Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISIÓN Complicaciones no infecciosas graves de la transfusión 47.031 Miguel Lozano Molero Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínico de Barcelona. Universidad de Barcelona. España. Las complicaciones infecciosas de la transfusión de componentes sanguíneos, principalmente víricas, han representado una importante fuente de preocupación tanto para los profesionales sanitarios como para los medios de comunicación. Así, en la segunda mitad del pasado siglo se dedicaron grandes esfuerzos primero al desarrollo de técnicas sensibles y específicas que permitieran su detección, pero también a la creación de procedimientos capaces de inactivar los potenciales patógenos presentes en los derivados del plasma1 y más recientemente incluso en los componentes sanguíneos lábiles: plasma2, plaquetas y hematíes3. Como consecuencia de ellos el riesgo de transmisión de enfermedades víricas ha sufrido una disminución espectacular. Por ejemplo, en el caso de las hepatitis postransfusionales se ha pasado de cifras que rondaban el 10% en la década de los sesenta a cifras inferiores a 1 por 100.000 en la actualidad, un descenso de unas 10.000 veces4. Desgraciadamente, a diferencia de las complicaciones infecciosas, poco se ha progresado a la hora de reducir el riesgo de las complicaciones no infecciosas graves (CNIG) de la transfusión de componentes sanguíneos. Los programas de hemovigilancia existentes en diversos países (Francia, Reino Unido y Canadá, por ejemplo) han puesto en evidencia que hoy día el riesgo de presentar una CNIG es entre 100 y 1.000 veces superior al de presentar una complicación infecciosa5,6. Las CNIG más importantes por ser potencialmente mortales son los errores transfusionales e incompatibilidad de grupo ABO; la lesión pulmonar aguda postransfusional (LPAT), y la enfermedad del injerto contra el huésped asociada a transfusión. En esta revisión nos centraremos en ellas. Error transfusional e incompatibilidad de grupo ABO Los errores médicos (aunque quizá sea más adecuado hablar de errores sanitarios, pues en realidad pueden originarse en todos los colectivos que intervienen en la atención de los pacientes) continúan siendo una fuente de complicaciones graves, y en este sentido la hemoterapia no es una excepción. La presión para tratar a los pacientes durante una estancia cada vez más corta, el mayor volumen de pacientes atendidos, el ajuste de las plantillas hospitalarias y una mayor complejidad en los protocolos terapéuticos contribuyen al aumento de los errores7. Palabras clave: Transfusión. Complicaciones no infecciosas. Reacción hemolítica aguda. Enfermedad del injerto contra el huésped. Lesión pulmonar aguda postransfusional. Key words: Blood-transfusion. Non infectious hazards. Acute hemolytic reaction. Graft-versus-host disease. Transfusion-related acute lung injury. Trabajo financiado en parte por la beca FIS 99/0108. Correspondencia: Dr. M. Lozano Molero. Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clínic de Barcelona. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: mlozano@clinic.ub.es Recibido el 11-3-2002; aceptado para su publicación el 25-4-2002. 550 Med Clin (Barc) 2002;119(14):550-4 La transfusión de componentes sanguíneos a un paciente equivocado es actualmente la causa más frecuente de morbimortalidad relacionada con la transfusión. Por ejemplo en el registro del Reino Unido e Irlanda, representó el 52% de los 366 casos comunicados de forma voluntaria entre 1996 y 1998; de ellos 62 eran transfusiones ABO incompatible, que condujeron a tres muertes y al ingreso de 25 pacientes en una unidad de cuidados intensivos8. Desgraciadamente, la lista de posibles errores que pueden acabar en una transfusión equivocada es larga y, peor aún, muchas veces son errores en cadena. En el registro británico de hemovigilancia, en el 47% de los casos de administración de un componente incorrecto se habían producido más de dos errores diferentes, y en el 3,3%, más de cuatro6. Los errores pueden originarse al inicio de la cadena transfusional en el momento de la extracción de la muestra para las pruebas pretransfusionales, cuando se realizan las pruebas de compatibilidad o se asignan los componentes a un receptor en el banco de sangre o en la cabecera de la cama