Unidad 5. Alternaria y otros mohos Mª Teresa Lizaso Bacaicoa Servicio de Alergología. Complejo Hospitalario de Navarra. E-mail: maite.lizaso.bacaicoa@cfnavarra.es INTRODUCCIÓN Los hongos pueden ser causantes de patología alérgica respiratoria, tanto de vías respiratorias superiores como inferiores, en personas sensibles. Los principales géneros de hongos alergénicos son Alternaria, Aspergillus, Cladosporium y Penicillium, siendo Cladosporium en el norte de Europa y Alternaria en el área mediterránea y, sobre todo en niños, los más frecuentemente implicados1. • La exposición a hongos se produce tanto en espacios abiertos como cerrados, aunque algunas especies se encuentran en mayor concentración en la atmósfera que en ambientes interiores, como Cladosporium y Alternaria mientras que otras predominan en interiores, como Penicilium y Aspergillus. • El número de esporas varía según el momento del día, la estación del año, la localización geográfica, etc. • La respuesta alérgica a hongos parece relacionarse de una forma más directa con las esporas que con la presencia de restos micelares u otras células fúngicas2. En trabajos recientes se ha comprobado que la prevalencia de alergia a hongos es mayor de lo que hasta ahora se pensaba y que los hongos, como causantes de asma bronquial y otras enfermedades del sistema respiratorio, han sido subestimados. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 1 • La prevalencia exacta no está bien establecida ya que los datos publicados por diferentes autores varían ampliamente, sobre todo según la población analizada. • En un estudio multicéntrico europeo realizado en 1997, un 9,5% de los pacientes con sospecha de alergia respiratoria estaba sensibilizado a Alternaria y/o Cladosporium, oscilando entre el 3% de Portugal y el 20% de España1. • En otro estudio realizado en España, el 18% de los 824 pacientes con rinitis y asma alérgicas incluidos estaban sensibilizados a Alternaria, encontrando entre ellos mayor frecuencia de niños y asma, comparativamente con el resto de alérgenos3. La mayoría de pacientes alérgicos a estos hongos presentan síntomas de modo perenne, aunque suelen exacerbarse desde finales de primavera hasta otoño coincidiendo con las concentraciones de esporas fúngicas ambientales más elevadas. Como se ha señalado: Alternaria alternata es el principal hongo alergénico de nuestro medio: • Se considera un aeroalérgeno pero puede encontrarse también en interiores. • Podemos encontrarlo como parásito de vegetales (tomates, zanahorias, etc.), alimentos almacenados (cereales), madera podrida, productos textiles deteriorados por la humedad, nidos de pájaros, etc. (Figura 1). • Su temperatura óptima de crecimiento está entre los 25 y 28º. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 2 ALÉRGENOS DE HONGOS Alternaria alternata: se han descrito hasta 15 alérgenos, 4 de ellos mayoritarios: • Alt a 1: glicoproteína de 30 kDa reconocida por el 80-90% de los alérgicos. De función desconocida, se halla más frecuentemente en el micelio y en el medio de cultivo que en las esporas. Se ha obtenido Alt a 1 recombinante. Los hongos de la familia Pleosporaceae (Stemphylium botryosum, Ulocladium botrytis, Curvularia lunata) tienen un alérgeno mayor que presenta una alta reactividad cruzada con Alt a 14. • Alt a 2: de 25 kDa, función desconocida y reconocida por el 60% de alérgicos al hongo. • Alt a 3: proteína de choque térmico, de 85 kDa, reconocida por el 50% de los pacientes alérgicos a Alternaria. • Alt a 6: anteriormente denominada Alt a 11 y Alt a 5. Tiene 46 kDa y es una enolasa que es causa de reactividad cruzada entre hongos5. Es reconocida por el 50% de los pacientes sensibilizados a Alternaria. Cladosporium herbarum: los principales alérgenos identificados hasta la actualidad son: • Cla h 1: es el alérgeno mayoritario, de 30 kDa, función desconocida y reconocido por el 60% de alérgicos. • Cla h 2: de función desconocida tiene 45 kda. