DESCARGAR Consenso Nelanoma LA - PIEL

CONSENSO LATINOAMERICANO
SOBRE MELANOMA CUTÁNEO
PRIMERA REUNION
- Noviembre de 2011 Participantes
ARGENTINA
Dra. Gabriela Cinat (O)
Dr. Fernando Stenguel (D)
Dr. Mario Marini (D)
CHILE
Dra Berta Cerda Oncóloga
Dra. Cecilia Orlandi (D)
Dr. Rodrigo Loubies (D)
Dr. Ricardo Schwartz (C)
Dr Gustavo Vial (C)
Dra. Cecilia Hales (O)
Dra. Berta Cerda (O)
VENEZUELA
Dr. Willmer Ramos (C-O)
Dra. Rossana Monte de Oca (O)
Dr. Rolando Hernandez (D)
Dr. Yihad Khalek (C)
COLOMBIA
Dr. Eduardo Fierro (O)
Dr. Alvaro Acosta (D)
Dr. Carlos Duarte (C)
EE.UU.
Dr. Weber (O)
MELANOMA CUTÁNEO
INTRODUCCIÓN
Definición. Proliferación neoplásica maligna de origen melanocítico, con gran potencial
para generar metástasis. Surge con mayor frecuencia en la piel y las mucosas y menos
frecuentemente en otros órganos.
Epidemiología. La incidencia del melanoma cutáneo ha ido en aumento en las últimas
décadas, en especial en la población caucásica, más que ningún otro tipo de cáncer,
representando casi el 90% de las muertes producidas por los tumores cutáneos malignos.
Etiología. Su etiología es compleja, con varios factores intervinientes. La exposición
solar se considera el principal factor etiológico. Es una enfermedad génica en la cual tanto
factores genéticos como epigenéticos están involucrados en el desarrollo del fenotipo
maligno. Existen algunos casos familiares determinados genéticamente.
El melanoma puede desarrollarse a partir de los de los melanocitos (o de sus células
madres) de la piel normal, o a partir de lesiones precursoras (nevo displásico o atípico,
nevo melanocítico congénito gigante, etc.).
Clasificación. De acuerdo a los rasgos clínicos y anatomopatológicos, se reconocen
cuatro tipos fundamentales de melanoma cutáneo:
 melanoma lentigo maligno (MLM)
 melanoma extensivo superficial (MES)
 melanoma acrolentiginoso (MAL)
 melanoma nodular (MN)
Los tres primeros presentan una fase de crecimiento intraepidérmico inicial, a diferencia
del melanoma nodular, que posee crecimiento intradérmico invasivo de novo, lo que
dificulta el pronóstico. Usualmente es hiperpigmentado (predominantemente negro) aunque
puede ser amelanótico.
Manejo y tratamiento. El melanoma es un cáncer potencialmente curable si es
diagnosticado precozmente y recibe el tratamiento adecuado.
La extirpación quirúrgica temprana del melanoma cutáneo primario constituye la base
fundamental del tratamiento y es esencial en el pronóstico del paciente. Las características
de la resección quirúrgica (márgenes, mapeo linfático y ganglio centinela) para cada caso
individual van a depender de las características clínico-patológicas del tumor y de varios
aspectos propios del paciente. A partir de todo ello, se determinará la posible solicitud de
estudios por imágenes, la indicación de vaciamiento ganglionar selectivo y el tratamiento
adyuvante.
Para su prevención, detección, estadificación, tratamiento y seguimiento, se requiere
un enfoque multidisciplinario.1, 2
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EPIDEMIOLOGÍA DEL MELANOMA CUTÁNEO EN LATINOAMÉRICA
El melanoma cutáneo (MC) es uno de los pocos tumores malignos cuyas tasas de
incidencia y mortalidad van en aumento en muchas partes del mundo, en particular en la
población caucásica. La incidencia y mortalidad por MC dependen de varios factores,
siendo la exposición a radiaciones ultravioleta el principal factor de riesgo. Otros factores
influyentes son las medidas de prevención existentes y procesos de transición
epidemiológica y demográfica, que ocasionan una mayor carga de morbilidad y mortalidad
por cáncer en casi todo el mundo.
Como se ha destacado en una actualización sobre la epidemiología del MC,3 la principal
fuente de información epidemiológica sobre todos los tumores, incluyendo el melanoma,
proviene de los registros de cáncer.
Recomendaciones
Acrecentar el compromiso de los profesionales para enviar la información con los datos de
los pacientes con melanoma a los distintos registros vigentes en los respectivos países.
Argentina. En un análisis que abarca el período 1985-89, se encontró que la tasa cruda
de mortalidad por MC para el país, para ambos sexos, fue de 0,7 defunciones por cada
100.000 personas, por año (1.081 muertes/año). El número de defunciones y la tasa de
mortalidad aumentaron gradualmente, llegando para el período 2000-2004 a un promedio
de 2.471 muertes/año (con una tasa de mortalidad de 1,3 defunciones /100.000 personas)
(D. Loria, comunicación personal de resultados a partir de las bases de mortalidad de la
Dirección de Estadísticas e Información en Salud. Ministerio de Salud). En cuanto a la
incidencia, sólo dos Registros de cáncer de base poblacional, uno de Concordia (Provincia
de Entre Ríos) y otro de Bahía Blanca (Provincia de Buenos Aires), han presentado
resultados que fueron aceptados por su calidad, por la Agencia Internacional de
Investigaciones en Cáncer (IARC, Lyon).2,4,5 La escasez de datos sobre la incidencia del
MC impulsó la creación del Registro Argentino de Melanoma Cutáneo (RAMC) en el año
2003. Un estudio publicado recientemente sobre 3.832 pacientes registrados, mostró que
la localización más frecuente en mujeres fue en miembros inferiores y en varones en el
tronco (p<0,001).6
Chile. Actualmente en el país existen dos registros poblacionales integrados a la IARC.7
Este organismo ha informado un estimado (año 2008) de 434 casos nuevos a nivel
nacional (53% hombres) y una tasa cruda de 2,6 casos por 100.000 habitantes y
estandarizada de 2,2.8 Para el año 2008, la tasa de mortalidad estandarizada fue 0,65.
Para el período 1983-2008 la tasa de mortalidad promedio fue 0,77.
Brasil. El Registro de Goiânia informó una incidencia anual estimada de melanoma de
3,49 y 2,78 casos por 100.000 habitantes para hombres y mujeres, respectivamente. 9 Con
respecto a las tasas de mortalidad, a partir de datos provenientes del Sistema de
Información sobre Mortalidad (SIM), se ha informado para el período 1980-2005 una
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variación porcentual anual promedio en la mortalidad asociada al melanoma de 1,1% para
todo el país.10 Al igual que para Argentina, un estudio informó que el sitio más frecuente de
MC fue el tronco en varones y miembros inferiores en mujeres.11
Colombia. De acuerdo con el Registro de Cáncer de Cali (RPCC), la incidencia anual
promedio del MC aumentó de 1,6 a 3,5 en varones y de 1 a 3,2 en mujeres durante el
período 1966-2007.12 Por otro lado, los datos provenientes del Centro Dermatológico
Federico Lleras Acosta (CDFLLA) indican, para el período 2003-2005, un aumento de 2,7
casos por 10.000 habitantes a 13 casos por 10.000 habitantes.13
México. El Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas (RHNM) informó, en el año
2003, 1.293 nuevos casos de MC14 y una mortalidad de 377 casos (0,4 por 100.000
habitantes).15 Durante el período 1990-2004 incrementó la incidencia del MC, y fue más
prevalente en mujeres (57,1%).16
Puerto Rico. De acuerdo con el Registro Central de Cáncer de Puerto Rico (PRCCR),
para el período 1987-2002 se han registrado 1.568 nuevos casos de melanoma. La
incidencia anual ajustada por edad fue de 1,9 (varones) a 3,6 (mujeres) y las tasas de
mortalidad fueron de 0,3 y 0,7 por 100.000 habitantes para varones y mujeres,
respectivamente.17 Al igual que lo informado en otros países de Latinoamérica, la ubicación
anatómica más frecuente fueron las extremidades inferiores en mujeres y el tronco en
varones.
Venezuela. Aunque no existen estudios poblacionales o registros confiables que
informen las tasas de incidencia y mortalidad, en el año 2004 el Registro Nacional de
Cáncer de Venezuela (RNCV) ha puesto en marcha un proyecto piloto que comprende una
versión para internet de una base de datos electrónica originalmente creada por el Grupo
Multidisciplinario y Multicéntrico para el Estudio del Melanoma (GMMM) para las ciudades
de Caracas y Valencia.18 Según los datos del GMMM, para el año 2009 se encontraban en
la base de datos 701 pacientes, de los cuales el 54,9% eran mujeres. Se informaron 116
casos de MC por año.
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FACTORES DE RIESGO
La identificación de personas con factores de riesgo de desarrollar melanoma se
basa en:

