cuando se administra el componente al paciente9. Aproximadamente el 60% de los errores que conducen a transfundir erróneamente a un paciente se origina fuera del banco de sangre10,11. En los EE.UU., donde es obligatorio por ley comunicar a la Agencia de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration [FDA]) todas las complicaciones graves relacionadas con la transfusión, encuentran que estos errores son los responsables de la muerte de unos 20 pacientes cada año. Aproximadamente 1 por cada 700.000 concentrados de hematíes transfundidos. Y lo que es peor, esta cifra no ha disminuido significativamente en las últimas décadas10,12-14. Y hay algo más: probablemente la cifra es superior a la publicada, pues se tiene la impresión de que hay casos que no se diagnostican adecuadamente y otros que no son comunicados, a pesar de la obligación legal, con lo cual la cifra real posiblemente sea mayor15. Para reducir el número de errores es capital la correcta identificación, de una forma secuencial, del paciente, de la muestra de sangre del paciente, la unidad de concentrado de hematíes cruzada para el paciente y, finalmente, el receptor correcto de la unidad16. Se han desarrollado diversas estrategias para poder llevar a cabo este proceso. Una de ellas incluye el uso de pulseras identificativas en los pacientes y etiquetas con la misma clave de identificación que se adhieren a la petición, a los tubos de muestra para las pruebas pretransfusionales y a las unidades del componente sanguíneo asignadas para el paciente. Finalmente, en el momento de la administración al paciente, se debe comprobar la coincidencia de la identificación en el paciente y en la unidad. Sin embargo, el error humano puede continuar a pesar de estos controles17. Una estrategia que intenta aumentar la seguridad del método anterior asocia métodos de barrera18. Un impedimento físico (generalmente una bolsa) impide a la persona que administra la transfusión el acceso a la unidad si no se introduce correctamente el código del paciente que figura en la pulsera identi- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. LOZANO MOLERO M. COMPLICACIONES NO INFECCIOSAS GRAVES DE LA TRANSFUSIÓN ficativa. Dicho código ha sido introducido previamente en el banco de sangre, en la cerradura con combinación que bloquea el acceso a la unidad. Sólo la introducción del código correcto desbloquea la cerradura y permite el acceso a la unidad. Un código alfabético de tres posiciones permite más de 12.000 combinaciones diferentes. Ante un caso de reacción hemolítica aguda debida a una transfusión ABO incompatible, la rapidez del tratamiento es capital, y ello sólo se puede conseguir si se mantiene un alto nivel de sospecha. El volumen del componente sanguíneo ABO incompatible transfundido condiciona la supervivencia de forma directa, aunque se han recogido casos mortales con volúmenes transfundidos de tan sólo 30 ml de concentrado de hematíes13 o episodios graves de hemólisis con caída del hematocrito de más del 40% provocados por unos 50 ml de plasma ABO incompatible presente en un concentrado de plaquetas19. Por ello, un punto esencial es controlar de cerca al paciente en los primeros minutos siguientes al inicio de una transfusión. No es de extrañar que los estudios que han evaluado diferentes centros sanitarios en los procesos relacionados con la transfusión hayan encontrado una relación entre un mayor número de reacciones adversas con un menor grado de control del paciente que se transfunde20. Una reacción hemolítica aguda puede iniciarse como escalofríos, fiebre, dolor (característicamente lumbar, pero también torácico, cefálico o a veces sólo en el lugar de punción), náuseas, vómitos, disnea, taquicardia, hipotensión y hemoglobinuria21, síntomas que en sus inicios pueden simular otras reacciones más leves. Ante ellos, lo correcto sería interrumpir la transfusión y mantener la vía mediante la infusión de solución salina fisiológica, mientras se estudia la reacción. Si se confirma la presencia de una reacción hemolítica aguda, el resto del tratamiento debe ser guiado por la gravedad del cuadro observado en el paciente. En el caso de que aparezca hipotensión, pueden ser necesarios el soporte hídrico y el tratamiento con fármacos presores. Dado que el riñón puede verse gravemente