El tratamiento actual del adulto con distrofia muscular Duchenne Kathryn R. Wagner a*, Noah Lechtzin b, Daniel P. Judge c a Departamento de Neurología, Escuela de Medicina Johns Hopkins, Meyer 5-119, 600 N. Wolfe St, Baltimore, MD 21287, EUA. b División Pulmonar y Medicina de Cuidado Crítico, Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, EUA. c División de Cardiología, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, EUA. * Autor correspondiente. Tel.: +1 410 614 4003; fax: +1 410 614 9003. E-mail address: kwagner@jhmi.edu (K.R. Wagner). Fuente: http://www.parentprojectmd.org/site/DocServer/adultDMD.pdf?docID=5681 Traducido y adaptado por: Ricardo Rojas C. Resumen Los pacientes con distrofia muscular Duchenne (DMD) ya están viviendo en la adultez debido a una serie de mejoras en las prácticas de cuidado de la salud. Esta creciente población de pacientes presenta nuevos retos terapéuticos. En este artículo hacemos una revisión de la literatura sobre tratamiento actual del adulto con DMD, así como nuestra propia experiencia como un equipo multidisciplinario activo en el cuidado de 23 hombres de edades entre 19-38 años. Aproximadamente una cuarta parte de nuestros pacientes adultos DMD se han mantenido en dosis moderada de corticoesteroides. Ejercicios diarios de estiramiento se recomiendan, especialmente en extremidades dístales superiores. Cardiomiopatía es anticipada, detectada, y tratada temprano, con reducción de postcarga. Vigilancia de la saturación de oxígeno, ventilación no invasiva de presión positiva y dispositivos de ayudar a toser se utilizan habitualmente. Otros problemas médicos tales como osteoporosis, trastornos síntomas gastrointestinales y urinarios se abordan. Actuales y futuras terapias dirigidas a prolongar la vida de las personas con DMD se traducirá en nuevos aumentos en esta población adulta con necesidades especiales y preocupaciones. Estas necesidades son mejor abordadas en una clínica multidisciplinaria. © 2006 Elsevier B. V. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Distrofia muscular Duchenne; Cardiomiopatía; Clínica multidisciplinaria La distrofia muscular Duchenne (DMD) ha sido durante mucho tiempo considerada uniformemente, una enfermedades infantil fatal. Si bien hubo pocos sobrevivientes de DMD más allá de la adolescencia en los 1960´s y 1970´s, el tiempo vida se ha ido ampliado gradualmente en las pasadas pocas décadas [1]. Con varios pacientes con DMD ahora viviendo a fines de los 20´s y 30´s, ahora es apropiado anticipar que un niño actual con DMD no sólo llegara a la adultez, si no que pudiera vivir bien en su cuarta década. Mejora en la supervivencia con los tratamientos actuales, y potencialmente aumentada por terapias futuras descritas en esta edición, exige que los médicos estén informados acerca de la atención adecuada para esta población emergente. Aunque hay todavía escasos datos sobre los resultados, el consenso es que este cuidado es mejor dado por un equipo multidisciplinario. En este artículo se revisa la literatura y nuestra experiencia en el cuidado de adultos con DMD en una clínica multidisciplinaria. Los pacientes con DMD están viviendo más en la edad adulta por una variedad de factores. Estos probablemente son vacunación de rutina de la gripe y antineumocócica, terapia física agresiva y uso temprano de antibióticos. La ventilación nocturna ha mejorado la oxigenación, disminución de atelectasia y ha tenido un efecto medible en la reducción de la morbilidad y la mortalidad [1]. Otros cambios en la práctica como el aumento de la cirugía espinal, el uso de reducción de postcarga para cardiomiopatía antes y un uso temprano y prolongado de corticoesteroides son también contribuyentes al probable aumento de la supervivencia, pero en la actualidad hay datos insuficientes para evaluar sus efectos. El uso de corticoesteroides, sin duda, ha aumentado el número de años de ambulación. Sin embargo, una correlación entre caminar y la supervivencia no se ha demostrado [2]. Tal vez uno de los mayores contribuyentes al aumento de la supervivencia para las personas con DMD es la atención coordinada, multidisciplinaria. Debido a un número cada vez mayor de necesidades especializadas de los adultos con DMD, hemos desarrollado una clínica multidisciplinaria dedicada a estos pacientes. Los pacientes fueron diagnosticados por su neurólogo pediátrico por biopsia muscular mostrando la falta de distrofina por inmunohistoquímica y/o por análisis de mutación genética. Actualmente, hay 23 pacientes con un diagnóstico molecular de DMD que participan activamente en nuestra clínica de adultos DMD de edades comprendidas entre los 18 a 38 años (edad media 24). Diecinueve de estos pacientes son de raza caucásica, 3 afro-americanos y 1 Asiático. Una transición sin tropiezos es hecha a partir de los especialistas pediátricos a los especialistas de adultos en clínicas concurrentes en el mismo centro de la Asociación de Distrofia Muscular (MDA) donde especialistas de adultos son presentados a los a los pacientes antes de asumir su cuidado y donde se comparten registros electrónicos. Los pacientes y las familias son vistos por un neurólogo, neumólogo, cardiólogo, terapeutas físicos y ocupacionales, coordinador de cuidado y, en su caso, un trabajador social y consejero genético. Visitas dos veces al año son animadas para mantenerse al corriente de los cambios en el estado de salud y para reducir el número de hospitalizaciones. 1. Atención neurológica El neurólogo actúa como orquestador de servicios y se convierte, en muchos casos, en el médico primario. Aunque todos los adultos con DMD deben haber identificado a un neumólogo y cardiólogo familiarizado con su enfermedad, el neurólogo coordina la atención de estos especialistas. Por ejemplo, como se explica más adelante, la historia tomada por el neurólogo del número de infecciones respiratorias y signos de hipoventilación nocturna es importante en la toma de una decisión colectiva con respecto a la tos y los dispositivos de ventilación asistida. Del mismo modo, falta de aire, edema periférico y ortopnea son consideraciones importantes para la discusión de la reducción de la postcarga con el cardiólogo. 