20.GenesHumanos_4d

Curso de Evolución 2015
Facultad de Ciencias
Montevideo, Uruguay
Contexto: origen africano de los homínidos
http://evolucion.fcien.edu.uy/
http://eva.universidad.edu.uy/
21. El registro molecular de la evolución humana.
1
2
Contexto: posición filogenética
humanos
Visión pre-molecular
R
orangután
15-30
MA
chimpancé
gorila
chimpance
3
Ramapithecus
humano
4
1
Contexto: posición filogenética
Contexto: divergencia entre humanos y chimpancés
humanos
Visión pre-molecular
King y Wilson (1975)
R
orangután
chimpancé
15-30
MA
gorila
Visión de Sarich y Wilson
orangután
• similitud de 99% a nivel aminoacídico en proteínas
• estimada por electroforesis de proteínas
• ampliamente confirmada por estudios de ADN
• sugerencia de diferencias en “genes reguladores”
Estudios más recientes indican valores algo menores a nivel de
ADN (96-98%).
Pääbo y cols (2001)
R
gorila
4-6
MA
humano
• diferencias en patrones de expresión génica
• en particular en sist. nervioso
• evidenciada con microarreglos y estimaciones de ARNm
chimpancé
5
Algunas diferencias entre
chimpancés y humanos
6
Divergencia genética entre humanos y
parientes cercanos: Fox2P
Cambios sinónimos y no sinónimos
¿Selección positiva?
• Exceso de alelos de baja
frecuencia (D = -2.20)
• Alelos derivados en alta
frecuencia.
• Posible evento de sel.
positiva por encima de
efecto de expansión
demográfica
Carroll (2003) Nature 422, 849-857
relación dN/dS aumenta significativamente en linaje humano (P<0.001)
7
8
Enard et al. (2002) Nature 418, 869-872
2
Patrones de expresión diferenciales
en cortex cerebral
Comparaciones genómicas:
principales resultados
• 7645 genes (humano, chimpancé, ratón)
• Se buscan genes con dN/dS>1
• Principales categorías de genes con evidencia de
selección positiva (1524 en humanos y 1538 en chimp.):
– Olfacción
– Metabolismo aminoacídico
– Genes del desarrollo
– Audición y vocalización
Clark et al. (2003) Science 302, 1960-1963
9
• unos 10.000 genes comparados en humano, chimpancé y macaco
• 169 muestran diferencias de expresión entre humanos y chimpancés
• 91 muestran cambios exclusivos en humanos, ~90% evidencian
aumentos en su expresión (hígado y corazón son más similares)
Aumentos de expresión
Reducción de expresión
Cáceres et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 13030-13035
10
El origen geográfico del hombre moderno
(Homo sapiens):
Teorías sobre el origen de la especie humana
Una cuestión que ha suscitado profundos debates desde hace varios
años, es si Homo sapiens se originó en un sólo lugar, o si por el contrario
surgió en forma independiente en varias localidades.
2 teorías principales:
La Teoría Multirregional
Hasta el momento, los hallazgos fósiles han permitido evidenciar que
Homo erectus, habiéndose originado en Africa, habría alcanzado una
distribución geográfica más amplia que los homínidos predecesores,
llegando hace más de 1.5 millones de años, hasta parte de Europa y Asia.
Por otra parte, fósiles de Homo sapiens se han encontrado distribuidos por
todos los continentes.
(Wolpoff et al. 1984)
Propuesta por paleontólogos y principalmente
basada en el registro fósil
La Teoría del orígen africano
La evidencia anterior, tiene varias posibles interpretaciones, dos de las
cuales se han convertido en las principales teorías sobre cómo y dónde
surgieron los humanos modernos: la teoría del origen africano y la teoría
multirregional.