afectado, deben iniciarse medidas para intentar protegerlo: hiperhidratación (suero salino fisiológico y solución glucosada al 5% en proporción 1 a 1) con unos 3.000 ml/m2 al día y administración de bicarbonato sódico para mantener el pH urinario22 por encima de 7. Sin embargo, en caso de oliguria con normovolemia la hiperhidratación puede estar contraindicada. Puede estar también indicado el uso de agentes presores con efecto vasodilatador directo sobre el lecho vascular renal, como la dopamina a dosis bajas (1-1,5 µg/kg/min). Se debe controlar de cerca el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activado, debido al riesgo de que pueda aparecer una coagulación intravascular diseminada23. Lesión pulmonar aguda postransfusional (LPAT) El término de «lesión pulmonar aguda asociado a transfusión» (en inglés TRALI, transfusión-related acute lung injury, acrónimo por el cual también se le denomina) fue acuñado a mediados de la década de los ochenta por Popovsky y Moore24. Hace alusión a un conjunto de signos y síntomas que anteriormente había recibido múltiples denominaciones: edema pulmonar no cardiogénico, hipersensibilidad pulmonar o edema pulmonar alérgico grave. Este síndrome se caracteriza por la aparición, entre 1 y 6 h después (la mayoría entre 1 y 2 h) de la transfusión, de un componente sanguíneo de disnea aguda con cianosis, taquipnea, fiebre, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar bilateral e hipoxemia grave con hipercapnia. Característicamente la función cardíaca es normal25. Los componentes sanguíneos involucrados en la aparición del cuadro son múltiples: sangre total, concentrados de hematíes, de plaquetas y granulocitos, plasma fresco congelado, crioprecipitado26 y soluciones de inmunoglobulinas27. Clínicamente la LPAT es indistinguible del síndrome del distrés respiratorio del adulto de otros orígenes (séptico, inhalación de tóxicos, aspiración, etc.), aunque a diferencia de este último se asocia a una menor mortalidad. Entre el 80 y el 90% de los pacientes afectados de LPAT sobreviven, y la mayoría se recupera en las primeras 72 h, aunque más del 70% necesita intubación y ventilación mecánica24,28. A pesar de ello, en dos series que han analizado los fallecimientos atribuibles a la transfusión la LPAT es la segunda causa de muerte8,13. Las estimaciones de la prevalencia de la LPAT oscilan entre 1 de cada 5.000 a 10.000 unidades transfundidas y 1 entre 1.000 a 2.500 pacientes transfundidos25. Los casos más leves pasan frecuentemente inadvertidos29. Hoy día se cree que en la fisiopatología de la LPAT intervienen dos factores necesarios: por una parte, se necesita una situación clínica predisponente en el receptor y, por otra, existe un elemento en el producto transfundido que acaba desencadenando la lesión pulmonar. Como factores predisponentes se citan la cirugía reciente, infección activa, transfusión masiva o administración de citocinas28. En el producto transfundido parece ser necesaria la presencia de anticuerpos dirigidos contra los leucocitos del receptor24, o bien lípidos biológicamente activos (similares al factor activador de las plaquetas) que son generados durante el almacenamiento de componentes sanguíneos celulares y que son capaces de estimular a los granulocitos30, o bien las dos cosas25. Esta teoría explicaría por qué no en todos los pacientes que presentan una LPAT se encuentran anticuerpos dirigidos contra los leucocitos del receptor. También podría explicar los casos de LPAT que se producen cuando se transfunden concentrados de hematíes donde la cantidad de plasma presente se sitúa alrededor de los 40 ml. Un caso recientemente publicado31 ilustra la complejidad de la fisiopatología de esta complicación: una paciente en el postoperatorio inmediato de una histerectomía, después de recibir tres concentrados de hematíes (uno de ellos proveniente de una donante con anticuerpos antigranulocitarios de tipo IgM), presenta un cuadro de LPAT. Tras requerir ventilación mecánica el cuadro se resuelve favorablemente. Cinco días después la paciente recibe dos unidades de concentrados de hematíes, tras lo que aparece un nuevo episodio de LPAT, que nuevamente precisa ventilación mecánica. Esta vez no se identifica ningún anticuerpo antileucocitario en los donantes de las unidades. En el primer