1.1. Corticoesteroides Corticoesteroides glucocorticoides mejoran la fuerza y función muscular en niños con DMD tratados de 6 meses a 2 años como se muestra en ensayos clínicos controlados aleatorios [3,4]. La dosis más eficaz parece ser 0,75 mg/kg/día [5]. Si los corticoesteroides se continúan como adulto, y en qué dosis, es una decisión que el neurólogo toma con el paciente y la familia. La decisión es difícil debido a los riesgos sistémicos conocidos del uso a largo plazo de corticoides y se desconocen, pero son potenciales, los beneficios al músculo respiratorio y cardíaco. La revisión Cochrane de 2006 del uso de corticoesteroides en DMD no puede evaluar los beneficios a largo plazo de los actuales estudios publicados [5]. Mientras la práctica convencional hace varios años fue suspender los corticoides cuando el paciente comenzaba a utilizar la silla de ruedas a tiempo completo, muchos pacientes siguen utilizando los corticoides indefinidamente con las esperanzas que ofrecen beneficios a los músculos de la respiración. Hay algunos datos que apoyan el beneficio respiratorio medido por la capacidad vital forzada, sin embargo, estos ensayos fueron también en niños y a corto plazo [3,4]. En nuestra clínica de adultos con DMD, no iniciamos los corticoides en pacientes que han optado por no tomar corticoides o los han descontinuado debido a los efectos secundarios o incertidumbre de sus beneficios. En pacientes adultos que han optado por continuar con corticoides después de la pérdida de la ambulación, evaluamos los efectos secundarios actuales y si no son excesivamente gravosos, intentamos mantener la dosis de corticoides. Aunque a largo plazo el uso de corticoides tiene una gran cantidad de bien descritos efectos secundarios incluyendo aumento de peso, desarrollo de cara Cushingoide, baja estatura, hipertensión, hiperglicemia, cataratas, y osteoporosis, por mucho, la razón más común encontrada por pacientes para descontinuar la prednisona era el excesivo aumento de peso que impide las transferencias y la atención. Parámetros de la práctica desarrollados por el Subcomité de Estándares de Calidad de la Academia Americana de Neurología, recomienda la disminución de la prednisona a 0,5 mg/kg/día si el aumento de peso es mayor al 20% sobre estimado de un peso normal para la altura ocurre durante un período de 12 meses, con mayor disminución a 0,3 mg/kg/día si el aumento de peso excesivo continua [6]. Seis de nuestros 23 pacientes adultos con DMD han continuado una dosis baja a moderada de prednisona, pero ninguno ha sido capaz de tolerar y mantener la dosis de 0,75 mg/kg con que fueron inicialmente tratados cuando aun caminaban. La media de dosis diaria para los que toman prednisona en nuestra clínica de adultos es de 0,33 mg/kg/día, sin embargo, cuatro de seis tienen regímenes de días alternos. Del mismo modo, Pandya et al., 2005, evaluó 30 pacientes por 10-años de seguimiento y encontraron que la dosis de prednisona se redujo a una dosis media de 0,36 mg/kg /día [7]. 1.2. Ejercicio La mayoría de los adultos con DMD tienen habilidades motoras muy limitadas. Sin embargo, algunos músculos de las extremidades superiores, especialmente flexores de los dedos de la mano, pueden estar bien conservados y ofrecer al paciente las habilidades importantes para controlar el joystick de una silla de ruedas motorizada, jugar juegos electrónicos y utilizar el teclado de la computadora. La fisioterapia debe concentrarse en estirar los músculos de la extremidad superior para minimizar contracturas. Una rutina diaria de estiramiento debería incluir flexores del codo, pronatores del antebrazo, flexores de la muñeca, y flexores largos de los dedos de la mano [8]. Estiramiento de las extremidades inferiores, (flexores de cadera, flexores de rodilla y flexores plantares del pie) también debería seguir pasado el período de ambulación y en la adultez, ya que proporciona alivio de los síntomas de rigidez y mejora el dolor. Además de los estiramientos, los pacientes se benefician de la terapia en la piscina con asistencia y apoyo de la cabeza y el cuello, donde la flotabilidad proporciona un grado de libertad de movimientos. 2. Manejo cardiaco Como la atención de apoyo para las personas con DMD conduce a una mayor longevidad, tanto el reconocimiento como el tratamiento de las manifestaciones cardíacas son cada vez más importantes. Antes del desarrollo de métodos no invasivos para evaluar la función cardiaca, la incidencia de disfunción miocárdial entre las personas con DMD se pensaba que era baja, pero la cardiomiopatía a menudo se veía en la autopsia [9]. Hoy en día, la detección de disfunción ventricular izquierda asintomática y arritmias permite el tratamiento temprano y potencialmente salvador de vidas. En nuestra práctica, la detección de cardiomiopatía anticipada es de rutina y co-incidente con el diagnóstico de DMD. 2.1. La incidencia de cardiomiopatía dilatada (CMD) Además de su papel en el músculo esquelético, la distrofina desempeña un papel esencial en la estabilización del complejo citoesquelético de los miocitos cardiacos. Alteraciones en varios componentes de este complejo están asociados con CMD (con o sin miopatía esquelética asociada), incluyendo el delta-sarcoglicano, desmina, y metavinculina [10-12]. A pesar de la ausencia consistente de distrofina, sin embargo, el fenotipo cardiaco entre los pacientes con DMD varía del aumento o la disfunción no discernible del ventrículo izquierdo (LV) a aparición temprana de CMD con insuficiencia cardiaca. La incidencia global de CMD en DMD se ha estimado en 25% a los 6 años de edad, 59% a los 10 años de edad [13]. En la edad adulta, casi todas las personas con DMD tienen participación cardiaca [13,14]. Como la cardiomiopatía es un desorden dependiente de la edad a la que todos los pacientes con DMD son genéticamente predispuestos, hay un alto riesgo de disfunción cardíaca que afecte el tiempo de vida de una persona. Con frecuencia, hay importantes anomalías cardíacas anteriores a los síntomas [9,13]. En consecuencia, la evaluación no invasiva seriada de disfunción cardíaca e intervención terapéutica temprana se recomienda fuertemente. Factores de riesgo asociados con la aparición y gravedad de la CMD no son claros. La gravedad de la cardiomiopatía no es directamente proporcional a la fuerza del músculo esquelético, como con frecuencia ha sido observado en la distrofia muscular Becker (DMB) de pacientes que tienen casi fuerza normal de las extremidades y reciben trasplante cardíaco de cardiomiopatía. Recientemente, ha habido una sugerencia de que la ubicación de la deleción genética puede estar vinculada a la CMD. Jefferies y sus colegas recientemente informó de que en 47 personas con DMD o DMB, se observó una mayor incidencia de CMD en aquellos con una deleción que ocurre en los exones de codificación de la N-terminal de la distrofina, y menor incidencia de CMD en los que las deleciones se producen en los exones de codificación de la C-terminal de la distrofina [15]. Los datos de otras personas y el seguimiento de esas personas iniciales será importante para evaluar esta posibilidad, que podría ser una herramienta importante en la predicción de cardiomiopatía. 2.2. Métodos de detección de CMD La escoliosis, la ventilación de presión positiva, y contracturas de flexión pueden contribuir a dificultades en la obtención de datos fiables a partir de imágenes cardíacas, y cada uno de estos factores deberían tenerse en cuenta a la hora de considerar el mejor método de determinar el tamaño cardíaco y la función. Las opciones incluyen ecocardiografía, resonancia magnética (RMI), y ventriculografía isotópica (MUGA). Otros métodos, tales como el nivel en suero de B-péptidos natriuréticos (BNP) o cardiografía por impedancia no invasiva, pueden ser útiles, pero en este momento, no hay datos suficientes para apoyar su uso rutinario en esta población en lugar de las técnicas más tradicionales. El electrocardiograma (ECG) es útil para la determinación de arritmia cardíaca, pero carece de sensibilidad y especificidad en la evaluación de enfermedad cardíaca estructural. Un ECG normal no ofrece pruebas suficientes del tamaño cardíaco normal o función, y un ECG anormal no proporciona ninguna cuantificación de disfunción cardíaca (si está presente). En nuestra práctica, realizamos ECG cuando existe preocupación de arritmias como la fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, o bloqueo cardíaco (que es menos común). No realizamos la vigilancia rutinaria con ECG de la ampliación cardiaca o disfunción, ya que su rendimiento es relativamente bajo en comparación con la ecocardiografía. La ecocardiografía permite la determinación del tamaño del ventrículo izquierdo (VI), grosor de la pared, función de la válvula, así como la función tanto sistólica como diastólica del VI. Si bien puede ser técnicamente limitado en algunos pacientes con DMD, el uso de agentes de contraste ecocardiográfico intravenoso puede mejorar su precisión y viabilidad. A diferencia de algunos otros métodos de imagen cardiaca, los ecocardiogramas se pueden hacer mientras el paciente permanece en una silla de ruedas, que es un beneficio significativo para los pacientes avanzados con pobre función pulmonar y contracturas de cadera. Si bien la interpretación de la fracción de eyección puede variar entre los lectores cualificados, los métodos utilizados para cuantificar el rendimiento cardíaco podrían limitar dicha variabilidad [16]. Además, factores tales como una enfermedad intercurrente o insuficiencia respiratoria pueden ser tomados en cuenta durante la interpretación del estudio. La RMI cardíaca es una de las evaluaciones más precisas del tamaño y función del VI, y también añade la capacidad de la imagen focal de la fibrosis miocárdica. Sin embargo, es necesario que la toma de las imágenes de tales datos no sean adquiridos indiscriminadamente durante todo el ciclo cardíaco. El Cine-RMI puede ser realizado por la compilación de imágenes de múltiples fases espaciadas uniformemente del ciclo cardíaco en una pantalla cinematográfica. Las limitaciones de la RMI cardiaca incluyen la facilidad con la que el movimiento afecta en el artefacto, el alto costo, y factores técnicos relacionados con la adquisición de imágenes en un estrecho compartimiento para las personas con DMD. La exploración MUGA se realiza por radiomarcaje de glóbulos rojos y, a continuación, la medición de la actividad del radiotrazador en el interior de la cámaras cardiacas en sistólica y diástolica a través de una cámara externa. Es uno de los métodos más exactos y reproducibles de determinación de la fracción de eyección del VI [17]. Sin embargo, este método es limitado en su capacidad para proporcionar información acerca del espesor de la pared del VI o el rendimiento de las válvulas cardíacas. Al igual que con la RMI cardíaca, las limitaciones relacionadas con la inmovilidad del paciente puede hacer que esta técnica sea menos conveniente para algunas personas. La declaración de consenso del 107 ª Simposium Internacional del ENMC recomienda que los pacientes con DMD tengan un ecocardiograma y ECG en el momento del diagnóstico, cada 2 años hasta los diez años de edad, y anualmente después de los diez años [18]. En nuestra práctica con adultos con DMD usamos ecocardiogramas anuales hasta que la cardiomiopatía es identificada y, posteriormente, si hay un cambio en el estado clínico, como empeoramiento de los síntomas o arritmia, o si los resultados del ecocardiograma repetido hacen deseable cambios en el manejo. Esta práctica está en conformidad con la publicación de directrices para todas las formas de cardiomiopatía dilatada [19]. Aunque la ecocardiografía puede ser menos sensible que la RMI para la determinación del tamaño y función cardíaca, nos encontramos con que tiene importantes ventajas de costo y comodidad para los pacientes con DMD. Nuestra esperanza es que nuevas investigaciones determinarán el papel de técnicas avanzadas de imagen cardiaca en esta población. 