Etnia: piel blanca, cabellos rubios o rojizos y ojos claros
Edad y sexo: adultos mayores, con ligero predominio por el sexo masculino
Fototipo de piel I – II – III
Piel con daño actínico
Antecedentes familiares de melanoma
Historia personal de melanoma u otros cánceres cutáneos no melanoma (carcinoma
basocelular, carcinoma espinocelular)
Múltiples nevos melanocíticos
Nevos con trastornos de la arquitectura (nevos displásicos o atípicos)
Nevo melanocítico congénito, especialmente los de gran tamaño (gigantes)
Fotosensibilidad con tendencia a formar efélides
Dificultad para broncearse
Haber recibido exposiciones solares intensas de tipo intermitente
Fotoprotección inadecuada
Antecedentes de quemaduras solares, especialmente durante la niñez y la
adolescencia
Tratamientos fototerápicos previos (PUVA, UVB, etc.). Uso de gabinetes de
bronceado (“camas solares”)
Padecer de genodermatosis con potencial carcinogénico (xeroderma pigmentoso) o
poseer otras dermatosis marcadoras (síndrome del nevo displásico) o precursoras
de melanoma (nevo azul celular, nevo de Ota, nevo spilus gigante).
Inmunosupresión
Recomendaciones
Aquellas personas con factores de riesgo deberán particularmente recibir pautas sobre
fotoeducación (conocer el daño que producen las RUV si se exponen a ellas en forma
indebida) y de fotoprotección (enseñarles cómo implementar medidas protectoras para
evitar sus efectos nocivos). Enseñar e inculcar el autoexamen dermatológico y consultar
periódicamente al médico dermatólogo.
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DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Los nevos comunes o lunares normales presentan aspecto uniforme, organización de los
distintos elementos semiológicos y son estables. Por el contrario, los melanomas presentan
aspecto irregular, gran desorganización en los elementos dermatológicos objetivos (A:
asimetría, B: bordes irregulares, C: coloración variable, D: diámetro mayor a 5 mm) y/o
presentan sintomatología subjetiva; como prurito, ardor, dolor; y son inestables. El ABCDE
es útil en algunos tipos de melanoma, pero posee menor valor para melanomas pequeños
o nodulares. También es de utilidad el criterio “del patito feo”.
Los melanomas cutáneos se clasifican en cuatro subtipos clínicos principales que reflejan
su patrón de crecimiento: el melanoma lentigo maligno, el melanoma extensivo superficial y
el melanoma acrolentiginoso presentan una fase inicial de crecimiento intraepidérmico;
mientras que el melanoma nodular tiene un patrón de crecimiento intradérmico invasivo de
novo.
Durante el pasaje de la fase de crecimiento horizontal a la fase de crecimiento vertical se
observa, en los primeros tres suptipos, una sobreelevación del área afectada junto con un
alisamiento de la superficie, perdiéndose el cuadriculado normal de la piel, que
generalmente adquiere coloración negra intensa.
Tipo
%*
Edad
Localización
Características
preferencial
Melanoma lentigo
maligno
Melanoma extensivo
superficial
5-8
54-70
Afecta a personas de
edad avanzada (60-70
años) con exposiciones
solares persistentes
Áreas expuestas de la
cara
 Las lesiones suelen ser máculas
parduscas, redondeadas u ovales cuyo
tamaño aumentan muy lentamente (5 a
10 años) y en forma excéntrica hasta
adquirir grandes dimensiones (5 a 7 cm
de diámetro). Presenta coloración
variada pardo-negruzca con contornos
policíclicos poco definidos, lo que
dificulta la delimitación visual
 Es asintomático, con muy buen
pronóstico
 Se reconoce al “lentigo maligno de
Hutchinson” (o “melanosis
precancerosa de Dubreuilh”) como un
melanoma lentigo maligno in situ.
Afecta a personas de
mediana edad (40-50
años)
Parte alta de la
espalda en los
hombres y en las
piernas en mujeres
 La lesión es ligeramente sobreelevada,
asimétrica, de tamaño variable (de 0,5
a 2-3 cm), con límites irregulares por la
presencia de indentaciones. Presenta
una coloración variable entre castaño y
negro, con matices grises, azulados y
rosados
 Su crecimiento es relativamente lento,
con pronóstico intermedio en
comparación con otros melanomas
cutáneos
 Es el subtipo que aparece con mayor
frecuencia a partir de lesiones previas
(nevos melanocíticos); con gran
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tendencia a regresión parcial
Melanoma
acrolentiginoso
(o acromucolentiginoso)
6-10**
Afecta principalmente a
personas en la sexta
década de la vida
Palmas, plantas,
falanges terminales y
mucosas (bucal, anal
y genital)
 La lesión se presenta como máculas
con tonalidades variables de negro, con
contornos irregulares poco definidos
 Su crecimiento intermedio y su
pronóstico es desfavorable
 El melanoma del aparato ungueal,
suele expresarse clínicamente en su
fase temprana como una tenue
pigmentación pardo-negruzca en la piel
periungueal proximal (signo de
Hutchinson) o como una mancha negra
lineal a lo largo de la lámina ungueal
(melanoniquia longitudinal).
Melanoma nodular
15-27
Afecta a personas de 5060 años (con mayor
frecuencia en varones)
Cabeza, cuello y
tronco
 Se manifiesta como una lesión saliente,
redondeada, de 1 a 3 cm de diámetro,
con superficie lisa, de color negro.
Presenta tendencia a la ulceración y al
sangrado.
 Un bajo porcentaje se presentarse con
tonalidades claras (melanoma
amelanótico)
 Su crecimiento es rápidamente invasivo
y está asociado a un muy mal
pronóstico. De todos los tipos de
melanomas, es la variedad con mayor
dificultad para el diagnóstico temprano
*
**
Porcentaje de todos los melanomas.
En la etnia caucásica (más frecuente en las etnias amarilla y negra).
Además se describen otras presentaciones inusuales, como la forma mínima (o
melanoma de inicio), el melanoma amelanótico, el melanoma polipoideo (o
pedunculado), el melanoma verrugoso (de novo), el melanoma desmoplásico, el
melanocitoma epiteliode pigmentado, el melanoma “tipo animal”, entre otros.
Dado que el manejo médico va a variar según el pronóstico de los distintos tipos de
melanomas, es importante reconer estas otras variantes clínico-patológicas, ya que
algunas pueden presentar un mejor pronóstico (melanoma de inicio, melanoma verrugoso,
melanocitoma epitelioide) mientras que otras presentan un pronóstico más desfavorable
(melanoma polipoideo) o mayor tendencia a recurrencia local (melanoma desmoplásico).
Recomendaciones
Ante la presencia de lesiones de color negro que surgen sobre piel sana o frente a la
modificación de lesiones pigmentarias preexistentes, consultar al dermatólogo.
Melanoma recurrente local. Se desarrolla postquirúrgicamente dentro de los 2 – 5
cm de la cicatriz operatoria del tumor primario. Se lo clasifica como:
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
Melanoma primario persistente (o verdadero). En esta variante la
recurrencia local es consecuencia de una cirugía que no permitió eliminar totalmente
al tumor primario (con mayor frecuencia debido a márgenes insuficientes de los
contornos laterales). La recurrencia se observa clínicamente como una pequeña
mácula hiperpigmentada que aparece sobre la cicatriz quirúrgica o en contigüidad a
la misma. Su histopatología posee un componente primordialmente intraepidérmico.
Es de buen pronóstico con una sobrevida a 5 años del 89% y el tratamiento
recomendado es la extirpasión de la lesión con un margen de 2 cm alrededor de la
recurrencia, incluyendo a toda la cicatriz quirúrgica previa (en raqueta).19,20

Melanoma recurrente local metastásico. La recurrencia se debe a que la
cirugía del tumor primario fue posterior a la diseminación metastásica locorregional,
sin manifestación clínica en ese momento, y que luego se evidencia por la aparición
de uno o varios tumores nodulares pequeños, azulados, ubicados alrededor de los 2
– 5 cm de la cicatriz operatoria, cuya histología no suele tener componente epitelial
sino dérmico o hipodérmico. Es de pronóstico desfavorable con una sobrevida a 5
años del 33% y debe ser estudiado y tratado como verdaderas metástasis.19,20
Recomendaciones
Ante la recurrencia de un melanoma dentro del área comprendida entre los 2 – 5 cm,
contando desde la cicatriz operatoria del tumor primario, es imprescindible realizar una
adecuada correlación clínico-patológica de la recurrencia, para distinguir si se trata de un
melanoma primario persistente (verdadero) o un melanoma recurrente local
metastásico, ya que cada uno de ellos tiene un tratamiento y un pronóstico particular.
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HISTOPATOLOGÍA
Una estadificación correcta del tumor primario depende fundamentalmente del estudio
anatomopatológico capaz de aportar información sobre la biología del tumor, parámetros
pronósticos y garantiza la la elección de los márgenes quirúrgicos adecuados.21
El médico deberá incluir en el estudio histopatológico la descripción clínica de la lesión
(subtipo de melanoma), la localización de la lesión primaria, la edad y sexo del paciente, el
método de biopsia utilizado y reparar con un punto de sutura o marca el extremo cefálico
de la biopsia; y todo ello deberá reproducirse en el informe.
Los datos fundamentales que se deben incluir en el informe Histopatológico son:

Localización anatómica.

