Resumen-Flavonas.-Final - Departamento de Química Orgánica

UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CC. QQ. Y FARMACIA
ESCUELA DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
QUÍMICA ORGÁNICA III
LDA: DIANA PINAGEL
QUÍMICA FARMACÉUTICA
Grupo No.1
Mónica Castañeda (201214458); Marilíss Alvizuris (201219806); Fabiola Castañeda (201220008); Victoria Galicia
(201315387); Michelle Calito (201315465); Kimberly Tahuico (201318010)
RESUMEN
Las Flavonas tienen diversas propiedades farmacológicas, entre las cuales se pueden mencionar:
antioxidantes, anti-proliferativa, anti-tumoral, anti-microbiana, estrogénica, actividades anti-inflamatorias, también
se utilizan en tratamientos de cáncer, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, etc. Se ha
encontrado que los flavonoides tienen efectos sobre varias enzimas de mamíferos como las proteínas quinasas, las
cuales regulan múltiples vías de señalización celular. Debido a las diversas actividades biológicas de las Flavonas,
su relación entre estructura-actividad ha generado interés entre los químicos medicinales, es por ello que la presente
revisión detalla acerca de los requisitos estructurales de los derivados de Flavonas para diversas actividades
farmacológicas.
1.
INTRODUCCIÓN
Los Flavonoides son fitoquímicos polifenólicos derivados del metabolismo secundario de las plantas,
juegan un papel importante en diversos procesos biológicos. Derivados del metabolismo secundario de las plantas,
estos exhiben diversos tipos de propiedades que son beneficiosas para la salud humana a través de la interacción
con un número de dianas celulares implicadas en las vías de señalización celular. Los flavonoides se pueden
clasificar en diferentes clases: flavonoles (Quercetina, Kaempferol, Miricetina, Fisetina), flavonas (Luteolina,
Apigenina), flavanones (Hesperetina, Naringenina), Glucósidos flavonoides (Astragalin, Rutina), flavonolignanas
(Silibinina), flavanas (Catequina, Epicatequina), isoflavonas (Genisteína, Daidzeína), antocianinas (Cianidina,
Delfinidina), aurones (leptosidin, Aureusidina), leucoantocianinas (teracacidin), neoflavonoides(Coutareagenin,
Dalbergin), chalconas.
2. QUÍMICA
La fórmula molecular de la flavona es C15H10O2 (Figura 1), dicha estructura cuenta con
tres anillos en su esqueleto en los carbonos 6-3-6; presenta en su estructura tres grupos
funcionales incluyendo hidroxi, carbonilo y el doble enlace conjugado. Son sustancias
cristalinas incoloras a amarillo, solubles en agua y etanol.
Las Flavonas pueden reaccionar de varias maneras, incluyendo reacciones de reducción,
la degradación en presencia de la base, oxidación, reordenamiento, reacciones de sustitución,
adición, condensación y reacciones con reactivos organometálicos; Las Flavonas pueden ser sintetizadas por
diferentes esquemas sintéticos como la condensación de Claisen-Schmid, el reordenamiento Baker- Venkataraman,
Allan-Robinson, la reacción de Vilsmeier-Haack, la reacción de Wittig-Fries y la reacción de Schotten-Baumann.
Se estudió una síntesis conveniente, simplista y alternativa de Flavonas medicinalmente importantes en los que
2-hidroxichalconas resultantes de la condensación entre acetofenonas y salicilaldehído, se someten a ciclación
oxidativa sobre calentamiento en presencia de yodo catalítico lo cual genera diversificad de Flavonas en
condiciones respetuosas con el medioambiente.
3. RUTA BIOSINTÉTICA PARA FLAVONAS
La biosíntesis de flavonoides comienza con la condensación de una molécula de 4-Coumaroil-CoA y tres
moléculas de Malonil-CoA, llevadas a cabo por la enzima Chalcona Sintasa (CHS). La Coumaroil-CoA se sintetiza
a partir del aminoácido fenilalanina por tres pasos enzimáticos, denominados la vía general del fenilpropanoide; el
Malonil-CoA se sintetiza por carboxilación de Acetil-CoA, un intermediario en el ciclo de Krebs. La chalcona se
isomeriza por la enzima isomerasa flavanona (CHI) para producir un flavonoide. Desde este centro intermedio de
la vía diverge en varias clases diferentes de flavonoides
4. ACTIVIDADES FARMACOLÓGICAS DE LAS FLAVONAS
4.1. ANTI-OXIDANTE
Los altos niveles de radicales libres en los sistemas vivos son capaces de oxidar biomoléculas, dando lugar a
daños en los tejidos y como consiguiente, la muerte celular o varias enfermedades tales como el cáncer, las
enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, etc. Los radicales libres son altamente reactivos, ya que generan
radicales de carbono y peróxido que provocan la peroxidación lipídica. Para oponerse a dicho efecto, el cuerpo tiene
un número de mecanismos de defensa antioxidantes en forma de enzimas tales como la Superóxido dismutasa y
Catalasa. Los antioxidantes pueden actuar con dos mecanismos:
 Prevención de la iniciación de la oxidación: se produce mediante la inhibición de superóxido, la
producción de anión, degradante peróxido de hidrógeno y quelante o la reducción de iones
metálicos.
 Romper la cadena de antioxidantes: acto al eliminar los radicales, radicales hidroxilo en su
mayoría, con lo que la inhibición de la cadena de eventos oxidativos que conducen al daño de las
membranas lipídicas, proteínas y el ADN.
Flavonas como Crisina, Luteolina y Apigenina, que contienen dos o tres grupos hidroxilo libre en los anillos
A / B, muestran propiedades antioxidantes en concentraciones bajas. Se demostró que si el número de grupos
hidroxilo aumenta, los efectos de barrido en contra de los radicales libres también aumentan. Además, dos grupos
hidroxilo vecinos entre sí, muestran mejores efectos también.
Varios flavonas conjugados, C60 – flavona (ver figura 2) se evaluaron para la
actividad antioxidante en los que el resto Flavonas fenólico reaccionan con los
radicales peróxido, mientras que la parte C60 de la molécula actúa sinérgicamente
atrapando radicales alquilo bajo reducida presión parcial de O2. Por lo tanto, esta
molécula actuar plomo como prometedora para amplio espectro captadores de
radicales.