2.3. Arritmia cardíaca Ambas, arritmias bradicardicas y taquicardiacas, pueden ocurrir en la DMD. La taquicardia sinusal es la más común arritmia cardíaca asociada con la DMD. Posibles mecanismos contribuyentes en los que subyace la taquicardia son vistos entre los adultos con DMD incluyendo profunda desacondicion, estimulación adrenérgica, o aumento reactivo de la frecuencia cardiaca en respuesta a la pobre función cardiaca. El riesgo de una arritmia ventricular que amenace la vida es mayor en pacientes con baja fracción de eyección, como se ha señalado para la CMD de cualquier causa [20]. Los intentos de identificar electrocardiográficamente indicios de un aumento del riesgo también se han realizado. Entre 84 personas con DMD de edad de 18,6 ± 4,8 años, Corrado y sus colegas reportaron el valor del pronostico no adicional del estándar o la señal promedio electrocardiográfica, o el monitoreo de 24-h de telemetría Holter [21]. En contraste, la dispersión QT es un marcador de inestabilidad eléctrica del miocardio, y cuando aumenta, es un indicio de elevación en el riesgo de arritmia ventricular [22]. Yotsukura y sus colegas realizaron pruebas de variabilidad QT en 67 personas con DMD, con edad media de 20,5 ± 4,7 años, y mostró que el aumento de la dispersión QT es un marcador de arritmia ventricular en esta población [23]. Cardio-desfibriladores implantables (CDIs) son cada vez más ampliamente utilizados para los pacientes en mayor riesgo de arritmias ventriculares fatales o que amenazan la vida. Sin embargo, la recepción de un CDI sigue siendo una decisión muy personal para aquellos que corren el riesgo de arritmia ventricular que amenaza la vida. Si bien muchas personas con DMD cumplen la norma vigente en los Estados Unidos de calificar para un CDI sobre la base de una fracción de eyección inferior al 35%, directrices publicadas desalientan el uso de CDI para personas con enfermedad terminal intratable o esperanza de vida inferior a 6 meses a pesar de la colocación del CDI [24]. Además, el uso de medicamentos estándar descritos a continuación pueden mejorar la fracción de eyección y disminuir el riesgo de arritmia ventricular. Antes de considerar un CDI, es nuestra práctica utilizar la terapia médica para mejorar la función cardíaca y reducir el riesgo de arritmia. Si los medicamentos no tienen éxito en mejorar la fracción de eyección a más de 35%, o si ocurre arritmia ventricular sintomática (síncope o presincope), entonces los riesgos y beneficios del CDI se consideran y discuten en detalle con el paciente y la familia. Este es un tema difícil para los adolescentes y adultos jóvenes, aunque para los que se encuentran en mayor riesgo de arritmia cardíaca que amenaza la vida, puede ser bastante éxitoso en la prolongación de la vida [25,26]. Los riesgos de daño psicológico, inadecuada realización, y complicaciones del procedimiento del CDI deben ser cuidadosamente considerados en relación con el riesgo de muerte súbita arrítmica para cualquier paciente considerando un CDI. De 23 pacientes adultos con DMD en nuestra práctica, uno ha recibido un CDI y varios están considerando esta terapia. 2.4. Tratamientos para las complicaciones cardíacas En ausencia de grandes ensayos clínicos con pacientes adultos con DMD que tienen CMD, la terapia médica se deriva de varios grandes ensayos clínicos que enrolaron grupos variados de pacientes, incluyendo formas isquémicas, valvulares, genéticas, y adquiridas de CMD. En esas poblaciones, beneficios claros se han demostrado con varias terapias, independientemente de la etiología de la CMD, por lo que es una extensión razonable para utilizar esa medicación en una población afectada con DMD. Pequeños ensayos clínicos indicados a continuación han evaluado el tratamiento para pacientes con DMD, más concretamente. El uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) se basa en varios grandes, bien diseñados, ensayos prospectivos que muestran una mejor supervivencia y disminución de los síntomas con esta terapia para los pacientes con CMD. El ensayo Consenso-1 informó una reducción del 40% en la mortalidad a los 6 meses en pacientes con insuficiencia cardiaca severa durante el tratamiento con enalapril versus placebo, además de terapia estándar [27]. Del mismo modo, en una cohorte de pacientes menos sintomáticos con CMD, el ensayo SOLVD mostró 16% de reducción de la mortalidad en el tratamiento con enalapril comparado con placebo [28]. En el ensayo SAVE aleatorio, pacientes con infarto de miocardio reciente y fracción de eyección inferior al 40%, pero sobre todo sin síntomas de insuficiencia cardíaca, recibieron o captopril o placebo [29]. Durante el período de seguimiento de 42 meses, los tratados con captopril tenían mejoría en la supervivencia y reducción de la morbilidad y la mortalidad debida a eventos cardiovasculares mayores. Como los de su clase, los IECA se asocian con efectos secundarios, entre ellos tos y angioedema. Debido a esto, estudios para probar los beneficios comparativos de los bloqueadores de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (BRAs) en CMD se han realizado. Los BRAs parecen tener menor incidencia de efectos secundarios y efectos similares sobre la reducción de la mortalidad en comparación con los IECA [30,31]. Duboc y sus colegas informaron recientemente su análisis de los IECA antes de la aparición de disfunción VI en pacientes con DMD [32]. Se inscribieron 57 personas de edad entre 9,5 a 13 años con DMD y función cardíaca normal para recibir un IECA (perindopril) o placebo en un estudio doble ciego. Después de 3 años, todos los participantes