Diagnóstico: tipos histológicos.

o
Melanoma, sin otra especificación
o
Melanoma extensivo superficial
o
Melanoma nodular
o
Melanoma lentigo maligno
o
Melanoma acral-lentiginoso
o
Melanoma desmoplásico y/o desmoplásico neurotropo
o
Melanoma desarrollado en nevo azul
o
Melanoma desarrollado en nevo congénito gigante
o
Melanoma en la infancia
o
Melanoma nevoide
o
Melanoma persistente
Espesor (Breslow): El espesor tumoral se mide entre la capa granulosa de la
epidermis de la piel suprayacente o la base de la úlcera (si se trata de una lesión
ulcerada) y el elemento más profundo de invasión tumoral como por ejemplo, el
punto de avance de una masa individual o de un grupo aislado de células, por
debajo de la masa tumoral principal. Para la medición del máximo espesor tumoral
se utiliza un ocular micrométrico calibrado, en un ángulo recto con la piel normal
adyacente. Si el límite profundo del espécimen pasa por tejido tumoral, el espesor
será referido como “al menos _ mm” (“no inferior a _ mm”), indicando las
limitaciones de la evaluación.
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
Ulceración: En melanaoma la ulceración queda determinada por la conjunción de:
ausencia epidérmica completa (incluyendo capa córnea y membrana basal);
evidencia de cambios reactivos (por ej.: depósito de fibrina, neutrófilos); y
adelgazamiento, desaparición o hiperplasia de la epidermis vecina, en ausencia de
trauma o de un procedimiento quirúrgica reciente.

Satélites microscópicos: Se definen como nódulos de células metastásicas de
más de 0.05 mm de diámetro, claramente separados del tumor principal, por lo
menos por 0.3 mm de dermis normal en el corte donde se determinó el espesor de
Breslow.

Descripción de los márgenes:
 Márgenes periféricos:
o
o
o
o
o
o
o
No evaluables.
No comprometidos por melanoma invasor. Distancia desde el melanoma
invasor al margen periférico más cercano: _ mm (sólo requerido para
escisiones).
Especificar localizaciones (si es posible)
Comprometidos por melanoma invasor. Especificar localizaciones (si es
posible)
No comprometidos por melanoma in situ. Distancia desde el melanoma “in
situ” al margen periférico más cercano: _ mm (sólo requerido para
escisiones).
Especificar localizaciones (si es posible)
Comprometidos por melanoma in situ. Especificar localizaciones (si es
posible).
 Margen profundo:
o
o
o

No evaluable
No comprometido por melanoma invasor. Distancia del melanoma invasor al
margen: _ mm (sólo requerido para escisiones). Especificar localizaciones: (si
es posible)
Comprometidos por melanoma invasor. Especificar localizaciones (si es
posible).
Recuento mitótico: Se dedine por el número de mitosis por milímetro cuadrado, (6
a 7 campos de gran aumento –ocular 10x y objetivo 40x-). Un recuento ≥ 1/mm2 es
un fuerte indicador de pronóstico desfavorable en melanoma.
Para evaluar la actividad mitótica se debe identificar en primer lugar el sector de la
fase de crecimiento vertical con mayor número de mitosis, lo que se conoce como
“hot spot”. Se cuentan las mitosis en el “hot spot” y luego se continúa con la
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evaluación de los campos adyacentes hasta abarcar 1 mm 2. De no ser posible
identificar el “hot spot” la determinación se realiza en varias áreas aleatorias para
obtener un promedio expresado por milímetro cuadrado. En los casos en los que el
componente invasor del tumor no abarca 1 mm 2 se debe intentar extrapolar una tasa
por esa unidad de superficie.

Nivel anatómico (Clark): En la séptima edición del American Joint Commite on
Cáncer (AJCC) la actividad mitótica ha reemplazado a los niveles de Clark,
subclasificando a las lesiones pT1 en T1a o T1b *. La AJCC recomienda el estudio
del ganglio centinela para lesiones en estadio T1b o superiores, por lo que esta
diferenciación tiene relevancia clínica significativa.
*En
el texto y en el comentario de una tabla en el capítulo respectivo, los niveles de
Clark IV o V son referidos como un criterio terciario para T1b en casos sin
ulceración o “si el recuento mitótico no puede ser determinado” y deberían
informarse por constituir la base para sobre-estadificar lesiones T1.

Fase de crecimiento tumoral: Radial, vertical o indeterminada

Invasión vascular: No identificada, Presente o Indeterminada.

Invasión perineural: No identificada, Presente o Indeterminada.

Linfocitos infiltrantes intratumorales (TILs): No identificados, Presentes “brisk” o
Presentes “non-brisk”

Regresión tumoral: en el informe histopatológico se debe registrar la presencia de
regresión, especialmente si se correlaciona con la clínica y la dermatoscopia. La
presencia de regresión puede influir la decisión de realizar el estudio de ganglio
centinela. Una regresión completa o mayor al 75% de un melanoma invasor esta
asociado a un peor pronóstico.
Estudio histopatológico del ganglio centinela. Para realizar el estudio
hitopatologico del ganglio centinela se obtinen cortes histológicos, hemiseccionados e
incluidos en parafina, a partir del ganglio fijado en formol al 10%. Se realizan las tinciones
escalonadas de hematoxilina-eosina y de inmunohistoquímica (proteína S100, HMB45,
Melan-A). La evaluación del compromiso ganglionar puede brindar resultados variables,
desde la presencia de células tumorales aisladas hasta metástasis que pueden
categorizarse según su extensión.22,23 En melanoma no está recomendado el estudio de
rutina del ganglio centinela por biopsia intraoperatoria.
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Además, se pueden realizar otros estudios útiles para determinar el perfil molecular del
tumor; como por ejemplo el análisis de mutaciones en el gen BRAF o C-KIT, muchos de los
cuales se pueden realizar sobre el tejido incluído en parafina.
También se puede criopreservar tejido tumoral en bancos de tumores.
Recomendaciones
El estudio histopatológico del melanoma debe ser realizado por un patólogo conocedor del
tema y deberá incluir todas las variables aquí especificadas, ya que son la base donde se
apoya el futuro accionar médico.
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CIRUGÍA DEL MELANOMA CUTÁNEO
NO ES ACONSEJABLE TRATAR UNA LESION PIGMENTADA SOSPECHOSA
DE MELANOMA, SIN ANTES CONTAR CON UNA BIOPSIA PREVIA ADECUADA.
Biopsia. La biopsia escisional del espesor completo, con 1 a 3 mm de márgenes es la
biospsia más recomendable, dado que permite el diagnóstico histológico definitivo. El uso
de márgenes más amplios no es aconsejable, ni tampoco la reconstrucción por medio de
colgajos que pudieran obstaculizar la biopsia de ganglio centinela.

Incisión oncológica: se aconseja planificar la incisión previendo la incisión definitiva,
ya que en caso de ser necesaria una escisión amplia esto facilita el procedimiento.
Histológicamente, las biopsias incisionales son más difíciles de interpretar. Aunque pueden
no ser representativas del verdadero espesor de la lesión, no se ha demostrado que
empeoren el pronostico. Las biopsias incisionales de espesor completo, pueden ser
aceptables en ciertas localizaciones como cara, oreja, palmas, plantas, o en lesiones
amplias. Idealmente, para obtener la muestra se debe elegir el sitio más profundo de la
lesión, que habitualmente se expresa clínicamente como el área más saliente y
pigmentada. Se debe considerar la posibilidad de efectuar biopsias en más de un sitio de la
lesión.

La biopsia por afeitado (shave) puede comprometer el diagnóstico y la correcta
determinación del espesor de la lesión, por lo que no se aconseja este
procedimiento.
Idealmente, un un patólogo con experiencia en lesiones pigmentarias debe ser el
responsable de realizar el estudio histológico.