Estudios SAR reportados de actividades antioxidantes de flavona derivados
indican que tres características estructurales son esenciales para la actividad antioxidante son: el grupo catecol ( 3
', 4'-OH) en el anillo B, la C2=C3 doble enlace en el anillo C, que permite la conjugación del anillo B al grupo 4 oxo, y los grupos 3 y 5 - OH junto con el grupo 4 – oxo.
Las Flavonas también tienen la capacidad de formar quelatos con iones metálicos oxidantes y prevenir
diversas reacciones Redox, impartiendo así efectos antioxidantes. El grupo 5 - hidroxilo en asociación con el 4 ceto y grupos hidroxilo catecólicos quelatos de iones metálicos catalíticamente activos que intervienen en las
reacciones redox, que pueden impedir la formación de especies oxidantes.
4.2. ACTIVIDAD ANTI-CANCERÍGENA
El cáncer se trata de la proliferación celular, la diferenciación, la angiogénesis y la apoptosis; donde las células
normales conducen a condiciones tumorales. Diversos agentes anticancerígenos han reportado principalmente
efectos secundarios la citotoxicidad hacia las células normales debido a la falta de selectividad para las células
anormales. En 1960, estudió Zutphen que la mortalidad o riesgo para el tracto digestivo o respiratorio de cánceres
se reduce con diferentes flavonoides como la Miricetina, Quercetina , Kaempferol , Luteolina y Apigenina.
El estudio confirmó que la Apigenina, una Flavona natural puede reducir la recurrencia tasa y el riesgo de ciertos
tipos de cáncer. Varias quinasas tales como quinasas dependientes de ciclina (CDKs), glucógeno quinasa-3 sintetasa
(GSK3) y la especificidad de la tirosina-quinasa regulada por la fosforilación 1A (DYRK-1A) participan
críticamente en el cáncer. El primer inhibidor de cCDK sintético entró en ensayos clínicos como una Medicamento
contra el cáncer. Similar a flavopiridol, otro nuevo alcaloide sintético flavonoidal , P276-00 entrado en estudios
clínicos como una molécula pequeña inhibidor de CDK.
Inhibidores duales selectivos de RAF1 y JNK1 quinasas, 1- (3-cloro-4-(4-oxo-4H-cromo-2-il) fenil)-3fenilurea derivados, se han desarrollado para el tratamiento antitumoral.
El compuesto de la figura 3 en 50 mM tiene selectividad contra p38-alfa quinasa,
buena actividad anti- proliferativa contra HepG2 línea celular y relativamente baja
toxicidad del hígado. Debido a la baja toxicidad, 2'-cloro-4'- aminoflavonas, que
puede ser potencialmente explorado para derivar multidianas inhibidoras como RAF1
y JNK1.
En el cáncer de mama, la proliferación de células tumorales se estimula a través de receptores de estrógeno
anómalos en las vías de señalización cuando el estrógeno se une. La Aromatasa (CYP19) cataliza la reacción de
aromatización de sustratos de andrógenos a estrógenos, la última y la tasa de limitación de paso de los estrógenos
biosíntesis.
La flavona Natural Crisina y sus análogos se han sintetizado mediante la introducción de diversos grupos
funcionales tales como haluros, nitro y amino han sido reportados para mostrar los efectos inhibidores contra la
enzima Aromatasa.
Los diversos compuestos en los que un anillo de imidazol está fusionado con
el anillo-A de la flavona mostraron exhibir actividad modesta contra la proteína
diana factor de elongación eucariótico 2A (eEF1A1) responsable de las células
del cáncer de mama. El estudio SAR posterior sugirió que el grupo nitro en sexta
posición de es necesario para la actividad del cáncer. (Figura 4).
La angiogénesis es crucial para el crecimiento de las células tumorales porque
sostiene células malignas con nutrientes y oxígeno. En la angiogénesis, las células tumorales exudan diversos
factores de crecimiento VEGFR-2 o VEGFR- 3 y la fosforilación de los receptores de VEGF que provoca en las
células endoteliales formación de nuevos capilares y promover aún más el tamaño del tumor y la metástasis.
Se estudió que los derivados de 2 - fenilo de pirroloazaflavona en no citotóxicas concentraciones son capaces
de ejercer in-vitro la actividad anti- angiogénica. El compuesto 5,3' -dihidroxi- 3, 6, 7, 8,4’ - pentametoxi-flavona,
un producto natural inhibe la polimerización Tublina y mostró citotoxicidad significativa.
En 1998, Beutler et al. Resultados observados en una comparativa in vitro Bensasson et al. informó sobre la
inhibición del ADN humano la topoisomerasa -I por Flavonas y sugirió que las Flavonas podrían interactuar con el
complejo ADN - topoisomerasa -I después de su oxidación en quinonas a través de auto -oxidación , la oxidación
enzimática o reacciones con reactivos especies de oxígeno.
Los telómeros y la telomerasa están estrechamente relacionados con la aparición y el desarrollo de gástrica
cáncer. Derivados de 2 -cloro- piridina de flavona resto 31 (IC50 = 18,45 ± 2,79 ug / mL) es una inhibidor potencial
de la telomerasa haber marcado efectos contra células de cáncer gástrico.
SAR representa que la sustitución de p- hidroxilo, 3, 5`- dimetoxi, 5`-amino, 2`-cloro al de anillo B son
importantes para la actividad contra el cáncer por diversos mecanismos como se describió anteriormente. Sustituido
el resto alifático o aromático amino en C- 6 o C- 8 posición , cloro en C- 6 , e hidroxilo en C- 5 de anillo -A, de
nitrógeno en primera posición y 3 - metoxi en el anillo -C son importantes para la actividad contra el cáncer. Anillo
de imidazol fusionado con flavona a través de posiciones C- 6 y C- 7 y nitro en C- 6 es activo contra la proteína
responsable de la citotoxicidad en células de cáncer de mama objetivo.