episodio es probable que los anticuerpos presentes en el escaso plasma contenido en los concentrados de hematíes, en una paciente susceptible, fueran la causa; en el segundo episodio, probablemente los lípidos bioactivos generados durante el almacenamiento del concentrado de hematíes fueron suficientes para desencadenar un nuevo episodio. No se conoce con exactitud cómo la infusión de anticuerpos o de mediadores de la inflamación acaba en una LPAT, pero se cree que la activación de los leucocitos desempeña un papel fundamental32. A su vez, los leucocitos activados liberan citocinas que, al actuar sobre el endotelio del lecho vascular pulmonar, aumentan la permeabilidad dando lugar a la extravasación de líquido y proteínas al alvéolo33. Entre las citocinas que podrían estar implicadas en la patogenia de la LPAT se incluyen el factor de necrosis tumoral alfa y las interleucinas (IL) 1, 6 y 8. Algunas de ellas (IL-6) son también pirógenos, que son probablemente la causa del aumento de la temperatura que con frecuencia acompaña los casos de LPAT34. Med Clin (Barc) 2002;119(14):550-4 551 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. LOZANO MOLERO M. COMPLICACIONES NO INFECCIOSAS GRAVES DE LA TRANSFUSIÓN Aunque el diagnóstico de LPAT es clínico, y de exclusión tras haber descartado otras complicaciones que pueden surgir durante la transfusión, como el edema pulmonar cardiogénico por sobrecarga hídrica o la sepsis bacteriana, el laboratorio ofrece información que apoya firmemente el diagnóstico en el 75 y el 85% de los casos. Los estudios que hay que realizar deberían incluir la investigación de anticuerpos antigranulocitarios específicos y anticuerpos dirigidos contra los antígenos de clase I del sistema HLA (citotóxicos y no citotóxicos) y contra los antígenos HLA clase II. Si se incluyen en el estudio los anti-HLA clase II probablemente el porcentaje de estudios negativos disminuya, pues cada vez hay más casos donde sólo se identifican dichos anticuerpos35,36. La incompatibilidad entre los leucocitos del receptor y el plasma del donante puede ponerse de manifiesto mediante la realización de una prueba de antiglobulina granulocitaria directa o indirecta. El tratamiento de la LPAT es fundamentalmente de soporte. Con toda probabilidad la oxigenoterapia (en un 70% de los casos se requiere intubación y ventilación mecánica) y el mantenimiento de la volemia sean las únicas medidas que puedan ser recomendadas como tratamiento estándar en la LPAT. El uso de los corticoides continúa siendo controvertido, y probablemente el empleo de diuréticos, en un cuadro de edema pulmonar donde la causa es un aumento de la permeabilidad del endotelio vascular, tenga más riesgos que ventajas25. Enfermedad del injerto contra el huésped postransfusional (EICH-PT) La EICH-PT es otra de las complicaciones no infecciosas potencialmente mortales de la transfusión de componentes sanguíneos. Su incidencia real es desconocida, pero en la actualidad representa la tercera causa de muerte asociada a la transfusión en el registro SHOT (serious hazards of transfusión, riesgos graves de la transfusión) del Reino Unido6. Se debe a linfocitos T del donante que se implantan en el receptor, que es incapaz de reconocerlos como extraños y/o de destruirlos. Por ello los pacientes inmunodeprimidos representan un grupo de alto riesgo para la aparición de esta complicación37. Sin embargo, debido en parte a las medidas preventivas que se toman en grupos de pacientes con un riesgo aumentado conocido, es cada vez más frecuente que el cuadro de EICH-PT se diagnostique en pacientes inmunocompetentes. En estos casos el fenotipo HLA del paciente y del donante desempeñan un papel capital38: el donante es homocigoto (p. ej., A2, A2; B15, B15, etc.) para uno de los haplotipos del receptor (p. ej., A2, A11; B15, B41, etc.). Si se produce esta situación, el sistema inmunitario del receptor no reconoce como extrañas las células linfoides del donante, pues poseen repetidos uno de los haplotipos del receptor. Sin embargo, los linfocitos del donante sí reconocen como extrañas las células heterocigotas del receptor y dan lugar a una respuesta inmune, fundamentalmente celular, dirigida contra las células del receptor, sobre todo la médula ósea, los órganos linfáticos, el tubo digestivo y la