Es recomendable utilizar la dermatoscopía para evaluar el resultado.
Tumor Primario. La cirugía es el tratamiento de elección del MC localizado.
Preferentemente, el procedimiento quirúrgico debe realizarse antes de cumplidas las 4 a 6
semanas del diagnóstico.
Los márgenes de resección se definene según el espesor de Breslow; basados en
resultados de ensayos prospectivos y aleatorizados.24,25
Espesor
Márgenes de resección
MM in situ
0.5 cm
Breslow <1mm
1cm
Breslow 1–2mm
1-2 cm
Breslow > 2mm
2 cm
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El margen en profundidad debe ser igual al cutáneo e incluir al subcutáneo hasta la fascia
(la resección de la fascia es opcional). De acuerdo al sitio anatómico, proximidad a
estructuras vitales (párpados, dedos, etc.) o debido a la condición médica del paciente
(párpados, dedos, etc.), los márgenes pueden ser inferiores.

Para la reconstrucción se empleará el método que ofrezca el mejor resultado
funcional y cosmético.
En los casos de lesiones extensas de MC in situ de tipo lentigo maligno, la extensión
subclínica puede ser mayor a 0.05 cm, por lo que se aconseja que para el estudio de los
márgenes de resección se consideren como opción técnicas más exhaustivas (cirugía
micrográfica de Mohs).
Ganglios Linfáticos.
Biopsia ganglionar. Ante la sospecha clínica o radiológica de compromiso ganglionar,
para la confirmación se prefiere la punción con aguja fina, de ser necesario con control
radiológico (ecografía). La biopsia quirúrgica del ganglio aumenta el riesgo de diseminación
local por siembra en el campo operatorio. Por lo cual, de realizarse una biopsia ganglionar
y comprobarse la presencia de metástasis, se debe incluir la cicatriz de la biopsia en la
incisión del vaciamiento para el vaciamiento terapeutico.
Vaciamiento profiláctico. Varios estudios prospectivos y aleatorizados han sido
incapaces de demostrar un beneficio en la sobrevida global de pacientes con MC mediante
el empleo de vaciamiento profiláctico.24-27 En la actualidad, se desaconseja el empleo de
vaciamiento profilácticos.
Sin embargo, en el ensayo clínico más extenso y mejor diseñado, se reconocieron varios
subgrupos (menores de 60 años, Breslow menor de 2mm, no ulcerados) para los cuales la
sobrevida global fue significativamente mejor en el brazo tratado con vaciamientos
profilácticos.28 En vista de los resultados de este estudio, pareciera útil seleccionar a
aquellos pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento temprano del área ganglionar.
Biopsia de ganglio centinela. Siguiendo la línea de pensamiento que favorece el
tratamiento temprano del área ganglionar, se incorporó la biopsia de ganglio centinela.
Este procedimiento se basa en que el drenaje linfático se desarrolla en patrones
específicos; a partir del sitio anatómico del MC, en primer lugar el drenaje se dirige desde
el sitio anatómico del MC a un ganglio/s (centinela/s) y la linfa se distribuye a partir de allí a
los demás ganglios regionales. Su identificación, aislamiento y posterior estudio histológico
posibilita el diagnóstico de metástasis subclínicas y la decisión de la opción terapéutica
(vaciamiento terapéutico) del área ganglionar.
La biopsia del ganglio centinela es una técnica compleja, para la cual es necesario un
equipo multidisciplinario (medicina nuclear, cirugía, anatomía patológica). El fracaso de la
técnica
reside en los resultados falsos negativos: la incapacidad de detectar
micrometástasis en el/los ganglio/s centinela correctos que luego evolucionarán a
metástasis clínicas. La curva de aprendizaje es aproximadamente de 50 casos. Por ello, lo
más aconsejable es concentrar la utilización del procedimiento en centros con gran
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volumen, donde sea factible adquirir y mantener esa experiencia. El procedimiento debería
ser llevado a cabo por cirujanos con experiencia en disecciones ganglionares. Es preferible
referir al paciente a un centro especializado cuando no se cuenta con estas condiciones
adecuadas.
Se ha demostrado mediante ensayos clínicos que la biopsia de ganglio centinela:24



Es un excelente factor pronóstico
Es útil para la estadificación del MCy para identificar pacientes para eventual
tratamiento adyuvante
Prolonga la sobrevida libre de enfermedad
Sin embargo, no se ha demostrado que la biopsia de ganglio centinela modifique la
sobrevida global.
La biopsia de ganglio centinela se encuentra indicada para pacientes en estadio N0
(palpación clínica y ecografía) con:


Breslow ≥ 1mm
Breslow < 1mm con factores de pronóstico desfavorable
o ulceración
o índice mitótico ≥1 x mm2
En pacientes con un espesor de Breslow > 4mm, en quienes la incidencia de metástasis a
distancia es equiparable a las metástasis regionales, la biopsia del ganglio centinela es
controversial.
Conducta con el área ganglionar. En pacientes en estadio N0 con criterios para
indicación de biopsia del ganglio centinela, actualmente se aconseja discutir junto con el
paciente el costo/beneficio de este procedimiento, para luego tomar la decisión:

Biopsia de ganglio centinela negativa
o No más tratamiento

Biopsia de ganglio centinela positiva
o Se recomienda completar el vaciamiento
o Si el paciente no está de acuerdo en efectuar el procedimiento de ganglio
centinela, se puede considerar realizar controles clínicos frecuentes con
ecografía del área ganglionar, a fin de detectar una recaída ganglionar.

Ganglios clínicamente positivos (clínica o radiología)
o Descartar metástasis a distancia
o Vaciamiento terapéutico
Vaciamiento terapéutico. Disección completa del área anatómica:

Según la ubicación anatómica del tumor primario, pueden incluirse en el vaciamiento
una disección de la celda parotídea y/o de los ganglios retroauriculares y occipitales.
Página 15 de 41

Los vaciamientos cervicales completos (incluyendo los niveles I a V) son preferibles
en el área de cabeza y cuello.

En región axilar se aconseja incluir los tres niveles en el vaciamiento.

En la región inguinal se incluirá el vaciamiento profundo (ilíaco – obturatriz) de
acuerdo con la extensión del compromiso ganglionar.

o
Evidencia radiológica de compromiso profundo
o
Tres o más ganglios histológicamente positivos en el vaciamiento superficial
o
Ganglio de Cloquet positivo
Se ha demostrado que la radioterapia puede ser útil para disminuir la recidiva
regional luego de un vaciamiento con ganglios positivos, en particular si los mismos
son múltiples o presentan ruptura capsular.24,25
Recidiva loco regional. La cirugía amplia es el tratamiento de elección para la
recidiva local. La perfusión de Melfalan y/o factor de necrosis tumoral (TNF) con
hipertermia es el tratamiento de elección en los casos de recidivas múltiples en
extremidades, en particular cuando se evidencia una progresión rápida de la enfermedad.
Una opción alternativa es la infusión con hipertermia. En los casos con recidivas múltiples o
lesiones con progresión rápida en los que no sea factible el tratamiento regional, se puede
optar por tratamientos locales y/o sistémicos con un equipo multidisciplinario.
Metástasis a distancia. En pacientes con metástasis aisladas, resecables, en distintos
órganos, ha de descartarse la presencia de enfermedad metastásica en otros sitios
mediante un estudio completo previo (PET, RNM, TAC). La mejor opción de tratamiento es
la cirugía de comprobase la ausencia de otra localización metastásica. En metástasis en el
SNC (idealmente hasta tres lesiones con un máximo de 3 cm de diámetro por lesión) la
cirugía y la radioterapia estereotáxica parecen ser equivalentes.
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ESTADIFICACIÓN DEL MELANOMA
Clasificación TNM del melanoma cutáneo
TNM y estadíos. Versión final de la Clasificación por Estadíos 2009 del American Joint
Committee on Cancer (AJCC). Séptima versión preparada con datos obtenidos hasta
2008.29
Los criterios y condiciones para establecer la clasificación deben cumplir lo siguiente:
1. La clasificación de estadios debe ser práctica, reproducible y aplicable a las
necesidades de todas las disciplinas médicas.
2. Los criterios deben reflejar la biología del melanoma expresados en pacientes de
diferentes instituciones y países.
3. Deben basarse en la evidencia y reflejar los factores pronósticos predominantes
(identificados por análisis estadísticos con técnicas de multivarianza).
4. Deben ser aplicables a la práctica clínica habitual y a los estudios de investigación.
5. Los datos requeridos deben ser lo suficientemente simples y claros para facilitar la
codificación de la información obtenida en las Historias Clínicas.
Con respecto a la clasificación del melanoma, se deben tener presentes algunas
consideraciones:

Se eliminan los niveles de invasión (Clark) como criterio primario para definir el
subgrupo T1b, incorporándose por primera vez la tasa de mitosis como factor
pronóstico.