4.3. LUCHA CONTRA LA INFLAMACIÓN
La inflamación tiene un papel más importante en varios estados de enfermedad como asma, aterosclerosis,
Alzheimer, artritis reumatoide, diabetes mellitus, carcinoma, enfermedad de Crohn, la gota, la esclerosis múltiple,
la osteoartritis , psoriasis, infecciones bacterianas o virales etc. Aunque los medicamentos y los AINE
antiinflamatorios esteroideos son actualmente utilizados para tratar aguda inflamación, éstos no curan exitosamente
trastornos inflamatorios crónicos y tienen número de efectos secundarios inesperados.
Tradicionalmente, los extractos de diferentes plantas han sido utilizadas para el tratamiento de aguda e
inflamación crónica. Variedad de natural, Apigenina, Luteolina, así como flavonas sintéticos se ha informado de
unirse con varias proteínas quinasas directamente y alterar su fosforilación estatal que regula múltiples vías de
señalización celular.
Varias biflavonas tales como Amentoflavona y Morelloflavone, dímero flavon lavanona, revelaron una buena inhibición de PLA2. Otros biflavonas potentes como la de
la figura 5 mostraron mayor actividad inhibidora contra de la fosfolipasa A2 (PLA2).
Además se demostró que las flavonas fueron el agentes antiinflamatorio más eficaz
entre otras subclases de flavonoides tales como las flavononas, flavonoles como la C2 =
C3 doble enlace y el grupo funcional 4 -oxo de las flavonas son importantes contribuyente factores para la actividad
anti- inflamatoria. Las Flavonas también mostraron el efecto inhibidor más fuerte sobre la expresión de COX-2 de
proteínas, una fuente dominante de la formación de prostaglandinas (PG) en el sitio inflamatorio. Actividad COX2 se ha relacionado con la amplificación de la inflamación, a través de la conversión preferida de PGE2 para
tromboxano B2, y PGD2 por inducción concordantes de PGE2 sintasa.
Las flavonas que tienen un grupo hidroxilo en C-2`, C-3`, C-4' del anillo B y el grupo metoxi en C- 5, Se ha
informado de C-7 posiciones de anillo -A C- 6 mostraron una buena actividad anti- inflamatoria. La metilación del
grupo hidroxilo de C- 3 , C- 5 mostró actividades más fuertes que los que tienen más de dos grupos hidroxilo en el
anillo -B. La metilación del grupo 3 - hidroxilo redujo la citotoxicidad
4.4. ACTIVIDAD NEUROPROTECTORA
Sistema nervioso central (CNS) se equilibra con enormes vías de señalización intracelular, neurotransmisores,
diverso tipo de enzimas como Quinasas, Esterasas, etc. Una pequeña modificación en estas vías o enzimas provoca
alteraciones del SNC que conduce a diversos trastornos neurodegenerativa como la demencia, la depresión, la
ansiedad, el Alzheimer (AD), el Parkinson, convulsiones, etc. AD es causada por el mal plegamiento y la agregación
de la proteína, el estrés oxidativo, mitocondrial anormalidades, y procesos neuroinflamatorios. Acetilcolinesterasas
(AChE), Butyrylcholinesterase (BuChE), β-secretasa-1 (BACE-1) son las enzimas clave que promueve la hidrólisis
de acetilcolina y la formación de placa amiloide.
La enfermedad de Parkinson es por numerosos mediadores inflamatorios, neurotransmisores, oxidativo el
estrés, la neurotoxicidad de glutamato, proteína-agregación-alfa sinucleína etc. Monoamino oxidasa (MAO) enzima
oxida diversas monoaminas neurotransmisoras endógenos. Existe en dos isoformas, MAO -A y MAO -B. La
biotransformación de estos neurotransmisores provoca diversos trastornos del sistema nervioso central.
Infinitos neuroprotectores en el mercado actual se utilizan para diferentes neurodesordenes que han marcado
efectos, pero muchos de ellos tienen efectos secundarios enormes. Flavonas naturales Oroxylin A y sus análogos
han marcado efecto sobre el sistema nervioso central para mejorar la memoria, la cognición debido a su afinidad de
unión con benzodiazepina o GABA receptores. Tropomiosina-receptor-quinasa B (TrkB), una quinasa está
implicada en la depresión como neurodesorden, se informó que 7,8 dihydroxyflavones son potencial agonista de
tropomiosina-receptor-quinasa B (TrkB) y posee efectos antidepresivos importantes. Más tarde, 4'-dimetilamino7,8-dihidroxiflavona se sintetizó que muestra mayor TrkB actividad agonista.
Análisis SAR de estos compuestos demostrado que los grupos 7,8-dihidroxi en el anillo-A y la chromenheteroatómico medio 4-ona, el anillo-C son esenciales para el efecto estimulador TrkB. Por otro lado, grupos
electroaceptores, tal como F, o un donador de electrones OH en posición 4 'suprime la actividad mientras que
dimetilamino o un grupo pirrolidino en posición 4 'dió la actividad deseada. El reemplazo de 7, grupos de 8 dihidroxi
con un anillo de imidazol también mostró incremento de la actividad.
En el tratamiento de la AD, diversas flavonas se utilizaron como adyuvante con algunos restos activos como
Tacrina debido a su actividad antioxidante. Se encontró que Baicaleína, tiene algún efecto en neuro-protección y
se muestran mejoría de los síntomas en la enfermedad de Parkinson. Efectos neuroprotectores examinados de
biflavonoides obtenidos de una fuente natural sobre estrés oxidativo inducido y de amiloide β - péptido indujo la
muerte celular en las células neuronales y sugirieron que Amentoflavona y Ginkgetin exhiben fuertes efectos
neuroprotectores en accidente cerebrovascular isquémico y AD.