piel21. La incidencia de esta complicación no es homogénea en todo el mundo: la variabilidad genética de la población y ciertas prácticas transfusionales influyen intensamente en ella. Por ejemplo, el riesgo estimado en los EE.UU. para los blancos se sitúa entre 1 de 17.700 y 1 de 39.000 transfusiones, mientras que en Japón es mucho más frecuente: 1 de 1.600 y 1 de 7.90039, lo que provoca que unos 10 pacientes fallezcan en Japón cada año por EICH-PT40. Se cree que la mayor frecuencia en Japón se debe a que se trata de una población insular con cierto grado de aislamiento, con lo que 552 Med Clin (Barc) 2002;119(14):550-4 la variabilidad genética es menor y, por tanto, el riesgo de compartir un haplotipo aumenta. Por otro lado, en cirugía cardíaca la práctica de transfundir sangre total de extracción reciente, con un alto contenido de linfocitos viables, asociada a la administración casi sistemática de corticoides para disminuir la respuesta inflamatoria provocada por la circulación extracorpórea, hace que sea relativamente frecuente41. Los componentes sanguíneos implicados son todos aquellos en los que potencialmente se puedan encontrar linfocitos viables en cantidades superiores a 107 linfocitos por kilogramo de peso del receptor42: sangre total, concentrados de hematíes, concentrados de plaquetas o concentrados de granulocitos. Sin embargo, dependiendo de la susceptibilidad del paciente la cantidad de linfocitos necesarios para desencadenar una EICH-PT varía, y así en la bibliografía hay descripciones de casos debidos a la transfusión de plasma que no había sido congelado: los escasos linfocitos presentes en él (aproximadamente 105) fueron capaces de desencadenar un caso mortal en un niño con una inmunodeficiencia congénita43. El inicio clínico de la EICH-PT es más rápido que la forma de EICH asociada al trasplante de progenitores hematopoyéticos. El cuadro suele iniciarse con fiebre alta que aparece entre los tres y los 30 días después de la transfusión. En los días siguientes aparece un eritema maculopapular que afecta a toda la superficie cutánea, y otros síntomas como anorexia, náuseas, vómitos, ictericia, dolor abdominal y diarrea intensa. Las pruebas de laboratorio ponen de manifiesto una pancitopenia profunda en el hemograma y alteraciones en las pruebas hepáticas en forma de aumento de las transaminasas con hiperbilirrubinemia o sin ella. El aspirado medular evidencia una médula hipoplásica. Las infecciones y las hemorragias secundarias a la granulopenia y a la trombocitopenia contribuyen a la alta mortalidad del cuadro, superior al 90%44. La confirmación de la sospecha clínica de EICH-PT se puede obtener mediante la demostración de la disparidad entre los linfocitos circulantes (mayoritariamente del donante) y los tejidos del receptor (fibroblastos). Entre las técnicas utilizadas se encuentran el estudio del cariotipo, la tipificación del HLA y de los alelos del HLA-DR o el estudio del polimorfismo del ADN45. En el tratamiento de la EICH-PT se han administrado ciclosporina, corticoides, factor estimulante de colonias granulocíticas o el anticuerpo monoclonal anti-CD3, aunque los beneficios de estos tratamientos son escasos46. Se están buscando otras estrategias terapéuticas que consisten en actuar sobre los linfocitos T citotóxicos (LTC) presentes en el receptor provenientes del donante. Entre las ensayadas in vitro se encuentra la cloroquina por su efecto inhibitorio sobre la actividad citotóxica de los LTC y sobre la producción del factor de necrosis tumoral por parte de los linfocitos T47; la fotoquimioterapia extracorpórea combinada con la administración de 8-metoxipsoraleno48, y el nafamostat mesilato, un inhibidor de las serinproteasas, utilizado en el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada y la pancreatitis aguda. Sólo el nafamostat mesilato, a dosis de 15 a 300 mg/24 h, ha demostrado su eficacia en el escaso número de pacientes en los que se ha ensayado49,50. Dada la mortalidad tan elevada de esta complicación, la mejor estrategia continúa siendo su prevención. Esta prevención se basa en inactivar la capacidad proliferativa de las células linfoides presentes en los componentes sanguíneos celulares. El método más frecuentemente utilizado para lograrlo es la exposición del producto a radiaciones ionizantes