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 3 • Cla h 6: es una enolasa de 48 kDa y comparte un 80% de homología con la enolasa de Alternaria (Alt a 6). Se trata de un panalérgeno fúngico que también se encuentra en Candida albicans5. Aspergillus fumigatus: se han descrito hasta 19 alérgenos entre los que cabe destacar: • Asp f 1: de 18 kDa, es una ribonucleasa y se aisla principalmente del medio de cultivo. Reconocida por el 80% de pacientes sensibilizados. • Asp f 2: de 34 kDa, es una proteína citosólica, de unión al fibrinógeno reconocida por el 96% de los alérgicos. • Asp f 3: proteína peroxisomal de 19 kDa, reconocida por el 84% de los pacientes sensibilizados. • Asp f 4: proteína de función desconocida de 30 kDa, reconocida por el 80% de los sensibilizados. • Asp f 5: metaloproteasa de 40 kDa y reconocida por el 74% de alérgicos. • Asp f 6: superóxido dismutasa dependiente de manganeso de 27 kDa, reconocida por el 50% de los pacientes alérgicos. • Asp f 22: es una enolasa de 46 kDa. Para el inmunodiagnóstico de la Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica se considera que Asp f 2, 4 y 6 son altamente sensibles y específicos6. • Penicillium chysogenum: entre los alérgenos descritos cabe destacar: • Pen ch 13: proteína reconocida por más del 80% de los alérgicos, se trata de una serin proteasa alcalina de 34 kDa. • Pen ch 18: serin proteasa vacuolar de 28-34 kDa y reconocida por más del 80% de los sensibilizados a este hongo. • Pen ch 19: proteína de choque térmico de 70 kDa. • Pen ch 20: N-acetilhexosaminidasa de 68 kDa y reconocida por el 56% de alérgicos. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 4 IMPLICACIONES CLÍNICAS Las esporas fúngicas se encuentran en el aire a concentraciones muy superiores a las de los pólenes y en muchos casos son más pequeñas que los granos de polen, pudiendo alcanzar así más fácilmente el tracto respiratorio inferior y producir asma7. • La exposición a hongos ambientales antes del primer año de vida es un factor de riesgo para el desarrollo de asma posteriormente8. • Además se ha demostrado que los niños expuestos a basidosporas y ascosporas en los 3 primeros años de vida, presentan un riesgo incrementado de desarrollar asma9. • La sensibilización a Alternaria se presenta a una edad temprana y es más frecuente en niños7, habiéndose demostrado como factor de riesgo para el desarrollo de asma. • Además, el asma provocada por alergia a Alternaria se caracteriza por síntomas más persistentes, mayor severidad y mayor riesgo de desenlace fatal10. • Las epidemias de asma causadas por un aumento de las esporas de Alternaria ambientales, que ocurren durante las tormentas, apoyan esta asociacion11. En un estudio multicéntrico español, realizado entre pacientes que presentaron crisis de asma de riesgo vital, se observó una elevada proporción de pacientes sensibilizados a Alternaria (10%): • Además se pudo constatar que estos pacientes presentaban un fenotipo particular, diferente del resto de pacientes con asma de riesgo vital. • En concreto, se observó que estos pacientes eran más jóvenes, con mayor porcentaje de sensibilización a otros alérgenos, presentaban mejor función pulmonar y menor respuesta broncodilatadora, precisando un ingreso hospitalario más corto. • Sin embargo, se detectó mayor proporción de muertes o secuelas neurológicas graves entre los pacientes con asma de riesgo vital sensibilizados a Alternaria respecto a los que no lo estaban12. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 5 En pacientes alérgicos a A. alternata la cuantificación de Alt a 1 puede ser considerada como un importante marcador para predecir el riesgo de síntomas respiratorios13. El riesgo de muerte por asma se asocia con la presencia de esporas fúngicas en la atmósfera14. También la sensibilización a Aspergillus fumigatus se ha asociado a asma severa persistente en adultos15. • Además, la sensibilización a hongos contribuye también a la persistencia de síntomas de asma. • Así se ha demostrado que la sensibilización a Alternaria a los 6 años de edad se correlaciona con asma persistente a los 22 años16. Aunque las enfermedades alérgicas más frecuentemente relacionadas con hongos son la rinitis y el asma, no se debe olvidar la sinusitis fúngica alérgica, la neumonitis por hipersensibilidad y la micosis broncopulmonar alérgica, de la cual la más frecuente y conocida es la aspergilosis broncopulmonar alérgica. • Aunque no es frecuente, también existen casos descritos de alergia alimentaria por hongos, en forma de urticaria, angioedema e incluso anafilaxia inducida por ejercicio. • Se producen generalmente en pacientes previamente sensibilizados a hongos por vía inhalatoria. • Los principales géneros de hongos implicados en estos casos son Penicillium y Mucor, contenidos generalmente en embutidos (salchichón, salami, jamón) y quesos franceses (Camembert y Roquefort)17,18. • Cuando los hongos invaden o parasitan tejidos producen las micosis o infecciones por hongos, y es bien conocido que los hongos pueden también ser causa de intoxicaciones alimentarias. Otras enfermedades atribuidas a los hongos incluyen la hemorragia pulmonar y hemosiderosis por Stachybotrys atra. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 6 IMPLICACIONES TERAPEÚTICAS El tratamiento de la rinitis y el asma alérgicas por mohos incluyen, como en el caso de otros alérgenos: • las medidas ambientales dirigidas a disminuir su exposición, • el tratamiento farmacológico, y • el tratamiento etiológico mediante inmunoterapia específica. Comparativamente con otros alérgenos, se han realizado muy pocos estudios controlados para evaluar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia con extractos fúngicos, probablemente por la falta de extractos alergénicos adecuados debido a la gran variabilidad antigénica en las cepas fúngicas. • Los primeros estudios con inmunoterapia con extractos fúngicos se remontan a la década de los 80 donde se apunta la peor tolerancia de la inmunoterapia con este tipo de extractos respecto a otros, pero se demuestra su eficacia. • Durante esta década y la siguiente los escasos estudios publicados son unánimes a la hora de confirmar la eficacia, habiendo alguna discrepancia más en cuanto a tolerancia, aunque la mayoría de ellos indican que la inmunoterapia con extractos fúngicos presentan más efectos secundarios que el resto. • En el año 2000 se publica un estudio observacional sobre inmunoterapia con un extracto de Alternaria alternata comercial realizado en España en el que se vuelve a apuntar una peor tolerancia respecto a otros extractos, resultando los niños, los pacientes asmáticos y la fase de incremento de dosis, los que presentaron un mayor riesgo de reacción19. • Sin embargo, a partir de 2002 empiezan a publicarse una serie de trabajos en los que además de confirmarse la eficacia empieza a referirse una mejor tolerancia, similar a la de otros extractos alergénicos, para la inmunoterapia con mohos. Es probable que este cambio coincida con una mejoría en la calidad de los extractos fúngicos, coincidente así mismo con una mayor investigación y desarrollo en este campo. Esto, a su vez, seguramente haya sido decisivo para que empiecen a Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 7 publicarse más trabajos sobre inmunoterapia con hongos, de los que tanta escasez había habido hasta ese momento. • En el año 2002 se publica el primer estudio sobre inmunoterapia oral con Alternaria, que demostró eficacia y seguridad20. • En 2005 se realiza un estudio multicéntrico español que confirma excelente tolerancia a la inmunoterapia por vía subcutánea21, que se ratifica en 2007, donde además se demuestra eficacia22. • En 2008 se publican los resultados del primer estudio español doble ciego controlado con placebo con inmunoterapia con un extracto de Alternaria alternata, estandarizado biológicamente y con el que se realizó una fase previa en la que se determinó la máxima dosis tolerada. Se demuestra excelente tolerancia y eficacia para los síntomas bronquiales y no tanto para los rinoconjuntivales, con unos cambios adecuados a nivel inmunológico23,24. • Entre los años 2010 y 2011 se han ido publicando más estudios sobre inmunoterapia con Alternaria, tanto por vía sublingual como subcutánea, para rinitis y para asma, y en niños y adultos, en los que se demuestra tanto eficacia como buena tolerancia, comparable a la de otros extractos alergénicos25-29. CASO CLÍNICO Niño de 8 años de edad que consulta por presentar desde hace 4 años síntomas bronquiales en forma de crisis de tos y disnea sibilante que suelen durar una semana y se presentan de modo perenne con una frecuencia de 3-4 episodios/año, incluidos los meses de verano, en los que constantemente suele presentar una de las crisis referidas: • La mayoría de los episodios requieren asistencia de urgencias donde suelen administrársele salbutamol nebulizado con mejoría rápida, aunque en dos ocasiones ha requerido ingreso hospitalario por falta de respuesta inicial al tratamiento. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 8 • Desde hace 1 año sigue tratamiento con fluticasona inhalada a dosis de 100 mcg/12 horas y montelukast 5 mg/día, con lo que la frecuencia de los episodios ha disminuido, aunque persisten 1-2 crisis anuales. • Intercrisis presenta esporádicamente tos seca accesual de predominio nocturno, que requiere en algunas ocasiones salbutamol inhalado para su control. • Además presenta estornudos en salvas, hidrorrea y congestión nasal de presentación perenne, aunque más acentuados durante los meses de mayo a septiembre. • No refiere síntomas con la ingesta de alimentos. • Vive en un entorno rural, y la familia reconoce algún problema de humedad en la habitación del niño que han intentado reparar pero no acaba de solucionarse. • No tiene animales en su domicilio. Exploración física: Dentro de la normalidad. Exploraciones complementarias: • Espirometría basal: FVC 2.35 (98%), FEV1 1.85 (90%), FEV1/FVC 79%. • NIOX: 15 ppb. • Pruebas cutáneas: - Prick con una batería de aeroalérgenos habituales: positivas para Alternaria alternata, Alt a 1 y epitelio de perro. Resto negativo. - Prick con grupo de hongos: positivo para Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Penicilium notatum y Aspergillus fumigatus. • IgE Total: 854 kU/L. • IgE específica (CAP) (Tabla 1). • Determinación de IgE específica frente a 112 componentes alergénicos mediante técnica de microarray (ISAC-112). rAlt a 1: 60 ISU, rAlt a 6: 0.60 ISU, rCan f 5 1.40 ISU. Resto (incluidos rAsp f 1, rAsp f 3, rAsp f 6 y rCla h 8) negativos. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 9 Diagnóstico: • Rinitis persistente moderada y asma bronquial persistente moderada por alergia a hongos aerógenos del género Alternaria. • Sensibilización a otros hongos (Cladosporium y Aspergillus) de menor grado, probablemente por reactividad cruzada por sensibilización a Enolasa. • Sensibilización subclínica a epitelio de perro. Tratamiento: 1. Se indican medidas de control ambiental dirigidas a disminuir la exposición ambiental a hongos aerógenos. Se insiste en la necesidad de reparar los problemas de humedad de la habitación del niño. Si no fuera posible o mientras se realiza la reparación se recomienda cambiar al niño de dormitorio. 2. Se sustituye la fluticasona inhalada por la combinación de salmeterol/fluticasona 25/50: 2 inh, a través de cámara de inhalación, mañana y noche, continuar con montelukast 5 mg y utilizar salbutamol inhalado, a través de cámara de inhalación, a demanda. 3. Se indica tratamiento para la rinitis con Mometasona furoato nasal: 1 aplicación en cada fosa nasal en ciclos de 1 semana cuando presente síntomas nasales y, si no es suficiente para el control de síntomas nasales con este preparado, añadir Desloratadina 5 cc/día hasta mejoría de los síntomas. Unidad 5. Alternaria y otros mohos Página 10 4. Se indica tratamiento con inmunoterapia específica con extracto estandarizado de Alternaria alternata. CONCLUSIONES • Alternaria alternata es el principal hongo alergénico en nuestro medio, con una prevalencia de sensibilización aproximadamente de un 20% entre los pacientes con sospecha de rinitis y/o asma alérgico. • Alt a 1 es el principal alérgeno de Alternaria, estando disponible en la actualidad Alt a 1 recombinante. El principal alérgeno de Alternaria como causante de reactividad cruzada con hongos alergénicos es Alt a 6 (enolasa). • La exposición a hongos ambientales en los primeros años de vida se asocia a un riesgo aumentado de desarrollo de asma posterior. • La sensibilización a Alternaria es más frecuente en niños y es un factor de riesgo para el desarrollo de asma más persistente, de mayor severidad y mayor riesgo de desenlace fatal. • Aunque en un principio había poca experiencia con inmunoterapia fúngica y los escasos trabajos que se publicaban indicaban su peor tolerancia, en la última década han proliferado los trabajos sobre inmunoterapia con extractos de hongos, tanto por vía oral, sublingual como subcutánea, demostrando su eficacia y seguridad, tanto para rinitis como para asma, en niños y en adultos. BIBLIOGRAFÍA 1. D’Amato G, Chatzigeorgiou G, Corsico R, Gioulekas D, Jäger L, Jäger S, et al. 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