Varios derivados de flavona han sido evaluados como antagonistas de Adenosina
A3 selectiva que puede servir como un agente anti- asmáticos y anti- inflamatoria cerebro
protectora. Compuesto, (figura 6) se encuentra que es potente y altamente selectivo (200
veces) para los receptores A3 humanos (Ki, 0,56 M). Hidroxilo en C- 3, cloro en los grupos
C - 6 y estéricamente voluminosos, como estirilo, en la posición C- 2` puede resultar
fructífero para el antagonismo A3 de adenosina. El doble enlace C2 = C3 requiere para la
selectividad hacia Receptores A3, junto con un sustituyente 2 - fenilo y un grupo 3 hidroxilo está presente. Las flavonas con aminometil radical en C- 8 también mostraron actividad estimulante del
SNC.
4.5. LUCHA CONTRA LA DIABETES
El estilo de vida y dieta rica en energía apática en la actualidad contribuyen de manera agresiva a una
impresionante aumento de la obesidad resulta en resistencia a la insulina que conduce a lo largo de 2-diabetes tipo
- la Retinopatía y la Nefropatía como complicaciones. Varias enzimas como la α-glucosidasa, aldosa reductasa
(AR), proteína tirosina fosfatasas (PTP), proteína quinasa C (PKC), PPAR – γ (proliferador de peroxisomas activado
receptor-γ), los productos finales de glicación avanzada (AGE), etc, son vinculados directa o indirectamente con la
diabetes mellitus.
La enzima α-glucosidasa, la cual es un glucósido, y la enzima hidrolasa, están involucradas en romper los
hidratos de carbono complejos, ayudan en la absorción de hidratos de carbono ingeridos, aumenta la glucemia
postprandial y los picos de insulina. La aldosa reductasa (AR) es una enzima clave en la vía de los polioles en el
que la glucosa se rompe en sorbitol y su acumulación se encuentra vinculada a complicaciones diabéticas. PPAR-γ
regula el almacenamiento de ácidos grasos y el metabolismo de la glucosa. Las complicaciones diabéticas como la
Retinopatía, Nefropatía, Neuropatía son causadas por un aumento en el flujo de poliol a través de glicación,
obteniendo productos finales (AGEs) de formación; la activación de la proteína quinasa C y sus isómeros, aumentan
en vía hexosamina el flujo.
El estado de la enfermedad está siendo controlado por diversos fármacos anti-diabéticos que actúan por diversos
mecanismos, como por el aumento de secreción de insulina del páncreas, las células β por sulfonilureas, una mejora
de la acción de la insulina por PPAR-γ, o por reducción de la glucosa hepática así como su producción (Metformina).
Varios híbridos a base de flavona sintetizado y evaluado de 6- y 7-hidroxiflavonas con aminopropanol como agentes
anti- diabéticos. Los híbridos con de terc-butilo y la funcionalidad de isopropilamina en N átomo son superiores en
la actividad. Los estudios iniciales sugirieron que el SAR Grupos 6 - amino y 7 - hidroxilo eran esenciales para la
actividad. 5 - hidroxilo sustitución fue, mientras que el grupo 8 - amino favorable era desfavorable para la actividad.
Diversos flavonoides aislados de Glycyrrhiza glabra raíces y evaluado su actividad
de unión al ligando PPAR-γ. Varios flavonas aislados exhibieron significativa PPAR –
γ la actividad de unión a ligando, pero derivado prenylflavona, Licoflavanona A (Figura
7). Se ha propuesto que los agonistas duales pueden exhibir una mayor eficacia en
tratamiento de la diabetes tipo II y síndrome metabólico. Algunos flavonas naturales y
isoflavonas tienen doble propiedades agonistas PPAR - α -γ y. La estructura plana e
hidroxilo grupo en C- 7 de la flavona y las isoflavonas son requisitos esenciales o primarias para PPAR activación.
4.6. ACTIVIDAD ANTIULCEROSAS
La úlcera péptica es un trastorno común del tracto gastrointestinal y el duodeno proximal. El estómago y el
intestino delgado están protegidos por diversos ácidos irritantes producidos en el estómago, como el ácido
clorhídrico, pepsina, etc. La destrucción de la capa protectora del estómago o el intestino delgado produce resultados
como la inflamación (gastritis) o una úlcera. La mayor parte del tiempo el recubrimiento protector está dañado
debido a la infección por la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori).
Se utiliza una combinación de medicamentos para tratar y eliminar la bacteria H. pylori así como reducir los
niveles de ácido en el estómago como antiácidos, sucralfato, antagonistas de la histamina-2-receptor, inhibidores
de las prostaglandinas, inhibidores de la bomba de protones, bismuto, etc. Sin embargo, todos estos agentes exhiben
varios efectos secundarios y baja disponibilidad. Los esfuerzos actuales se centran en nuevos compuestos con una
buena disponibilidad y menor toxicidad. Varios polifenoles, tales como Flavonas e Isoflavonas, constituyen una de
las clases más utilizadas en el tratamiento de úlceras pépticas. Rutina, una flavona natural que ha sido evaluada para
tratar la úlcera, posee efectos protectores contra las lesiones gástricas inducidas por etanol al 50% y también para
gastritis y úlcera péptica provocado por el estrés oxidativo y la inflamación.
7-carboximetiloxi - 3 ‘, 4 ‘, 5 - trimetoxi flavona (figura 8), es una flavona sintética
que suprime la H. pylori inducida por enfermedad inflamatoria intestinal. Nobiletina,
otro flavona natural, protege la mucosa gástrica de ratas de gástrica lesiones inducidas
por etanol y HCl / etanol a dosis de 8 y 25 mg / kg, respectivamente. La diferentes
flavonoides obtenidos de Oroxylum indicum se ha utilizado durante siglos para el
tratamiento de diversos trastornos gástricos. Varios flavonas sustituidos también se
encontró que mostrar buena actividad gastroprotectora.
SAR representa que la presencia de grupos hidroxilo en C- 5 y C- 7 en crisina no puede ser desestimarse, ya
que su ausencia en algunos compuestos redujo drásticamente actividades gastroprotectores. Sin embargo, el grupo
metoxi en posición C-7 parece mejorar la protección gástrica. La sustitución con grupos metoxi o hidroxi en la C3, C- 6, o C- 8 posiciones, condujo a la reducción de la actividad gastroprotectora.