11
(Cann et al. 1987, Stringer y Andrews 1988)
Basada en datos genético-moleculares
y en interpretaciones alternativas del registro fósil
Evidencia amplia a su favor
12
3
Las dos teorías se pueden representar
esquemáticamente de la siguiente forma:
presente
Modelo
multirregional
Modelo del
origen africano
reciente
Europa Africa Asia
Europa Africa Asia
1
Africa fue el único escenario de la evolución
humana, durante los primeros 3 ó 4 millones de
años de existencia de los homínidos. La primera
especie en abandonar Africa fue Homo
erectus, la cual llegó a tener una distribución
que alcanzó al este de Asia, norte y este de
Africa y posiblemente Europa. Esta migración
ocurrió hace más de 1.5 millones de años. La
teoría multirregional concuerda en este punto.
Neandertal?
Homo sapiens
tiempo
la teoría del origen Africano postula los siguientes eventos:
Homo erectus
2
Homo sapiens, también se habría originado en
pasado
El modelo multirregional propone que
Homo sapiens tuvo múltiples orígenes
fuera de Africa, lo que implica que los
humanos modernos evolucionaron
independientemente,
en
distintas
localidades, a partir de las distintas
poblaciones de Homo erectus.
Homo
presente
H. neanderthalensis
0
Africa. Desde allí, se habría dispersado, hace
unos 150 mil años, desplazando a las viejas
poblaciones de Homo erectus, que terminarían
extinguiéndose. Luego, sucesivas migraciones
le habrían llevado a tener una distribución
mundial como en la actualidad, dando muestras
de su habilidad para colonizar nuevos hábitats.
La misma habría sido desencadenada por el
desarrollo cultural.
La teoría del origen africano reciente
supone que Homo sapiens se originó
en Africa. Luego migró a otros
continentes donde desplazó a
poblaciones de Homo erectus que
previamente
también
habrían
migrado desde Africa a parte de
13
Europa y Asia.
H. sapiens
14
Evidencias arqueológicas
tiempo en millones de años
0,5
H. heidelbergensis
H. erectus
39 KYA
40 KYA
1
47 KYA
H. ergaster
1,5
H. rudolfensis
H. habilis
África
2
50 KYA
2,5
15
16
4
La diversidad genética humana es baja
(con respecto a otras especies)
17
18
Problemas
• evidencia de apartamiento de neutralidad del
ADN mitocondrial
• una barrida selectiva puede imitar un patrón de
expansión poblacional
• calibraciones de antigüedad de la “Eva
mitocondrial” con amplios márgenes de
incertidumbre
(Fst)
• significado de estimaciones lejos de ser
“evidente”
19
El árbol de las poblaciones del mundo basado en la similitud genética de 120
marcadores clásicos de un grupo de 42 poblaciones aborígenes de todo el
mundo, separa a los humanos en 9 grupos. Muestra que existe mayor
diferencia entre las poblaciones africanas y el resto que entre dos
poblaciones no africanas cualquiera. Lo anterior es consistente con la
hipótesis de que la especie humana moderna (Homo sapiens) se originó en
Africa y desde allí se propagó al resto del mundo (Cavalli-Sforza y cols.,
20
1994).
5
Cromosoma Y:
más datos en favor del origen africano
Cavalli-Sforza
• correspondencia general
entre árboles lingüísticos y
árboles genéticos
90 (50 - 130) KYA, Hammer and Zegura
59 (40 - 140) KYA, Thomson et al.
90
• pero los dos árboles
tienen problemas
(¡incluyendo la idea misma
de aplicabilidad del
ordenamiento estrictamente
jerárquico!)
69 (56 - 81) KYA, Hammer and Zegura
40 (35 - 89) KYA, Thomson et al.
80
KYA
70
60
50
40
30
20
10
• más recientemente (y con
otros métodos), Templeton
propone DOS oleadas
migratorias de Homo sapiens
desde Africa (1.5 MA, 700KY, 100KY)
0
A
B C D E F* G H
I
J K* L M N O P* Q R
Y chromosome
21
22
Haplotipos del cromosoma Y
A
B C D E F* G H
I
J K* L M N O P* Q R
23
A
B C D E F* G H
I
J K* L M N O P* Q R
24
Jobling & Tyler-Smith (2003) Nature Rev. Genet. 4, 598-612
6
A
B C D
E F* G H
I
J K* L M N O P* Q R
A
B C D
E F* G H
I
J K* L M N O P* Q R
25
26
Estructura genética fina (> 500.000 SNPs)
Cambio demográfico
• Evidencia de expansión
938 inds. no relacionados, 51 pobl, >650.000 SNP
• Prueba D de Tajima: predominio de valores
negativos
Consistente con hip. de efecto fundador seriales a
partir de un origen en África Subsahariana
27
Chimp
Li et al. 2008
28
7
Estructura genética fina (> 500.000 SNPs, 3000 inds.)