recibieron IECA de forma abierta y fueron seguidos durante 2 años más. Después de 3 años no hubo ninguna diferencia en la función cardíaca en los 2 grupos. Sin embargo, después de 5 años, hubo 8 personas con fracción de eyección inferior al 45% en el grupo de placebo, en comparación con 1 persona en el grupo tratado con IECA (p = 0,02). Basados en estos resultados, los autores del estudio sugieren empezar IECA en todos los pacientes con DMD, tan pronto como a los 9 años de edad. En el momento que una persona con DMD es vista en nuestro programa de adultos con DMD, si no inició ya IECA o BRA por nuestros colegas pediátricos, es nuestra práctica hacerlo, incluso si la función cardíaca es normal o casi normal. Similar a los IECA y BRA, hay muchos estudios del uso de bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos en pacientes con CMD sintomática, independientemente de la etiología [33-36]. Esta clase de medicamentos provee no sólo terapia antiarrítmica, sino que también mejora la fracción de eyección y remodelación ventricular adversa [37]. En nuestra práctica, el uso de beta-bloqueo es estándar para las personas con insuficiencia cardíaca sintomática y es agregado después de IECA o BRA para las personas con disfunción persistente asintomatica VI (fracción de eyección inferior al 40%). Para pacientes con DMD con insuficiencia cardíaca sintomática, varios medicamentos son susceptibles de proporcionar beneficio sintomático y tal vez mejorar la supervivencia. En tales casos, el uso de medicamentos tales como la espironolactona, diuréticos, y digoxina debe ser considerado. El uso de warfarina anticuagulación se ha estudiado en varios ensayos de cardiomiopatía dilatada, y hasta la fecha, sólo se ha demostrado es beneficioso en el establecimiento concomitante de la fibrilación atrial, en infarto reciente de miocardio anterior transmural, o en el momento de demostración de un trombo intracardiaco [38,39]. No tratamos empíricamente a nuestros pacientes con DMD con warfarina en ausencia de una clara indicación para su uso que no sea baja fracción de eyección. 2.5. Nuevas terapias cardíacas Yasuda y colegas informó recientemente del trabajo realizado en un modelo murino de DMD, el ratón mdx [40]. En cardiomiocitos deficientes de distrofina, mostraron su desempeño reducido y aumento de la susceptibilidad a sobrecarga de calcio mediada por el estiramiento. Comprobando si estas alteraciones podrían atribuirse a la pérdida de la integridad de la membrana, trataron a ratones deficientes de distrofina con poloxamer 188, un compuesto que anteriormente mostró se inserta en lípidos monocapas artificiales y repara las membranas biológicas dañadas [41]. Sorprendentemente, el déficit funcional en los cardiomiocitos deficientes de distrofina fue reparado por la infusión intravenosa de poloxamer 188, lo que sugiere que las terapias de estabilización de la membrana pueden ser una terapia racional para la DMD basada en la disección molecular de la patogénesis de la enfermedad [40]. Ensayos futuros de investigación para nuevas terapias para las formas más comunes de cardiomiopatía dilatada, como sensibilizadores de calcio, dispositivos de retención cardíaca pasiva, y otros moduladores neurohormonales, pueden identificar mejora de las terapias para esta enfermedad. Además, existe una urgente necesidad de estudios clínicos dirigidos a la patogénesis y la terapia de cardiomiopatia en pacientes con distrofinopatia. 3. Manejo pulmonar La mayoría de las personas con DMD finalmente mueren por complicaciones del debilitamiento muscular respiratorio [42]. Esto incluye defectos progresivos de restriccion ventilatoria, hipoventilación crónica, e infecciones pulmonares [43]. Como la mayoría de las personas con DMD comienzan a desarrollar debilidad muscular respiratoria en la segunda década de vida, casi todos los adultos tendrán compromiso respiratorio. En la siguiente sección se examina brevemente la participación muscular respiratoria en la DMD, la evaluación y el tratamiento de las complicaciones respiratorias neuromusculares. Los principales músculos de la inhalación son el diafragma y los intercostales externos. Estos son asistidos por los músculos accesorios de la respiración, el esternocleidomastoideo y escalenes [44]. Si bien durante la exhalación de la respiración tranquila es un acto pasivo, la exhalación forzada y la tos requiere el uso de los músculos exhalatorios incluidos los intercostales interiores y los músculos de la pared abdominal. Cuando la debilidad muscular inhalatoria comienza, los pacientes son capaces de aumentar su frecuencia respiratoria y mantener una ventilación adecuada. Sin embargo, como la debilidad de los pacientes progresa a hipoventilación lo que se traduce en CO2 arterial elevado e hipoxemia. La debilidad de los músculos exhalatorios resulta en disminución del volumen del habla y más importante, incapacidad para toser con fuerza suficiente para eliminar las secreciones de las vías respiratorias. Esto coloca a los pacientes en mayor riesgo de neumonía. 3.1. Evaluación respiratoria Los pacientes con DMD están generalmente vinculados a la silla de ruedas antes de que desarrollen significativa debilidad muscular respiratoria. Después de la edad de 10 a 14 años, los pacientes gradualmente comienzan a perder la función muscular respiratoria. Las estimaciones de la tasa de pérdida varían de 0,04 L/año a 0,74 L/año o 2% a 39% de lo predicho por año. La pérdida media de la capacidad vital se estima en 8,0% de lo predicho por año [45,46]. Debido a que la pérdida de la función respiratoria es muy gradual, y los pacientes tienen severo debilitamiento de brazos y piernas antes de la debilidad muscular respiratoria, la mayoría de los pacientes tienen poca falta de aire y pocas quejas respiratorias. Por lo tanto, los médicos necesitan llevar a cabo evaluaciones respiratorias de rutina con el fin de detectar debilidad muscular respiratoria progresiva y próximas