4.7. ANTIMICROBIANOs
Las Flavonas se han reportado un papel importante en la protección y la invasión microbiana. En las plantas,
las Flavonas se acumulan como fitoalexinas en respuesta al ataque microbiano. Debido a esta protección las
Flavonas se han utilizado durante muchos años como medicamentos tradicionales para tratar enfermedades
infecciosas. El nitrógeno que contienen las Flavonas se ha informado que tiene una considerable actividad
antimicrobiana.
4.7.1. ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA
Ciertos tipos de Flavonas tienen una actividad inhibidora contra la
germinación de las esporas de plantas patógenas, por lo que sus usos se han
explorado contra hongos patógenos en humanos. Numeras Flavonas como 6,7,4`trihidroxi-3`, 5`-dimetoxiflavona, 5,5`-dihidroxi-8,2`, 4`-trimethoxyflavone y
5,7,4`-trihidroxi-3`, 5`-dimetoxiflavona, 6-metoxi-2- (Piperazin-1-il) -4H-cromen-4-ona y derivados se ha
informado que exhiben una potente actividad contra Aspergillus flavus, una especie de hongo que causa una
enfermedad invasiva en pacientes con sistema inmunológico deficiente. La dimerización de Flavonas dio lugar a
aumento de la toxicidad hongos. Compuesto 3`-3```biflavona se encontró que era activo contra Aspergillus niger a
una concentración mínima inhibitoria de 0.4μmol / mL. El compuesto, 2- (2-cloroquinolin-3-il) -6-metoxi-4Hcromen-4-ona también mostró una excelente antifúngico actividad contra Aspergillus niger. Derivado de 4'-Bromo
(95, IC50 = 28,2 mg / ml) mostraron actividad antifúngica significativa contra Aspergillus niger y Fusarium
oxysporium. El glicósido de flavona se encontró que una potente actividad antifúngica contra Trichophyton
mentagrophytes y Cryptococcus neoformans en MIC 6,25 g / ml.
4.7.2. ANTIBACTERIAL
Las bombas de flujo son proteínas de transporte implicadas en la extrusión de
sustratos tóxicos como antibióticos, la sobre-expresión de esta bomba se traducirá en la
resistencia a los antibióticos de más de una clase, así como algunos de los colorantes,
detergentes y desinfectantes. El mecanismo de resistencia se puede evitar por la
inhibición de tales bombas. Se ha informado que las Flavonas se han utilizado como
inhibidores de la bomba de eflujo (EPIs).
Se observó que Flavonas alquiladas son inhibidores activos de la bomba de MDR. Varias Flavonas y
derivados de flavonoligninas se sintetizaron y se evaluó su actividad inhibitoria contra la bomba de eflujo MDR,
NorA de Staphylococcus aureus. En Flavonas se ha encontrado una cadena de alquilo lipófilo como compuestos
potentes, pero el aumento en lipofilia, produce gradualmente una pérdida de su actividad.
Las Flavonas también presentan actividad bactericida por la interferencia con la síntesis de iDNA. Una serie
de Flavonas fue estudiada por sus actividades inhibidoras de ADN-girasa. La Luteolina, Apigenina, fueron
identificadas por tener una actividad antibacteriana. Wang y sus colegas sintetizaron 5-hidroxi-7,4`-dimetoxiflavona
con un número de complejos de metales de transición y se encontró que, un grupo hidroxilo en la posición C-5 es
importante para la actividad anti-bacteriana.
Interesante la actividad anti-bacteriana de las Flavonas incrementa por la sustitución de un átomo de
oxígeno por un átomo de azufre o de nitrógeno en la posición 4 de las Flavonas. El compuesto tendrá sustituyentes
en la posición 4 como el F, OCH3 y NO2 exhibiendo una mejor actividad. La actividad anti-bacteriana mejora con
la electronegatividad del halógeno en el anillo A incrementando e incorporando el sulfuro y el nitrógeno mejorando
la actividad anti-bacteriana de los derivados de Flavonas. Los derivados prenilflavonas como agentes antibacterianos.
4.7.3. ACTIVIDAD ANTIVIRAL
El virus de la gripe es un virus de ARN que infecta las células de mamíferos
y aves con asistencia de dos glicoproteína, la hemaglutinina y la neuraminidasa (NA).
NA ha sido reconocida como una buena diana para el tratamiento de la gripe. Flavonas
naturales como, Scutellarin, Dinatin, del grupo hidroxilo sustituido en diferentes
posiciones del anillo B y el anillo-A, C = O en C-4, C2 = C3 y diferentes de
sustituyentes en octava posición del anillo-A, poseen la actividad inhibitoria NA. Se
informó que los biflavonoides, como amentoflavona, para mostrar la actividad inhibidora contra el virus
respiratorio sincitial, herpes y virus del sarampión.
El efecto sinérgico de flavona – flavonol es una combinación contra el virus del herpes simple tipo 2 (VHS),
lo que explica que las combinaciones son más activas que los compuestos individuales. Las poliflavonas aisladas
de las raíces de Glycyrrhiza uralensis alivió la gastroenteritis aguda.
4.8. ACTIVIDAD ANTIPROTOZOOS
Enfermedades causadas por protozoos en particular la Malaria, la Leishmaniasis,
la enfermedad de Chagas y la Tripanosomiasis, representan una causa importante de
mortalidad en diversas regiones tropicales y subtropicales.
Diversas Flavonas naturales, semi-sintéticos y sintéticos han sido descubiertas y
evaluadas para la actividad contra diversos parásitos tales como Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,
Plasmodium berghei etc. Diferentes Flavonas como Luteolina, Apigenina puede inhibir el crecimiento del parásito
atacando diversas vías metabólicas que ocurren en el apicoplasto.
4.9. ANTI VIH
En los últimos 25 años, desde que se detectó el primer caso de VIH / SIDA, el
SIDA se ha convertido en el mayor y más devastadora pandemia de la salud pública
de nuestro tiempo, que ha infectado a casi el 70 millones de personas y dejaron 25
millones de muertos. En todo el mundo, el número de personas que viven con el VIH
es ahora 40,3 millones.