MC1R: un gen muy estructurado
(¿selección diversificadora?)
alelos ancestrales
alelos derivados
Fst = 0.004
29
La mayoría de los eventos de fijación de alelos han ocurrido fuerade África. Los procesos
neutrales (deriva, flujo, etc.) tienen un gran efecto sobre el destino y distribución geográfica
de los alelos seleccionados
Coop et al. 2009.
30
Novembre et al. 2008
Genes del hombre de Neandertal
chimpancé
neandertal
humanos
modernos
Apoya una de las dos teorías sobre
el origen de la especie humana
31
(entre paréntesis: antigüedad de los fósiles)
32
8
Genoma nuclear de H. neanderthalensis:
Comparaciones pareadas
de ADN mitocondrial
Similitud muy alta con H. sapiens (99.5% de los sitios en
el ADN), en línea con resultados anteriores basados en
genomas mitocondriales completos.
Las dos especies pueden haber intercambiado genes en
una proporción baja (5%), indicando que la mayor
similitud se debe a la cercanía del ancestro común a
ambas especies.
33
Krings et al. (1997) Cell 90, 19-30
34
Or
Árboles de genes y árboles de especies
Or
Go
Hu
Go
Hu
Ch
Ch
Or
Go Hu
Ch
Or
Go Hu
Ch
Un árbol de genes
topológicamente idéntico al
árbol de especies
35
36
9
Parentesco en regiones del cromosoma 1
Go
Hu
Ch
Ch
Hu
Go
Hu
Go
Ch
95% del
genoma
humano
38
Ingo Ebersberger et al. Mol Biol Evol 2007;24:2266-2276
39
40
10
Árboles de genes e historia demográfica
N
tiempo
N
Población estable
Expansión poblacional
41
42
43
44
Patrones de variación geográfica
11
La evidencia genética proporciona el mayor apoyo a:
Origen de Homo sapiens en África, con posterior dispersión al resto de
los continentes (al menos una oleada migratoria)
Evidencia a favor de teoría del “origen africano”
Huellas de selección positiva en el linaje que conduce a
humanos (genes vinculados al metabolismo, des. cognitivo
y del esqueleto).
- Reemplazo de las otras especies de homínidos previamente
establecidas allí, sin señales de hibridación
- Máxima diversidad genética en África
- Pero es difícil descartar una teoría multirregional más compleja, con
intercambio entre poblaciones
Bases de datos:
• ADN mitocondrial
• cromosoma Y
• microsatélites
• gen del cromosoma X
• compilación de polimorfismos clásicos (120 loci)
• SNPs
• genomas completos
46
Mayor semejanza entre Neanderthal y humanos de
Eurasia que con que de otras regiones.
Origen africano de H. sapiens y posible hibridación
temprana con Neanderthal
Green et al. 2010
Síntesis (y comentarios)
• el estudio de la evolución humana ha avanzado en forma
sustancial
• tanto el registro fósil como la evidencia molecular se han
ampliado sustancialmente desde la década de 1960
• el acervo genético humano es producto de su historia
• el estudio del genoma humano y su diversidad
• representa enormes desafíos y oportunidades
• se nutre de los análisis genético-poblacionales
en particular y evolutivos en general
• la divergencia de base provee una referencia para
estudios de divergencia en genes específicos de interés
• los “genes reguladores” de King y Wilson eran una
conjetura; ahora son un enorme problema a nuestro
alcance (actualmente existe un debate sobre su
importancia relativa en base a secuencias genómicas)
47
12