En pacientes con enfermedad localizada, el espesor tumoral, la tasa de mitosis y la
ulceración constituyeron los factores de pronóstico más relevantes.

En pacientes con enfermedad ganglionar la categoría N fue definida por el número de
ganglios afectados, la carga tumoral y la ulceración del tumor primario.

A efectos de estadificación todos los pacientes con compromiso microscópico ganglionar
se clasificaron como estadio III, incluyendo las metástasis diagnosticadas por
inmunohistoquímica.

Las micrometástasis se diagnostican luego de la biopsia del ganglio centinela. Las
macrometástasis son definidas como metástasis ganglionares clínicamente detectables
y confirmadas histológicamente.

La elevación de la LDH sérica es un factor independiente y de alto valor predictivo de
sobrevida en pacientes con estadio IV.
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
Es difícil asignar un estadio específico en pacientes con metástasis sin evidencia de
tumor primario. Si la metástasis es ganglionar o dérmica localizada se puede presumir
que el tumor primario es regional (estadio III); mientras que toda otra localización
metastásica debería ser clasificada como Estadio IV.
CLASIFICACIÓN TNM DEL MELANOMA CUTÁNEO
T0
Espesor (mm)
no aplicable
Ulceración – Mitosis
no aplicable
Tis
no aplicable
no aplicable
T1
igual o menor 1
a – sin ulceración y mitosis
menor 1/mm2
b – con ulceración o mitosis
igual o mayor de 1/mm2
T2
1,01 – 2,00
T3
2,01 – 4
T4
mas de 4,00
a – sin ulceración
b – con ulceración
a – sin ulceración
b – con ulceración
a – sin ulceración
b – con ulceración
Carga tumoral ganglionar
no aplicable
Clasificación
N
Número de ganglios
N0
0
N1
1
N2
2–3
N3
4 + ganglios metastáticos o
adheridos entre si o
metástasis
en transito con ganglios
metastáticos
Sitio
sin metástasis a distancia
M
M0
a – micrometástasis
b – macrometástasis
a – micrometástasis
b – macrometástasis
c – metástasis en tránsito –
satelitosis sin ganglios
metastáticos
LDH sérica
no aplicable
Normal
M1b
cutáneo a distancia –
subcutáneo - ganglionar
Pulmonar
M1c
cualquier otro sitio visceral
Normal
cualquier metástasis a
distancia
Elevado
M1a
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Normal
Para la categorización de pacientes en estadios clínicos se incluye la microestadificación
del melanoma primario y la evaluación clínica y radiológica para detección de metástasis.
Por convención, se determina luego de la escisión completa del melanoma primario y la
evaluación clínica de metástasis regionales y a distancia.
Para la categorización de pacientes en estadios patológicos se incluye la
microestadificación del melanoma primario e información patológica de compromiso
linfático regional luego de linfadenectomía parcial (ej: biopsia de ganglio centinela) o
completa.
Los pacientes que se encuentren en estadio patológico 0 o IA no requieren un examen
patológico de ganglios linfáticos.
ESTADÍOS DEL MELANOMA CUTÁNEO30
0
IA
IB
IIA
IIB
IIC
III
Estadios clínicos
T
N
Tis
No
T1a
No
T1b
No
T2a
T2b
No
T3a
T3b
No
T4a
T4b
No
Cualquier N1 N2
T
N3
M
Mo
Mo
Mo
0
IA
IB
Mo
IIA
Mo
IIB
Mo
Mo
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
Cualquier Cualquier M1
T
N
IV
Estadíos patológicos
T
N
Tis
No
T1a
No
T1b
No
T2a
T3b
No
T4a
T3b
No
T4a
T4b
No
T1-4a
N1a
N2a
T1-4b
N1a
T1-4b
N2a
T1-4a
N1b
T1-4a
N2b
T1-4a
N2c
T1-4b
N1b
T1-4b
N2b
T1-4b
N2c
Cualquier N3
T
Cualquier Cualquier
T
N
M
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Estadificación y seguimiento.
En MC no existe un consenso general sobre el procedimiento para realizar la
estadificación y el seguimiento de los pacientes para detectar las recaídas de la
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enfermedad. A este respecto, las recomendaciones de los distintos consensos o guías
internacionales presentan amplia diversidad y los datos bibliográficos que las sustentan
son limitados.30
La frecuencia y la extensión de los estudios deben estar en relación con las
características del tumor. Estos lineamientos son generales y se adecuarán a los
signos y síntomas del paciente.
Dado que los tratamientos sistémicos indicados en pacientes con enfermedad avanzada
tienen, por el momento, bajo rédito, resulta relevante considerar el contexto general del
paciente (edad, estado general, enfermedades concomitantes) a la hora de planificar el
seguimiento. Posiblemente, las recomendaciones locales e internacionales sufran
modificaciones con el advenimiento de tratamientos más útiles.
Todos los pacientes deberán someterse a exámenes cutáneos de por vida, evaluando
nuevos melanomas u otros tumores cutáneos, así como la palpación de la áreas
ganglionares. La frecuencia de los exámenes quedará determinada por el riesgo que
presenten; por ejemplo, con mayor frecuencia para pacientes que presenten síndrome de
nevos displásicos.
Estadios I y IIa/b. El examen físico y el interrogatorio son las herramientas más
importantes en la estadificación de estos pacientes. Los estudios para diagnosticar la
enfermedad a distancia no son redituables en pacientes asintomáticos.31,32

Algunos centros solicitan una radiografía de tórax al diagnóstico de melanoma,
cuando éste es ≥ 1mm de profundidad, a fin de contar con imágenes para la
comparación de ser necesario repetir el estudio.
o El estudio del ganglio centinela es el procedimiento recomendado para
pacientes con tumores primarios con espesor de Breslow ≥ 1mm (véase el
capítulo de cirugía).

Seguimiento: la recomendación es un examen físico cada 6 meses para pacientes
con un índice de Breslow <1 mm, y cada 3 meses para los demás pacientes
durante los primeros 2 años. Posteriormente, se realizan cada 6 meses hasta los 5
años y luego anualmente en ambos estadios.

El examen físico y el interrogatorio permiten realizar la mayoría de los diagnósticos
de recaídas en estadios iniciales. Se debe poner especial atención en la detección
de recaídas locorregionales pues estos pacientes podrían tener posibilidades de
curación mediante la cirugía.33

Se debe considerar un examen ecográfico del o de los grupos ganglionares
regionales, particularmente en pacientes con estadio II para quienes no se llevó a
cabo el estudio del ganglio centinela.34
Página 20 de 41

Un ganglio regional con metástasis confirmada a través de una punción por
aspiración ecoguiada, puede determinar el vaciamiento ganglionar y evitar el estudio
del ganglio centinela.35
La ecografía depende del equipo con el que se realiza y del entrenamiento del operador. El
ultrasonido con transductores de alta frecuencia permite detallar el tamaño del ganglio y su
estructura ecogénica. La indemnidad en la cápsula y la arquitectura del hilio también
pueden ser tipificadas, aunque requieren de un operador experimentado.
Estadíos IIc/ III. En melanomas con un espesor > 4 mm con ulceración, o en los casos
con extensión regional de la enfermedad, el riesgo de recaída es aproximadamente del
50% o superior.

Seguimiento: la recomendación es un examen clínico cada 3 meses durante los
primeros dos años. Posteriormente, cada 6 meses hasta los 5 años. Después de los
5 años, se realizará la evaluación clínica anualmente. Durante los primeros dos
años, se debe solicitar la determinación de LDH sérica y la estadificación a distancia
cada 6 meses, y posteriormente en forma anual hasta los 5 años.
o A fin de minimizar los resultados falsos positivos por lesiones preexistentes
sin relación con la enfermedad, es aconsejable la estadificación inicial con
TAC de tórax y abdomen que sirva como referencia para el seguimiento.
Aunque no se ha establecido que
una estadificación y seguimiento
meticuloso mejore las tasas de sobrevida. Cuando la localización del tumor
primario es en cabeza/cuello, debe incluirse este área (puede ser
reemplazada por ecografía) y, si es tributario de las ingles, debe incluirse la
pelvis. El estudio del SNC es muy controversial en pacientes asintomáticos.
Estadio IV. La recomendación es la estadificación con
TAC dependiendo de la
localización del tumor primario (véanse los estadios IIc/III). Se debe incluir el estudio del
SNC, especialmente si el paciente es sintomático o será tratado con regímenes como IL2 o
Ipilimumab. La resonancia magnética (RM) es más sensible que la TAC para la detección
de metástasis en esta localización.

La LDH es factor pronóstico por lo que debe solicitarse la determinación de LDH.
Los estudios óseos deben estar limitados a los pacientes con síntomas afines.