Para la infección por VIH, las drogas están diseñados actualmente y sintetizados para apuntar VIH transcriptasa
inversa y proteasa. Pero los efectos de resistencia a fármacos y varios secundarios exigen la búsqueda continua de
nuevos inhibidores de VIH dirigido a otras proteínas virales como el VIH-1 integrasa (IN), que cataliza la
integración del cADN viral en el huésped genómico de ADN causas la replicación del VIH-1.
Varios VIH-1 son potentes inhibidores de la integrasa actualmente en ensayos clínicos. Varios compuestos
aromáticos polihidroxilados se han reportado para inhibir la integrasa del VIH-1. Numerosas Flavonas que tienen
actividad anti-VIH como Quercetagetin (3,3`, 4', 5, 6,7-Hexahidroxi flavona), Morin (2`, 3,4`, 5,7-pentahidroxi
flavona), se han aislado de las hojas de N. nucifera.
Thalassiolins, una flavona natural que tiene inhibidor de la integrasa del VIH-propiedad ha sido aislado de la hierba
del mar Caribe Thalassia testudinum contiene β - Dglucopyranosyl-2``-sulfato en grupo hidroxilo de C- 7 de la
flavona, que el aumento de potencia contra el VIH-integrasa mediante la interacción con el dominio de núcleo
catalítico de la integrasa del VIH- 1.
3 - metoxiflavona se encontró que era activo contra el VIH–1 y VIH-2. Estudios de SAR han revelado que un
anillo que lleva un grupo amino en la posición 6, el anillo C con H, OH y OCH3 en la posición 3 y mono
sustituyentes (H, OCH3, F, CF3) en diversas posiciones de se necesita el anillo B para aumentar el VIH-2 potencia.
La actividad inhibidora se reduce o elimina por metoxi o sustituciones glicosídicos o por la saturación de los 2, 3
dobles enlaces.
4.10.
ACTIVIDAD CARDIOVASCULAR
A las Flavonas se les atribuye el aumento de los niveles de colesterol HDL, la
capacidad antioxidante, la regulación de lípidos, la inhibición de la agregación
plaquetaria, la mejora de la función endotelial y los efectos antiinflamatorios. Las
Flavonas están involucrados en directo con la inhibición de algunas enzimas
formadoras de radicales (Xantina oxidasa, NADPH oxidasa y Lipoxigenasas) para la gestión de varios trastornos
cardiovasculares.
La posición de la cadena lateral Oxipropanolamina posee impedimento estérico y el grado de longitud de Nsustituyentes en el anillo β juega un papel importante en la difusión de efectos antihipertensivos. Los compuestos
con la funcionalidad en el extremo del carbono 7, muestran una mejor actividad que la correspondiente en las
posiciones 5, 6, y 8. Se encontró que la longitud de cadena óptima de tres átomos de carbono en los sustituyentes
de la amina secundaria era necesaria para las interacciones fármaco-receptoras.
4.11 LOS ANTI- PLAQUETAS / ACTIVIDAD ANTITROMBÓTICA
La agregación de plaquetas es un factor patogénico importante en el desarrollo de
la aterosclerosis y la trombosis asociada en seres humanos. Se han encontrado
diferentes derivados de Flavonas y de Isoflavonas que exhiben propiedades antiplaquetas y vasorrelajantes. Varios agentes anticoagulantes como la heparina ejercen
un efecto terapéutico mediante la unión de la antitrombina inhibidor de la enzima III
(ATIII) que resulta en la inactivación del factor Xa (FXa) y trombina. Los efectos anticoagulantes aumentan con el
aumento del número de grupos de sulfatos en el compuesto. La posibilidad de una doble actividad de los compuestos
como anticoagulantes y antiplaquetarios podrían aumentar su potencial como agentes antitrombóticos
4.12 AGENTES ANTI-ATEROGÉNICAS
La deposición de grasa como el colesterol, lipoproteína y otras formas de
materiales grasos en las paredes de las arterias forman estructuras duras llamadas
placas y el endurecimiento de las arterias se conoce como aterosclerosis. Los
macrófagos inician la liberación de varios mediadores pro-inflamatorios, por la
absorción de la lipoproteína de baja densidad oxidada (LBD), que induce la expresión
de diversas moléculas de adhesión por las células endoteliales. Las Flavonas inhiben
estas adhesiones estimulando mediante el bloqueo la inducción de moléculas de adhesión en las células endoteliales.
También se han encontrado Flavonas para bloquear TNF-alfa través de la acción en la activación transcripcional
que inducen la adhesión celular en las células endoteliales humanas. Células endoteliales activas y macrófagos
producen óxido nítrico a través de la actividad de la óxido nítrico sintasa (ONS), que es importante para mantener
la dilatación de los vasos sanguíneos. Mayores concentraciones de óxido nítrico reaccionan con los radicales libres,
produciendo Peroxinitrito altamente perjudicial, que oxida lipoproteínas de baja densidad, lo que causa un daño
oxidativo irreversible de las membranas celulares. Las Flavonas son bien conocidas como antioxidantes y
eliminadores de radicales libres.
4.13 INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA
Las Fosfodiesterasas (PDEs) hidrolizan nucleótidos cíclicos como la adenina monofosfato cíclica (cAMP) y
monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) que afectan a la señalización celular en el cuerpo. El cAMP y cGMP
están involucrados en una serie de procesos biológicos, tales como la división celular, la contractilidad del músculo
liso y la agregación plaquetaria. Por lo tanto, los inhibidores de PDE mostrarían beneficios terapéuticos como
cardiotónicos, vasodilatadores, relajantes del músculo liso, antidepresivos, antitrombóticos, y anti-asmáticos.
Varios inhibidores aprobados de la Fosfodiesterasa (PDE5A1) como sildenafil l y vardenafil, son utilizados para
mejorar el flujo sanguíneo aumentando el nivel de GMPc, pero presentan efectos secundarios no deseados,
incluyendo alteración visual y cutánea. Además de varios inhibidores aprobados, varias Flavonas y sus derivados
como la Luteolina, Diosmetina, Apigenina, Crisina, y Luteolina-7-O-glucósido exhiben actividad inhibitoria de la
Fosfodiesterasa.