complicaciones respiratorias. La declaración de consenso de la Sociedad Torácica Americana sobre la DMD recomienda la evaluación por un especialista respiratorio dos veces al año después de usar silla de ruedas, disminución de la Capacidad Vital por debajo del 80%, o 12 años de edad [42]. En nuestra práctica, la frecuencia de seguimiento pulmonar es muy variable. Los pacientes que tienen problemas respiratorios estables sólo podrían necesitar ser vistos anualmente, mientras que otros pacientes pueden necesitar ser vistos varias veces en un año. La evaluación debe incluir una historia exhaustiva, incluidas cuestiones relativas a la dispnea, ortopnea, tos, dificultad con las secreciones, problemas para tragar y características del sueño. Yacer en posición supina coloca al diafragma en una desventaja mecánica, y pone cargas adicionales sobre el diafragma por la redistribución de la sangre en la vasculatura pulmonar y cambios en los contenidos abdominales contra el diafragma [47]. Como resultado, los pacientes con DMD pudieran observar ortopnea o quejarse de dificultad para dormir. La hipoventilación es más pronunciada a menudo por la noche y puede dar lugar a hipercapnia nocturna, elevación parcial de la presión arterial de dióxido de carbono, lo que puede causar dolores de cabeza por la mañana. Medidas objetivas de la función respiratoria son importantes para el pronóstico y el plazo de las intervenciones respiratorias. Existe cierto debate respecto a las pruebas óptimas para personas con DMD, pero la espirometría es la prueba única más normalizada y mejor estudiada para obtener. La espirometría mide la capacidad vital forzada (CVF) y volumen espiratorio forzado en 1 s (VEF1). La capacidad vital forzada es el volumen de aire exhalado a partir de una plena inhalación para una exhalación completa. Otras pruebas útiles incluyen presiones orales máximas inspiratorias y espiratorias, tasas de flujo máximo de tos, medición arterial de gas, flujo final de CO2 (la medición de dióxido de carbono exhalado, que debería aproximarse al CO2 arterial), saturación de oxígeno, y polisomnografía. Las tasas de flujo máximo de tos pueden ser medidas con un medidor estándar de flujo máximo unido a una mascara con cierre apretado [43]. Tasas de flujo por debajo de 160 L/min se considera pone a las personas en alto riesgo de adhesiones de mucosas e insuficiencia respiratoria. El flujo máximo de tos cae durante la enfermedad respiratoria aguda, y un flujo máximo de 270 L/min puede caer por debajo de 160 durante una infección aguda. Por lo tanto, muchos recomiendan iniciar una serie de intervenciones pulmonares (véase más adelante) cuando las tasas de flujo máximo de tos llegan a 270 L/min [48]. La hipoventilación alveolar se define por una elevación del CO2 arterial. La mejor medida es obtenida de la punción arterial, pero esto es doloroso y puede ser técnicamente difícil en adultos con DMD, debido a contracturas de las extremidades. Por lo tanto la capnografía, la medición de dióxido de carbono exhalado, puede ser una alternativa atractiva en estos pacientes, aunque su uso no ha sido evaluado en esta población de pacientes. La oximetría de pulso es un método simple para evaluar la oxigenación. Los pacientes con DMD están en riesgo de adhesiones de mucosa y neumonía, ambas pueden causar abrupta disminución de la saturación de oxígeno. Se ha recomendado que las personas con DMD y flujo máximo de tos ≤ 270 L/min estén equipadas con un oxímetro en la casa para vigilar su saturación de oxígeno con regularidad. Hipoventilación, atelectasia, o adhesiones de mucosa pueden dar lugar a desaturación oxígeno. Los pacientes deben ser instruidos para iniciar técnicas de tos asistida y ventilación asistida si su saturación de oxígeno cae por debajo del 95% [48]. Como se señaló anteriormente, la hipoventilación es probable que se produzca mientras se duerme mucho antes de que se produzca durante la vigilia. Esto puede ocurrir simplemente por debilidad muscular, pero puede complicarse por apnea central u obstructiva del sueño. Las recomendaciones para ordenar estudios del sueño varían, pero la Declaración de consenso de la Sociedad Torácica Americana recomienda anualmente una polisomnografía [42]. Sin embargo, estudios durante la noche en un laboratorio de sueño pueden ser un reto para los pacientes con DMD, debido a problemas con la posición y la movilidad. En nuestra práctica, consideramos polisomnografía si hay síntomas de trastornos del sueño que pueden ser de origen respiratorio y los valores durante el día de CO2, O2 y CVF no justifican el apoyo ventilatorio Si los pacientes tienen durante el día hipercapnia, desaturación de oxígeno o una capacidad vital forzada suficientemente baja, iniciamos la ventilación no invasiva, sin un estudio del sueño. Otro elemento crucial de la evaluación pulmonar de las personas con DMD, es la discusión de las directivas avanzadas y las actitudes con respecto a la ventilación mecánica a largo plazo. Los pacientes deben comprender la progresión natural de la DMD y deben tener amplia oportunidad de explorar y aprender sobre las diversas opciones de tratamiento disponibles. Con este fin, puede ser útil para los pacientes hablar con otros pacientes que se han sometido a traqueotomía y aprender de sus experiencias. 