Seguimiento: En estadios avanzados se recomienda planear el seguimiento en
forma individual.33
o Aún no se ha determinado con exactitiud el rol del PET/TAC en la
estadificación y seguimiento de estos pacientes; hay un aporte continuao de
nuevos datos en este sentido. Se ha demostrado que esta modalidad posee
mayor sensibilidad y especificidad que el PET o la TAC aislados. Sin
embargo, no se ha demostrado que el empleo de la misma en el seguimiento
de estos pacientes tenga un impacto favorable en la evolución. En el contexto
de rescate quirúrgico de pacientes con recaída a distancia, el empleo de
PET/TAC podría ser de especial utilidad, considerando que el el hallazgo de
otras lesiones podría cambiar la conducta propuesta.
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Esquema simplificado de estadificación
(Para mayor información remitirse al texto)
Estadio I-IIa/b
Breslow < 1mm a
sintomático
Breslow < 1mm a
sintomático
Sin imágenes
Rx de Tórax como línea de
base
 Ecografía de cadena
ganglionar/PAF
 Ganglio centinela
Estadio IIc/III
asintomático
Primario en
cualquier zona
Primario en
cabeza-cuello
Primario en
miembros inferiores
TC Tórax-abdomen
con contraste
Agrega TC de cabeza y
cuello con contraste/eco
de cuello
Agrega TC de pelvis con
contraste
Estadio IV
Primario en
cualquier zona
Estadio IV
TC Tórax-abdomen
con contraste
Primario en
miembros inferiores
Primario en
cabeza-cuello
Primario en cualquier
zona con síntomas
neurológicos
Agrega TC de pelvis
con contraste
Agrega TC de cabeza
y cuello con
contraste/eco de
cuello
Agrega RM de
cerebro con contraste
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TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL MELANOMA
Tratamiento adyuvante. El tratamiento adyuvante es aquel que se realiza en
pacientes sin evidencia de enfermedad, pero con un significativo riesgo de recaída.

La única droga aprobada para el tratamiento adyuvante es el interferón alfa (IFN
alfa).

El impacto favorable de este tratamiento en la sobrevida libre de recaída se
encuentra bien establecido, aunque aún es controversial su impacto en la sobrevida
global.
o La aprobación del FN alfa en altas dosis (IFN AD) como tratamiento
adyuvante por la FDA (Food and Drug Administration, EE.UU.) se basó en el
ensayo ECOG 1684.36 En este ensayo clínico, utilizando un esquema de
dosis de 20 MU/m2/día, intravenoso, 5 días por semana por 4 semanas,
seguidas por 10 MU/m2/día, subcutáneo, 3 días por semana por 48 semanas,
se demostró que el IFN AD aumenta significativamente el período libre de
enfermedad y, en menor medida, la sobrevida global (SG) en un modesto
número de pacientes con metástasis ganglionares o tumor primario con
índice de Breslow > 4mm, en comparación con el grupo control. De acuerdo
a un análisis reciente con una mediana de seguimiento de 12 años, se
observó que, aunque se desconocen las causas, este beneficio en la
sobrevida global no se mantuvo en elv tiempo.
o El estudio ECOG 1690,37 un ensayo comparativo con tres brazos con IFN AD,
bajas dosis y observación, fue incapaz de confirmar los resultados positivos
observados en el estudio ECOG 1684.
o Un tercer estudio, el ECOG 1694,38 comparó IFN AD con una vacuna
gangliosídica (GM2-KLH QS21), con un seguimiento a corto plazo. En este
estudio los pacientes tratados con IFN AD presentaron diferencias
significativas favorables en la sobrevida global.

En ninguno de los estudios del ECOG pudo identificarse claramente un subgrupo
que se beneficie más que otro.
Debido a los resultados controversiales y a la toxicidad asociada a este régimen, el
IFN AD no se considera un tratamiento adyuvante estándar.

Si bien se ha demostrado una modesta prolongación del período libre de recaída
con IFN en dosis bajas (3 MU/m2/día subcutáneo, 3 días por semana), en
pacientes con melanoma > 1,5 mm y ganglios clínicamente negativos en algunos
estudios europeos, los mismos no fueron capaces de demostrar un impacto
favorable en la sobrevida.
Página 23 de 41
o Estos ensayos motivaron la aprobación del IFN en bajas dosis, para este
subgrupo de pacientes en algunos países europeos. No justificamos el uso
de IFN alfa en bajas dosis, considerando el débil beneficioso obtenido.

La EORTC investigó en varios estudios dosis intermedias de IFN alfa.
o En un importante estudio europeo, multicéntrico y aleatorizado (EORTC
18952)39 que incluyó 1388 pacientes con tumores primarios con estadio IIB y
III con afectación ganglionar microscópica y macroscópica, se compararon
tres brazos: observación, IFN alfa 10MU SC x 5/7 días por 4 semanas y luego
10 ó 5 MU SC 3 veces por semana por 12 o 24 meses más, respectivamente.
Con una mediana de seguimiento de 4.65 años, en el brazo tratado por 25
meses se demostró una tendencia positiva en el período libre de de
metástasis y sobrevida global; particularmente en pacientes con carga
tumoral baja (afectación ganglionar microscópica). Estos resultados priorizan
el volumen de enfermedad y la duración del tratamiento como factores
relevantes.
o En un ensayo posterior, el estudio EORTC 18991,40 que incluyó 1256
pacientes con compromiso ganglionar, se investigó el uso de IFN pegilado en
altas dosis por 5 años en comparación con observación. Se observó un
aumento significativo del intervalo libre de enfermedad (p 0.02) y una
tendencia a favor del brazo con tratamiento. Un análisis de subgrupos mostró
que el beneficio observado era a expensas de los pacientes con enfermedad
ganglionar microscópica.

Un análisis conjunto de los mencionados ensayos prospectivos EORTC 18952 y
EORTC 18991,41 con 2644 pacientes estratificados según su status ganglionar,
sugiere fuertemente que el interferón adyuvante podría ser efectivo en pacientes con
alto riesgo de recaída y baja carga tumoral, es decir con afectación ganglionar
microscópica o ganglios negativos, particularmente con ulceración del tumor
primario.
o Actualmente, ensayo prospectivo multicéntrico internacional está investigando
esta hipótesis. Los pacientes en estadío III con enfermedad
macroscópica ganglionar no parecieron beneficiarse con el Interferón.
A la espera de la validación prospectiva de estos datos, se puede considerar la
posibilidad de indicar IFN alfa a dosis intermedias, según el brazo de dos años de
tratamiento del ensayo EORTC 18952, en los pacientes con alto riesgo de recaída y
baja carga tumoral, especialmente en pacientes con tumores primarios ulcerados. El
IFN a dosis intermedias es mejor tolerado que a dosis altas.
Página 24 de 41
o Un metaanálisis con más de 6000 pacientes presentado en la reunión de la
American Society of Clinical Oncology (ASCO) en el año 2007,42 mostró que
independientemente de la dosis y de la duración del tratamiento, el IFN alfa
aumenta, además de la sobrevida libre de progresión, la sobrevida global,
especialmente en pacientes con lesiones ulceradas. Aunque significativo, el
impacto en la sobrevida fue muy pobre (3%). Un metaanálisis más reciente,43
comprendiendo más de 8000 pacientes incluidos en 14 ensayos, arribó a
conclusiones semejantes, sin poder determinarse cuál es el mejor esquema
de tratamiento o identificarse un subgrupo de pacientes que resultarían más
beneficiados.

Es importante sopesar las ventajas y desventajas del tratamiento junto con el
paciente, ya que el uso de IFN alfa, en cualquier dosis, generalmente tiene un efecto
negativo sobre la calidad de vida (en particular en pacientes de edad avanzada).