4.14 INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA
La Xantina Oxidasa (XO) genera especies reactivas del oxígeno como el anión superóxido y peróxido de
hidrógeno. XO juega un papel vital en el metabolismo de las purinas a través de catalizar la oxidación de hipoxantina
y xantina en ácido úrico que conduce a la hiperuricemia debido a la alteración renal. Por lo tanto, su inhibición es
importante para disminuir la producción de ácido úrico excesivo y para prevenir la formación de radicales
superóxido proporcionando protección contra las lesiones de reperfusión post-isquémica.
La estructura plana y los grupos hidroxilos en los carbonos 5 y 7 de las Flavonas son importantes para la
inhibición de la enzima XO a bajas concentraciones, debido a que estos grupos en los carbonos 5 y 7 pueden
contribuir a la inhibición de las interacciones de unión en los carbonos 2 y 6 de la Xantina que forma enlaces de
hidrógeno en el sitio activo de XO. El grupo hidroxilo en C-7 es crucial para la actividad inhibidora, ya que permite
a las Flavonas crear interacciones hidrofóbicas en la región óptima de la enzima. Se ha llegado a la conclusión de
que los grupos hidroxilo en los carbonos 5 y 7 en un catecol, junto con una molécula plana, son características
necesarias para la inhibición de la Xantina Oxidasa por Flavonas.
4.15 AGENTE HIPOLIPEMIANTE
Los lípidos incluyendo el colesterol, ésteres de colesterol, fosfolípidos y
triglicéridos, están relacionados con la fisiopatología de muchas enfermedades
metabólicas como la diabetes y dislipidemia. Por lo tanto, la regulación de los niveles
de lípidos es importante en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y
cerebrovasculares. Los lípidos se catabolizan a través de la activación de los receptores
nucleares tales como los receptores activados por el proliferador de peroxisomas
(PPAR) en adipocitos. Se ha informado de que polimetoxi Flavonas aumentan significativamente o activan PPARα y PPAR-γ reduciendo los niveles de triglicéridos contenidos en el hígado y el corazón. Los congéneres híbridos
6- y Flavonas 7-hidroxi con aminopropanol se han sintetizado y evaluado para actividades anti-dislipidemia.
4.16 AGENTES ESPASMOLÍTICOS
Se ha informado que varias Flavonas poseen propiedades relajantes musculares,
relajando los músculos lisos mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos. La
potencia de la metoxiflavona para inhibir los receptores muscarínicos es influenciada
por la posición y el número de sustituciones del grupo metoxi. Por lo tanto, se puede
utilizar para tratar los espasmos de la vejiga urinaria, mientras que el clorhidrato de
flavoxato se prescribe para el alivio sintomático de la cistitis intersticial, disuria,
nocturia, dolor suprapúbico y la incontinencia.
4.16 VASODILATADORES
La hipertensión, una de las enfermedades cardiovasculares más comunes. Los vasodilatadores y vasorelajantes
se utilizan para gestionar la hipertensión mediante la producción de algunos mensajeros
secundarios como el óxido nítrico (NO), cGMP, cAMP, proteína calmodulina etc. Una serie de
Flavonas como 3-hidroxi flavona, 6-hidroxi flavona, 7-hidroxi flavona, Crisina, han sido
evaluadas por efecto vasodilatador in-vivo e in-vitro, por lo tanto, pueden ser las drogas de
interés como agentes antihipertensivos nuevos. Todos los derivados de flavona poseen
endotelio dependiente del efecto vasodilatador, con un aumento de la producción de NO y la
Prostaciclina PGI2 de una manera dependiente de la concentración.
4.17.
HIPERPLASIA TERAPÉUTICA PROSTÁTICA
Hiperplasia de próstata (HP) implica la hiperplasia prostática del estroma y de células epiteliales, provocando
una obstrucción parcial o completa de la uretra, que interfiere con el flujo normal de orina. α1- y α2-adrenoceptores
causan la contracción de la próstata humana. Las Flavonas han sido reportadas para bloquear la contracción uretral
inducida por agonistas α1-adrenérgicos exógeno o la estimulación del nervio hipogástrico con efectos secundarios
disminuidos. Han et al. y evaluaron diversos tipos aislados de flavonoides para el tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna (HBP) a partir del polen de Brassica napus. Informaron que la Luteolina (2, IC50 = 5-50 M)
disminuye la secreción de antígeno prostático específico (PSA), una glicoproteína que causa la HPB.
4.18.
AGENTES ANTI-LEISHMANIA
La Leishmaniasis es una de las principales enfermedades parasitarias.
Actualmente, no hay vacuna efectiva para la Leishmaniasis. Varias Flavonas naturales
y sintéticas han sido reportadas por tener actividad Leishmanicida potente. Wong et
al. Reportan dímeros de Flavonas sintéticas, ya sea con polietilenglicol enlazador o
amino de etileno-glicol enlazador, habiendo marcado la actividad Leishmanicida.
Varios compuestos fueron investigados in vivo por su actividad anti-Leishmania y
anti-tripanosomas en modelos de ratón. La mejor actividad in vitro tripanocida fue ejercida por 7, 8-dihidroxi
flavona (IC50 = 68 ng / ml). Para la actividad Leishmanicida flavona 3-hidroxi (IC50 = 0,7 g / ml), Luteolina (IC50
= 0,8 mg / ml) fueron los compuestos más potentes.
4.19.
AGENTES ANTI-OSTEOPOROSIS
La osteoporosis, una epidemia silenciosa, se caracteriza por disminución de la
densidad mineral ósea (DMO), aumento del riesgo de fracturas y se asocia con el
deterioro del tejido óseo que se traduce en una baja masa ósea. Los flavonoides, se han
reportado intensamente en relación con sus actividades similares al estrógeno y en
particular su capacidad para afectar el metabolismo óseo. Flavonas como Baicalina, se
seleccionaron por sus propiedades osteogénicas midiendo la actividad de la fosfatasa
alcalina en osteoblastos de rata en cultivo.
4.20.
