacrina - Donepezilo - Rivastigmina - Metrifonate - Fisostigmina - Eptastigmina - Galantamina - Huperizina A - Otros • Rescate de neuronas colinérgicas - Factor de crecimiento neural (NGF) - Estrógenos? - Otros CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS INHIBIDORES DE ACETIL-COLINESTERASA (AChE) Nombre comercial Familias Rango dosis /día Nº Tomas /día Selectividad sobre esterasas Tipo de inhibición Inhibición competitiva Biodisponibilidad Interferencia absorción con comidas TACRINA Cognex Acridinao 80-160 mg 4 AChE=BchE Reversible No 17-33% SÍ DONEPEZILO Aricept Exelon Piperidina 5-10 mg 1 AChE>BChE Reversible Mixta 100% NO RIVASTIGMINA Prometax Carbamato 6-12 mg 2 AChE>BChE Pseudoirreversible Desconocida 140% SÍ T 1/2 plasma 1,3-2 horas 70-80 horas 2 horas Unión a proteínas Metabolismo Hepatotoxicidad 75% Hepático SÍ 96% Hepático NO 40% Extrahepático NO METRIFONATE Organofosforad 60-80 mg 1 AChE=BChE Irreversible Sí, después NO Desconocida NO Metrifonate: 2 h DDVP: 4 h 0 Extrahepático NO AChE: acetilcolinesterasa; BChE: butirilcolinesterasa; DDVP: metabolito de metrifon RECOMENDACIONES GENERALES PARA LA UTILIZACIÓN DE ANTICOLINESTERÁSICOS • Establecer el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable, en estadio leve a moderado. • Hacer una historia clínica pormenorizada para descartar enfermedades que contraindiquen su uso. • Revisar todos los fármacos que tome el paciente y suprimir los que ejerzan acción anticolinérgica (si es posible). • Iniciar el tratamiento con las dosis más bajas e ir incrementándolas lentamente, a intervalos regulares hasta alcanzar dosis óptimas. • Monitorizar la tolerancia del fármaco: reducir la dosis en caso de efectos secundarios y volver a reanudar los incrementos de dosis más lentamente, hasta llegar a la dosis máxima tolerada en cada caso. • Suspender el fármaco en caso de intolerancia, efectos secundarios no controlables, cuando el paciente vaya a recibir anestesia general y, en el caso particular de tacrina, si hay hepatotoxicidad o aumento de transaminasas. • Establecer intervalos regulares (p.ej., semestrales) de seguimiento clínico para evaluar eficacia sobre las funciones cognitivas. • Si no se aprecia eficacia clínica y la enfermedad progresa a estadio severo, plantear supresión provisional del fármaco durante 1-2 meses y al cabo de ese tiempo reevaluar al paciente para comprobar si el deterioro se acentúa más o permanece estable. • Si en la reevaluación se constata que el deterioro no ha aumentado tras la supresión provisional, plantear la supresión definitiva. • Si en la reevaluación se constata que el deterioro se ha acrecentado notablemente tras la supresión provisional, plantear la reintroducción del fármaco, empezando nuevamente con las dosis más bajas e incrementándolo progresivamente. POSIBLES TRATAMIENTOS CONTRA LOS SÍNTOMAS NEUROPSIQUIÁTRICOS Y DE LA CONDUCTA ANTIDEPRESIVOS Fluoxetina Sertralina Paroxetina Otros NEUROLÉPTICOS Haloperidol Tioridazina Risperidona Clozapina Olanzapina ANSIOLÍTICOS BENZODIACEPINAS Loracepam Oxacepam OTROS HIPNÓTICOS Clometiazol Zolpidem ANTIDEPRESIVOS SEDANTES Buspirona Trazodona Venlafaxina OTROS FÁRMACOS Carbamacepina Valproato Clonacepam Dosis óptima diaria Nº tomas 10-20 mg 50 mg 10-30 mg 1 matutina " " 0,5-5 mg 10-150 mg 0,5-3 mg 6,25-150 mg 5-20 mg 1-3 1-3 1-3 1-3 1-3 0,5-4 mg 10-60 mg 1-2 1-2 190-570 mg 5-10 mg 1-3 1 nocturna 10-50 mg 50-300 mg 37,5-75 mg 1-3 1-3 2 300 mg 1.000-2.000 mg 0,5-2 mg 1-3 1-2 1-3 Efectos 2º e Intensidad* Ansiedad, náuseas, cefaleas Síntomas con los que se us Depresión Similares Park. Sedac. Hipotens. Anticol. Agranulo. +++ + + + NO +/++ +++ +++ ++ NO + ++ ++ NO NO + +++ +++ +++ +++ + + + + NO Atax. Sedac. Hipoten. Caída Mareo Cefa. Agit. Agresividad Alucinaciones Trastornos de conducta Ideación paranoide Ansiedad En menor grado que otras benzodiacepinas Insomnio Dependientes de las dosis Trastornos de conducta *Intensidad: + = leve; ++ = moderada; +++ = gr Park. = Parkinsonismo; Sedac. = Sedación; Hipotens. = Hipotensión ortostática; Anticol. = Efectos anticolinérgic Agranulo. = Agranulocitosis; Atax. = Ataxia; Cefa. = Cefalea; Agit. = Agitación paradó