No se debe indicar quimioterapia, ya que no se ha demostrado su utilidad en este
contexto.
En vista del pobre beneficio del interferón en el contexto del tratamiento adyuvante,
la mejor opción para los pacientes con alto riesgo de recaída sigue siendo el ingreso
a ensayos clínicos.
Se han investigado moléculas más novedosas, como la vacuna con el antígeno MAGE-A3
y el anticuerpo monoclonal anti CTLA-4 Ipilimumab, que ya han alcanzado la fase III y se
encuentran en proceso de registro.
En conclusión, debido a la baja eficacia de los tratamientos aprobados disponibles en
Latinoamérica, es preferible fomentar el ingreso de los pacientes a estudios clínicos.
Tratamiento de la enfermedad avanzada. Cuando se presente enfermedad
avanzada (a distancia o locoregional) se evaluará la necesidad de tratamiento sistémico.
Se debe tener presente que en este contexto el tratamiento es paliativo, y puede tener
impacto negativo en la calidad de vida del paciente.
Un tratamiento sistémico paliativo tiene por objetivo primario prolongar la sobrevida
y reducir la masa tumoral para controlar o retrasar la aparición de los síntomas
asociados. Sin embargo, lamentablemente ningún tratamiento de quimioterapia
cumple este objetivo, y se observan tasas de respuesta bajas.
Por ello, se debe considerar ofrecer solamente cuidados paliativos a los pacientes
que presenten un estado general regular o malo, enfermedades concomitantes
relevantes y edad avanzada.
Página 25 de 41

Quimioterapia monodroga. La dacarbacina (DTIC) es el agente citotóxico más
estudiado. En estudios multicéntricos de fase III se observaron respuestas de
aproximadamente 12-15%.44
o Los esquemas más utilizados son: 800 – 1200 mg/m2, i.v., día 1 cada 3-4
semanas ó 250 mg/m2, i.v., por día x 5 días, cada 3-4 semanas. Ninguno de
estos esquemas ha demostrado ser superior al otro. Es más conveniente la
administración en un día y, dado que se trata de una droga altamente
emetogénica, se debe acompañar de premedicación con ondasetrón (u otro
antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT3) y corticoides.
o La temozolomida, una droga muy similar al DTIC, puede indicarse como
alternavia a esta última.45 En ocasiones (por ejemplo, metástasis cerebrales
controladas más enfermedad sintomática fuera del SNC, accesos venosos
deficientes) la temozolomida puede ser una opción más atractiva ya que su
principal diferencia es que puede administrarse por vía oral y presenta cierto
pasaje a través de la barrera hematoencefálica.46

Las dosis recomendadas son 150 - 200 mg/m2, V.O., día 1-5 cada 4
semanas.
o Opciones alternativas que presentan tasas de respuesta equivalentes son la
fotemustina y el paclitaxel.

La fotemustina también atraviesa la barrera hematoencefálica. Es
más toxica que el DTIC, en particular en pacientes con tratamiento
previo, requiriendo el control especialmente del recuento plaquetario.
La tasa de respuesta global es aproximadamente del 25%, aún con
localizaciones metastásicas en SNC.47,48 La dosis recomendada es de
100 mg/m2 IV en el D1, 8 y D15 como inducción, seguida de 4
semanas de descanso. Si se objetiva respuesta, se debe iniciar
mantenimiento con fotemustina, 100 mg/m2 IV cada 3 semanas.

El paclitaxel resulta ser una alternativa interesante, ya que su
tolerancia es por lo general buena. Aunque las tasas de respuesta que
se obtienen no son mejores que las obtenidas con DTIC. El régimen
más utilizado es 80 mg/m2 IV D1, 8 y 15 cada cuatro semanas
(también puede utilizarse cada 21 días de la manera tradicional).
Ningún esquema o dosis en particular ha demostrado ser mejor que
otro.49,50
o Otras drogas con menor tasa de repuesta son el cisplatino, el carboplatino
y la vinblastina, entre otros.
Página 26 de 41

Poliquimioterapia. Estudios de fase III comparando la monoquimioterapia frente a
la poliquimioterapia mostraron una tendencia al aumento de la respuesta global (1245%), aunque no en cuanto a la sobrevida global. Lo mismo se puede observar con
la combinación de quimioinmunoterapia (DTIC + IFN alfa2, Cisplatino + DTIC + IFN
alfa2).51
o Se aconseja considerar la poliquimioterapia o la quimioinmunoterapia en
aquellos pacientes en los que la obtención de una respuesta clínica objetiva
sea muy importante (por ejemplo, en tumores cercanos a los plexos
nerviosos, síntomas causados por compresión tumoral, etc.). La toxicidad
asociada a las combinaciones es indiscutiblemente mayor que con agentes
únicos.
o Algunos ejemplos de la combinación son:


CVD: cisplatino, 20 mg/m2 IV del D1 al D4, vinblastina, 2 mg/m2 IV del
D1 al D4, DTIC, 800 mg/m2 IV ell D1, cada 3 semanas.

Esquema de Dartmouth modificado: cisplatino, 25 mg/m2 IV del D1
al D3, DTIC, 220 mg/m2 IV del D1 al D3, repitiéndolos cada 3
semanas, y BCNU, 150mg/m2 IV en el D1, repitiéndolo cada 6 u 8
semanas.

Otra
combinación
más
recientemente
utilizada,
es
carboplatino/paclitaxel (AUC 6 y 220 mg/m2 D1 cada 3 semanas o
AUC 6 y 80 mg/m2 D1, 8, 15 cada 4 semanas, respectivamente). Si
bien la tasa de respuesta que se informa en primera y segunda línea
es modesta, no es inferior a los regímenes clásicos descriptos
anteriormente.52,53
Inmunoterapia. En los casos en los que el paciente presenta exclusivamente
compromiso de partes blandas y/o enfermedad pulmonar de bajo volumen, el IFN
alfa2 es otra alternativa.54 Las dosis ideales son aproximadamente de 5 a 10
millones de unidades SC tres veces por semana, aunque no se encuentran del todo
establecidas. Se aconseja ajustar las dosis en base a la tolerancia del paciente
debido a la escasez de datos certeros. Las tasas de respuesta están alrededor del
15%. En raras ocasiones se observaron respuestas completas prolongadas.
o La únicas drogas aprobadas por la FDA para el tratamiento del melanoma
avanzado son IL-2 y DTIC. La aprobación de IL-2, a pesar de la baja tasa de
respuesta (aproximadamente del 15%) y alta toxicicdad, se basó en que un
pequeño porcentaje de pacientes alcanzaron respuesta completa y
aproximadamente la mitad de ellos tuvieron una sobrevida prolongada siendo
considerados como “curados” (4-5% de los pacientes tratados).55
Página 27 de 41
o Dada la toxicidad elevada de este esquema, la utilización del mismo quedará
restringida a subgrupos de pacientes correctamente seleccionados (de
preferencia jóvenes, en buen estado general, con funciones orgánicas
normales, para quienes la relación riesgo/beneficio sea favorable.

Este esquema sólo debe ser administrado por profesionales con
experiencia en el uso del mismo y que cuenten con la infraestructura
adecuada. Por todo ello, esta indicación es muy limitada.
o Se debe utilizar el esquema aconsejado por el NCI de 600,000 IU/kg en
infusión i.v. cada 8 horas por 14 dosis, repitiendo el ciclo en 2 semanas. Se
deben evaluar los resultados a las 6 semanas y de observarse respuesta y
tolerancia aceptable, se repiten los dos ciclos de tratamiento. Los mejores
resultados corresponden al subgrupo de pacientes con compromiso en partes
blandas exclusivamente.

En caso de obtenerse una respuesta completa, el sistema nervioso es
uno de los sitios donde más frecuentemente ocurren las recaídas ya
que el pasaje de la medicación a través de la barrera hematoencefálica
no es bueno. Debido a que el uso de IL-2 puede provocar considerable
edema perilesional y consiguiente hipertensión endocraneana, es
obligatorio descartar la presencia de metástasis en SNC antes de
iniciar el tratamiento.
o Los corticoides sistémicos, que
inmunomoduladores, deben evitarse.

comprometen
la
eficacia
de
los
Bioquimioterapia. Es el tratamiento combinado de quimioterapia con interleuquina
e interferon alfa 2. El esquema más conocido es el del MDACC, que consiste en
cisplatino, 20 mg/m2 IV D1 al D4, DTIC, 800 mg/m2 IV D1, vinblastina, 1.6 mg/m2
D1 al D4, IL-2 9 MU/m2 en infusión continua IV del D1 al D4, IFN alfa 5 MU/m2 SC
del D1 al D5, G-CSF 300 ucg SC del D5 al D14 como profilaxis de la neutropenía
febril. El ciclo se repite cada 3 semanas.56
o También debe descartarse previamente la presencia de metástasis en el SNC
y evitarse el uso de corticoides sistémicos. Para este esquema rigen las
mismas consideraciones que para la IL-2 en cuanto a toxicidad, limitándose la
indicación a grupos selectos de pacientes.
o Aunque los ensayos de fase III57 no encontraron diferencias significativas en
la sobrevida global en comparación con los esquemas sin IL-2, estos
resultados fueron muy controversiales ya que no todos los centros
participantes tenían suficiente experiencia con este tipo de regímenes, lo que
pudo haber enmascarado las posibles diferencias. También se ha observado
que un pequeño porcentaje de pacientes tratados sobreviven a largo plazo.
Página 28 de 41

Anticuerpos monoclonales. Anti CTLA-4: Ipilimumab.
o El ipilimumab recibión recientemente la aprobación de la FDA. Un estudio de
fase III realizado en pacientes con tratamiento sistémico previo para la
enfermedad avanzada, mostró que los pacientes que recibieron Ipilimumab
presentaron una sobrevida global significativamente mayor (10 vs 6.4 meses),
en comparación con los pacientes que no recibieron ipilimumab.
o Esta es la primera molécula en demostrar un efecto favorable en la sobrevida
de los pacientes con melanoma avanzado.58

Con respecto a la toxicidad, la aparición de evententos adversos
autoinmunes (debido a su mecanismo de acción) es lo más notorio.
Resumen
El tratamiento sistémico sólo es capaz de ofrecer resultados muy modestos. Debe
considerarse la inclusión en ensayos clínicos (para aquellso pacientes en condiciones) u
ofrecer sólo cuidados paliativos a aquellos que no tengan un buen PS o comorbilidades
considerables.