3.2. Intervenciones/tratamientos respiratorios Ventiladores no invasivos de presión positiva (VNPP) son dispositivos que forzan aire en los pulmones a través de una máscara o boquilla en lugar de un tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía. Los dispositivos VNPP más comunes en uso hoy en día son las unidades de presión ciclada binivel en las que las presiones inspiratoria y espiratoria se establecen por separado. El nivel de presión positiva de apoyo prestado al paciente es la diferencia entre la presión inspiratoria y espiratoria. Muchos pacientes con DMD tienen apnea central del sueño y requieren máquinas VNPP que permitan se establezca una frecuencia respiratoria. Como la debilidad muscular respiratoria se vuelve más pronunciada, aumento de los niveles de apoyo son necesarios. Los ventiladores de volumen ciclado, que son los ventiladores que proporcionan un volumen preestablecido, en vez que de presión, pueden ser capaces de proporcionar más apoyo que los ventiladores de presión ciclada binivel. Algunos practicantes están más a favor de estos que de los ventiladores de presión binivel cuando la debilidad muscular respiratoria progresa. Debido a que la hipoventilación nocturna se produce antes de hipoventilación durante el día, la mayoría de los pacientes usan inicialmente VNPP durante la noche y, eventualmente se cambian al uso durante el día también. Durante el uso en el día, una boquilla puede ser una interfaz conveniente en particular. Los ventiladores se pueden acoplar a la silla de ruedas y las boquillas se pueden acoplar en un lugar al lado de la boca del paciente. Esto permite a los pacientes tomar respiraciones del ventilador cuando es necesario, pero no interfiere con comer o hablar. Los criterios para iniciar soporte ventilatorio no están bien definidos en la DMD. Una clara indicación para iniciar un VNPP es evidencia de hipercapnia o hipoxemia durante el sueño o vigilia. Algunos abogan por iniciar VNPP cuando el flujo máximo de tos está por debajo de 270 L/min. Si bien un valor óptimo de la CVF indicando la necesidad de VNPP no ha sido determinado, la mayoría de los aseguradores de atención de la salud en los Estados Unidos, reembolsan unidades VNPP para defectos ventilatorios restrictivos debido a debilidad muscular respiratoria cuando la CVF cae por debajo del 50% de lo predicho. Aunque los ensayos aleatorios de VNPP en DMD son insuficientes, existen estudios observacionales que muestran los beneficios. Ventilación no invasiva ha demostrado mejora la hipercapnia, hipoxemia [49,50], supervivencia [1], y calidad de vida [50], y puede retrasar la disminución de la función pulmonar [51]. Algunos defensores de los enfoques no invasivos para la atención respiratoria en DMD, como se ha señalado anteriormente, sostienen que los pacientes DMD incluso no requieren traqueotomía [52,53] y que la calidad de vida es mejor y las complicaciones son menos cuando los pacientes se gestionan no invasivamente [54]. Sin embargo, esta opinión no es universalmente aceptada. Algunos pacientes encuentran que es más fácil comer, beber y hablar con una traqueotomía que con diversas interfaces orales y nasales. Además, existe la preocupación de que una vez que un paciente requiere apoyo ventilatorio de 24 horas, la ventilación no invasiva no es tan segura como una traqueotomía permanente. Sin embargo, también hay desventajas para la traqueotomía. Se requiere cirugía y los riesgos de la anestesia se incrementan en esta población. Se requiere hospitalización y es dolorosa durante el período perioperatorio, y varios pacientes tienen más secreciones pulmonares poco después de tener colocado un tubo de traqueotomía. Uno de los factores más difíciles de la ventilación mecánica invasiva es que es necesario que un cuidador este presente 24 horas al día. Apoyo de enfermería no está bien cubierto por la mayoría de los planes de seguros en los Estados Unidos y coloca en apuros tanto financieros como emocionales a las familias. Disminución de la movilidad y el debilitamiento de la tos coloca a los pacientes con DMD en mayor riesgo de complicaciones de infecciones pulmonares. Aunque no hay datos sobre la vacunación en esta población de pacientes, es prudente recomendar vacunación neumococal cada 5 años y vacunación contra la gripe anualmente. Otra importante intervención pulmonar es la tos asistida. Si bien la tos asistida manual puede ser de ayuda, la insuflación-exsuflación mecánica ha demostrado producir una mayor velocidad de la tos. La insuflación-exsuflación mecánica es también conocida como cough-assist™ o in-exsufflator. Se trata de un dispositivo que entrega una alta presión positiva a través de una máscara, boquilla, o traqueostomio, que infla los pulmones. Entonces, ya sea manual o automáticamente, rápidamente cicla a un modo de presión negativa y succiona el aire de los pulmones. Esto simula efectivamente una tos natural y ha demostrado genera un alto flujo de aire espiratorio. Estudios han documentado flujos tan altos como 4,1 L/s [55]. Con el fin de evitar infecciones y adhesiones de mucosa, la insuflación-exsuflación mecánica debe ser iniciada cuando el flujo de tos máximo este por debajo de 270 L/min y se debe utilizar al menos dos veces al día. La combinación de vigilancia de la saturación de oxígeno, con VNPP e insuflación-exsuflación mecánica ha demostrado reduce la morbilidad y mortalidad en DMD [48]. En 23 pacientes adultos con DMD atendidos en nuestra clínica multidisciplinaria, seis (26%) de los pacientes son incapaces de realizar las pruebas de función pulmonar. En los que pueden realizar una espirometría, la media de capacidad vital es de 1,22 L o 29% de lo predicho. Diez (43%) de los sujetos actualmente utilizan o han utilizado la ventilación no invasiva en el pasado, y seis (26%) de los pacientes tienen tubos de traqueostomía. La atención respiratoria para pacientes con DMD ha mejorado dramáticamente en los últimos 15 años. Como resultado de ello, la calidad de vida y la supervivencia han aumentado notablemente. Los pacientes con DMD necesitan tener evaluaciones periódicas por neumólogos, necesitan ser atendidos por un equipo multidisciplinario que este plenamente familiarizado con el seguimiento no invasivo, ventilación, y técnicas de tos asistida. A pesar de las mejoras en la atención, hay controversias con respecto a los métodos óptimos para la ventilación. Estas incluyen debates sobre los ventiladores de volumen ciclado vs. ventiladores de presión binivel, momento de la ventilación y en qué circunstancias la traqueotomía debe ser recomendada. Investigación adicional será crucial para resolver estos dilemas clínicos. 