ACTIVIDAD CELULAR PROTECTORA DE MEMBRANA
Las fuerzas inductivas causan cambios en las propiedades físicas de las membranas resultantes en la oxidación
de los lípidos de membrana y proteínas. Se ha informado de que las Flavonas contienen fragmentos lipófilos (no
polar) e hidrófilos (polares), por lo que las Flavonas pueden interactuar fácilmente con bicapas de membrana
mediante la separación del fragmento no polar entre el interior hidrófobo de las bicapas lipídicas, que conducen a
la formación de enlaces de hidrógeno entre los grupos de cabeza polares de los lípidos y los fragmentos hidrófilos
de Flavonas en la interfaz de membrana.
4.21.
AGENTES COSMÉTICOS
La Tirosinasa contiene cobre, enzima que cataliza reacciones distintas en síntesis de
melanina; en primer lugar, la hidroxilación de una monofenol y, en segundo lugar, la
conversión de un odiphenol correspondiente a la o-quinona. Las alteraciones provocan
muchas enfermedades de la piel. Por lo tanto, los inhibidores de la tirosinasa han vuelto
cada vez más importante en la medicinal y productos cosméticos. Se informó de que
Luteolin, mostraró actividad inhibitoria de la tirosinasa. Baicalein también se ha utilizado
como agente de pigmentación en productos cosméticos. Otras Flavonas implican actividad de inhibición de la
tirosinasa son 6- hydroxyapigenin, scutellarein 6-hydroxygalangin y 6-hydroxykaempferol.
4.22.
ACTIVIDAD INMUNO-MODULADOR
El sistema inmune es sistema de defensa del cuerpo contra diversos tipos de
enfermedades. Diversos derivados de plantas y sintético Flavonas inhiben las
enfermedades autoinmunes, interfiriendo con los procesos intracelulares,
especialmente vías fosforilación. Verbeek y Cols. El contribuyente Principal es el
antígeno-específicas IFN-γ. Oroxylin y Wogonin, natural de Flavonas aisladas, actúan como agentes
inmunosupresores y exhibieron potente actividad inhibitoria en CD28-costimulated células T a dosis inferiores a 2
mg/ml, pero también mostraron efecto citotóxico en células T supervivencia.
4.23.
FOTO-ACTIVIDAD PROTECTORA
La radiación ionizante por la interacción con las células vivas a través de la generación
de radicales libres tóxicos provoca roturas de una sola hebra, rompimiento de doble
filamento, el daño oxidativo, anomalía cromosómica y la mutación que conduce a la
muerte celular y un aumento del riesgo para numerosas enfermedades genéticas. Para
proteger a las células normales de las radiaciones, se han incrementado para buscar agentes
fotoprotectores. Flavonas que absorben los rayos UV son capaces de atrapar radicales
peroxílicos y con ligeras modificaciones en su estructura.
4.24.
ACTIVIDAD ANTI-ASMÁTICOS
Receptores FcεRI, presentes en la superficie de las células cebadas y
basophills, son de importancia crítica en diversas condiciones inflamatorias
crónicas como dermatitis atópica, la rinitis alérgica y el asma. Terapia Antiasmáticos pueden ser dirigidas a bloquear el primer paso, es decir expresión de
receptores FcεRI o antagonizar los efectos de los mediadores liberados en los pasos posteriores. Las Flavonas han
reportado tener un efecto inhibitorio sobre expresión de receptores FcεRI, anti-leucotrienos histaminic actividad y
antagonismo. Las Flavonas también se exhiben antagonismo leucotrienos.
4.25.
GABA ACTIVIDAD ANTAGONISTA
ϒ-amino-butírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema
nervioso central y desempeña un papel crucial en la excitabilidad neuronal de SNC en los
diversos trastornos relacionados mediante el enlace a los receptores receptor GABAA. Se
ha encontrado que algunos naturales y sintéticos se unen a las Flavonas BZD sitio de enlace
con alta afinidad y exhibe efecto ansiolítico selectivamente.
4.26.
ANTI-DIARREICOS
Diarrea secretora es un enorme problema de salud en los países en desarrollo. Escherichia coli y Vibrio cholerae
son las dos principales de bacterias patógenas que causan diarrea secretora. Anteriormente, una serie de Flavonas
mostró concentración dependiente (estimulación a bajas concentraciones) y los inhibidores (en una concentración
alta) efectos sobre la regulación del CFTR Diferentes. Uso limitado de Flavonas específicamente en diarrea
secretora provocado para optimizar la actividad estimuladora de separación de componentes componente de drogas
inhibidoras.
4.27.
ANTIHELMÍNTICO
Diversas enfermedades parasitarias causadas por helmintos constituyen un gran
peligro para la salud pública mundial. En 2008, Ayers y Cols. Informaron de la
aislamiento de tres Flavonas de todo el extracto de la planta de Struthiola argentea,
habiendo actividad antihelmíntica.
5. Conclusiones
Las Flavonas son miembros importantes de la familia de los flavonoides presentes en frutas y verduras, que han
recibido un amplio interés por su potencial antioxidante y su capacidad para modular diversos sistemas enzimáticos
implicados en una serie de enfermedades. Las Flavonas lipofílicos hidrófilos, así como las funciones polares, en
diferentes posiciones, y el esqueleto se prestan para la generación de funcionalidades para modulación selectiva de
diferentes enzimas. Estudios recientes realizados en diversas áreas de enfermedades han demostrado que muchas
enfermedades, en particular los que son metabólicas, multi-factorial y son mejor tratadas con combinaciones de
medicamentos, ya sea con diferentes mecanismos o con un fármaco que presenta múltiples acciones farmacológicas.
A pesar de que exhiben una amplia gama de actividades en la esfera biológica, Flavonas aún están por alcanzar el
estatus de fármacos candidatos prometedores, y a sólo unos pocos las Flavonas han experimentado los estudios
clínicos. La razón de esto podría ser la falta de optimización de las actividades biológicas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Manjinder S., Maninder K. & Om S. (2014). Flavones: An Important Scaffold for Medicinal Chemistry. European
Journal of Medicinal Chemistry. S0223-5234(14)00619-9. Pp.1-131. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.07.013.