gamma (generalmente de cesio 137 o cobalto 60, pero también de rayos X obtenidos en aceleradores lineales)51. La do- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. LOZANO MOLERO M. COMPLICACIONES NO INFECCIOSAS GRAVES DE LA TRANSFUSIÓN TABLA 1 Agradecimiento Indicaciones clínicas para la irradiación de componentes sanguíneos celulares Al Dr. Antonio Ordinas, por su tutela y consejo durante tanto tiempo, y al Dr. Roberto Mazzara, por sus pacientes y siempre esclarecedoras discusiones. Indicaciones establecidas Por aumento del riesgo de compartir un haplotipo Plaquetas seleccionadas HLA compatibles Donaciones de familiares Por inmadurez inmunológica Transfusiones intrauterinas Exanguinotransfusión Inmunodeficiencias congénitas Defectos adquiridos de la inmunidad celular Trasplante de progenitores hematopoyéticos Enfermedad de Hodgkin Tratamiento previo con fármacos análogos de las purinas (fludarabina, cladribina y petostatina) Indicaciones en estudio Leucemias agudas Linfomas no hodgkinianos Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Quimioterapia en tumores sólidos pediátricos Quimioinmunoterapias que afecten a los linfocitos T sis recomendada por el Consejo de Europa es de un mínimo de 25 Gray en cualquier punto del producto, pero sin sobrepasar la cifra de 40 Gray en ningún punto52. Otro aspecto fundamental de la prevención es identificar a la población con riesgo de sufrir esta complicación para que reciban únicamente productos irradiados. Ante la falta de evidencias basadas en estudios prospectivos que nos permitan identificar los receptores susceptibles, la decisión sobre a quién hay que irradiar los productos que se le transfundan nace de conferencias de consenso o recomendaciones de comités. En la tabla 1 se resumen las indicaciones más comúnmente aceptadas53-55. Recientemente el tratamiento fotoquímico (psoraleno S-59 combinado con irradiación ultravioleta) ha demostrado su eficacia en un modelo animal a la hora de prevenir la aparición de la EICH-PT56. Conclusiones Se ha dedicado un ingente esfuerzo a aumentar la seguridad y la eficacia de las transfusiones de componentes sanguíneos. Como resultado, se puede decir que en la actualidad la transfusión ha alcanzado los niveles de seguridad más altos que se ha logrado hasta ahora, aunque la percepción por parte de la población sea bien diferente57. En la actualidad los riesgos más importantes asociados a la transfusión de componentes sanguíneos son los no infecciosos, aunque sean los infecciosos los que sigan atrayendo la atención de pacientes y muchos profesionales sanitarios. El conocimiento de las potenciales complicaciones de la transfusión por parte de todos los colectivos involucrados en el cuidado de los enfermos permite, por un lado, establecer y seguir las medidas de prevención necesarias para evitar su aparición y, por otro, mantener un grado de sospecha necesario para identificar la complicación de forma temprana e iniciar cuanto antes el tratamiento adecuado. A pesar de que el uso ha transformado el acto transfusional en un procedimiento habitual y de que actualmente sean escasos los riesgo asociados a la transfusión, como en la mayoría de los actos médicos, se debe valorar en cada caso el balance riesgo/beneficio de nuestra actuación. Y sólo ante la ausencia de alternativas y tras el profundo convencimiento de que los beneficios van a superar a los riesgos potenciales, procederemos a realizar la transfusión. Porque desgraciadamente, pese a todos los esfuerzos humanos y económicos que se llevan a cabo, aún hoy la única transfusión con un riesgo cero es la que no se administra. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Mannucci PM. Clinical evaluation of viral safety of coagulation factor- VIII and factor-IX concentrates. Vox Sang 1993;64:197-203. 2. Williamson LM, Allain JP. Virally inactivated fresh frozen plasma. Vox Sang 1995;69:159-65. 3. Bopp MKF, Morell A, Indrak K, Parkkinen J, Mertens H, Mohr H, et al. Pathogen inactivation of labile blood products. Transfus Med 2001;11:149-75. 4. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP. Medical progress - Transfusion medicine (First of two parts). Blood transfusion. N Engl J Med 1999;340:438-47. 5. Robillard P, Blouin N, Hache D. 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