4. Otros problemas médicos 4.1. Preocupaciones ortopédicas La osteoporosis es un problema mayor en adultos con DMD. Esto, al parecer se produce principalmente por la disminución de peso con la pérdida de la ambulación, pero puede ser acentuada por el uso a largo plazo de prednisona. Fracturas, especialmente de las extremidades inferiores, se producen durante la rutina de cuidado diario, incluidas las transferencias, terapia física y vestirse, y se estima en un estudio que se producen en tantos como el 30% de los pacientes con DMD que dependen de silla de ruedas [56]. Los pacientes que dependen de silla de ruedas pueden tener menos exposición a la luz del sol y tienen bajos niveles de vitamina D. Por estas razones, rutinariamente tratamos a todos nuestros pacientes adultos, diariamente con carbonato de calcio más vitamina D, así como semanalmente alendronato para disminuir la resorción ósea. La escoliosis afecta a la mayoría de los pacientes con DMD y contribuye a comprometer la función respiratoria, dolor y deformidad. La decisión de tener una fijación quirúrgica de la columna vertebral es normalmente hecha a principios de la adolescencia y los adultos rara vez tienen los criterios ortopédicos o cardiopulmonares para considerar la cirugía. Sesenta por ciento de nuestros pacientes adultos con DMD (14 de 23) habían tenido cirugía de escoliosis en la adolescencia y no hay correlación entre la CVF adulta en los que habían recibido cirugía (media = 19% de lo predicho) y los que no la habían tenido (media = 22% de lo predicho). El énfasis en el manejo de la deformidad espinal en pacientes adultos es más para un apropiado sentado. Un adecuado montaje y ajustes para la silla de ruedas son fundamentales para frenar las deformidades, mantener la movilidad y mejorar la calidad de vida [8,57]. 4.2. Preocupaciones gastrointestinales y urinarias Síntomas gastrointestinales pueden ser subtratados en esta población de pacientes. Los pacientes con DMD no-ambulatorios son más propensos a sufrir de reflujo gastroesofágico y esofagitis debido a la participación de la musculatura de la faringe y hipofaríngea, a diferencia de sus compañeros sanos o pacientes ambulatorios con DMD [58]. Estreñimiento debido a la falta de ambulación e hipomotilidad del músculo liso, puede disminuir los volúmenes pulmonares y la fuerza para toser. Es importante que el neurólogo pregunte acerca de estos síntomas que en muchos casos, pueden ser tratados de forma simple. Inhibidores de la bomba de protones son muy eficaces en el tratamiento del reflujo con muy raros efectos adversos. Buena hidratación, ingesta alimentaría equilibrada, docusato de sodio (ablandador de las heces) y Senna (un agente promotilidad) se recomienda para prevenir el estreñimiento severo. En raras ocasiones, dilatación gástrica aguda se produce con o sin acidosis. Esta es una condición que potencialmente pone en riesgo la vida, pero si es reconocida, responde bien a los agentes procinéticos, sonda nasogástrica de descompresión de contenido gástrico y fluidos intravenosos. Síntomas urinarios son frecuentes en niños y adultos con DMD [62]. Muchos tienen urgencia urinaria y algunos tienen dificultades con la continencia en el día y/o nocturna. Los síntomas urinarios deben ser evaluados por urodinámica, ultrasonido de la vejiga y análisis microscópico de la orina y cultivos, según proceda. Muchos serán ayudados por el uso de anticolinérgicos como la oxibutinina [62]. Por otra parte, un catéter condón peniano unido a una bolsa de colección puede ser utilizado para urgencia o incontinencia y puede ser conveniente para aquellos que están lejos del hogar durante cualquier periodo de tiempo. 5. Cuestiones sociales Una variedad de cuestiones sociales se vuelven mas aparentes a medida que la población de adultos con DMD crece. Estas cuestiones son al menos tan importantes como las físicas que se han descrito anteriormente, e incluyen la necesidad de una atención de calidad, independencia personal, educación y oportunidades de empleo, relaciones significativas y actividad sexual. La capacidad de encontrar y obtener ayudas prácticas es a menudo difícil [2], y pueden ser ayudados por terapeutas ocupacionales y coordinadores de atención. Un trabajador social es también una parte integral del equipo multidisciplinario. Las cuestiones sociales deben discutirse con los pacientes, buscar soluciones y posibles efectos secundarios, como la depresión, sean tratados. Treinta por ciento de los pacientes en nuestra clínica de adultos con DMD (7 de 23) están recibiendo tratamiento para la depresión con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Sin embargo, a pesar de las limitaciones físicas, varios estudios demuestran que los adultos con DMD perciben una alta calidad de vida, una que es subestimada por los profesionales de la salud [59-61]. 6. Conclusión Una variedad de cambios en la atención multidisciplinaria han contribuido a que los niños con DMD sobrevivan bien en la adultez. Este número de adultos con DMD es probable que aumente sustancialmente de cambios continuados en la práctica, como uso temprano y prolongado de corticoides, ventilación nocturna e inhibidores de la ECA. Además, futuras terapias discutidas en esta edición incluyen terapias basadas en genes y células, así como esfuerzos para aumentar el crecimiento muscular y la regeneración, no necesariamente una cura, pero atenuaran la enfermedad y aumentara aún más el número de adultos con DMD. La experiencia clínica de cuidado colectiva para esta población sigue siendo pequeña, y escasean los datos. Será importante aprender de estos hombres jóvenes como cuidemos de ellos. Agradecimientos Los autores desean agradecer a Helen Posselt, Katie McGuire y los muchos hombres jóvenes y sus familias con DMD por útiles discusiones. References [1] M. Eagle, S. Baudouin, C. Chandler, D.R. Giddings, R. Bullock, K. 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