Aunque ningún tratamiento se considera como tratamiento estándar para el
melanoma avanzado, el DTIC es el agente citotóxico más utilizado en primera línea,
y que presenta un perfil de toxicidad aceptable.

Puede utilizarse temozolamida como opción al DTIC.

Para paciente con compromiso de partes blandas exclusivamente y/o enfermedad
pulmonar de bajo volumen, una opción alternativa es el IFN alfa-2.

Los esquemas de poliquimioterapia o quimioinmunoterapia (QT con IFN alfa 2) a
pesar de su toxicidad elevada, pueden brindar una mayor tasa de respuesta sin
modificar la sobrevida global. Se aconseja utilizarlos únicamente en pacientes para
quienes la obtención de una pronta respuesta objetiva sea muy importante.
Ya que un pequeño porcentaje de pacientes se benefician a largo plazo con IL-2 o
bioquimioterapia, controlando su enfermedad, se puede considerar su indicación en
pacientes jóvenes, en buen estado general y con acceso a medicina de alta complejidad.

Se debe informar a los pacientes sobre la toxicidad elevada que presentan estos
esquemas y las bajas probabilidades de obtener un beneficio.
Página 29 de 41
Otro opción para segunda o tercera línea de tratamiento podría ser el paclitaxel o
poliquimioterapia con la combinación de paclitaxel/carboplatino considerando el estado
general del paciente y la necesidad de una pronta respuesta; consideraciones que
también se deben tener en cuenta cuando se elige la primer línea de tratamiento.

El ipilimumab, podrá ser otra opción de tratamiento para los pacientes que han
recibido tratamiento previo.
En los últimos tiempos, se ha podido identificar subgrupos de pacientes que
potencialmente podrían beneficiarse con nuevos tratamientos que actúen sobre blancos
moleculares específicos, gracias al creciente conocimiento sobre la biología molecular del
melanoma.

Por ejemplo, los inhibidores de BRAF en pacientes con BRAF mutado (presente en
aproximadamente el 50% de los melanomas) y de tirosina kinasa de CKIT
(melanomas acrolentiginosos, mucosos y en piel crónicamente dañada por el sol),
que se encuentran ambos en fase III. En vista de los interesantes resultados
presentados recientemente, se recomienda considerar la inclusión de pacientes en
los ensayos clínicos disponibles.
En resumen, los parámetros a considerar para la elección del tratamiento sistémico
incluyen:
o La resecabilidad del tumor
o El estado general del paciente
o La edad del paciente
o La presencia o ausencia de metástasis en el sistema nervioso central: si hay
metástasis en el SNC, las mismas deben estar controladas para que el paciente sea
elegible para recibir tratamiento sistémico
o La velocidad de evolución de la enfermedad: rápida vs. lenta
Radioterapia. A pesar de que el melanoma se considera resistente a la radioterapia
(RT), es muy importante el rol de la RT en la paliación de los síntomas asociados al
melanoma.
Tumor primario. La primera línea de tratamiento del tumor primario es la extirpación
quirúrgica con márgenes de resección adecuados.

La RT como tratamiento para el tumor primario se encuentra restringida a unos
pocos casos.

Queda limitada a pacientes en quienes la cirugía con intención de curar (con
resultados cosméticos y funcionales aceptables) no es factible o razonable o cuando
una nueva operación no es factible y los márgenes no son adecuados.
Página 30 de 41
o Puede considerarse la RT difinitiva o adyuvante en estas condiciones.59-61 El
ejemplo clásico es un melanoma lentigo maligno extenso en la zona del rostro
en un paciente de edad avanzada.

En melanoma desmoplásico (neurotropo), con mayor tendenica a recaída local,
también se puede evaluar la RT.
Ganglios regionales. Las guías norteamericanas y australianas recomiendan la irradiación
profiláctica en pacientes con alto riesgo de recaída en el área de interés, pero esto es un
tema controversial, ya que esta opinión de aceptación universal (www.nci.nih.gov,
www.health.gov.au, www.nccn.org).19

En ciertos casos se puede reducir las probabilidades de recaida en el área afectada,
luego del vaciamiento ganglionar, mediante RT posoperatoria; aunque no se ha
demostrado su impacto en la sobrevida. La RT se debe considerar en casos con alta
probabilidad de recaida regional, como compromiso con extensión extracapsular
(especialmente si es grosera), márgenes positivos en la resección ganglionar,
múltiples ganglios positivos (en general se considera más de 3), tamaño ganglionar
mayor a 3 cm y recaída en área ganglionar previamente disecada.
o Al indicar este tratamiento se deben sopesar los beneficios frente a los
posibles efectos adversos; en particular el linfedema, que se presenta con
mayor frecuencia cuando hay irradiación del territorio inguinal (sobre todo en
pcientes obesos).62

Considerar RT en presencia de satelitosis o metástasis en tránsito.59
Metástasis. En enfermedad metastásica la RT juega un papel muy importante en la
paliación de los síntomas. Generalmente, se prefieren los tratamientos cortos.

Se recomiendan esquemas de RT con bajo número de fracciones (en base a la
curva dosis-respuesta de estudios radiobiológicos de melanoma). A pesar de que
estos esquemas presentan mayor probabilidad de complicaciones a largo plazo
(edema, fracturas, obstrucción vascular), habitualmente los pacientes no presentan
una sobrevida lo suficientemente prolongada como para verse afectados por las
mismas.
Partes blandas. Las satelitosis y las metástasis en tránsito; al igual que las metástasis
dermoepidérmicas, subcutáneas o ganglionares a distancia que provoquen síntomas como
dolor o sangrado; cuando están fuera del alcance quirúrgico, se pueden controlar con RT.59
Óseas. Se pueden controlar de manera aceptable las metástasis óseas con RT. Las
principales indicaciones son dolor, inestablidad o riesgo de fractura y compresión medular.

La paliación suele ser buena, con tasa de respuesta de 67-85%.63-65
Página 31 de 41
Sistema Nervioso Central. El compromiso del SNC, que afecta al 10-40% de los
pacientes con enfermedad avanzada y con una sobrevida media de 3-6 meses, es una
situación complicada. En la mayoría de los casos la RT puede ayudar a disminuir la
cefalea y el déficit neurológico en gran parte de los casos, aunque el compromiso del
estado funcional sea significativo.

Al tomar la decisión terapéutica se debe considerar el número, tamaño, localización
y grado de compromiso extra neurológico.

Se recomienda irradiación holocraneana para metástasis múltiples.66-68

Se puede considerar resección quirúrgica o RT estereotáctica (gamma knife) para
lesiones, de poco volumen (1 a 3 metástasis, ninguna superior a un diámetro
máximo de 3 cm).67,69,70
o Existe la posibilidad de obtener un impacto favorable en la sobrevida
utilizando estas terapias, aunque no existe ningún estudio que lo demuestre.

La RT holocraneana posoperatoria o la RT estereotáctica podría aumentar la
sobrevida libre de recaída en SNC.71,72
Página 32 de 41
TRATAMIENTO POR ESTADIO
Estadios I a II.
T ≤1 mm de Breslow:

Reseccion quirúrgica con margen de 1 cm. Si la misma no es factible (por ejemplo,
lentigo maligno extenso en rostro o paciente con mal estado físico) evaluar la
posibilidad de un tratamiento radiante o la técnica de Mohs. Se puede considerar el
procedimeinto de ganglio centinela en ciertos casos especiales, como por ejemplo
cuando se presenta ulceración, pero no está recomendado en forma rutinaria.
T 1.01 - 4 mm de Breslow:

Márgenes de 2 cm. Se recomienda el procedimiento de ganglio centinela, si es
posible. Para ganglios negativos, no se recomienda terapia adyuvante, debido a la
falta de evidencia de tratamientos útiles
T >4 mm de Breslow:

Márgenes no inferiores a 2 cm. Es controversial el potencial beneficioso del
procedimiento de ganglio centinela.
El análisis conjunto de los estudios EORTC 18952 y 18991 indica que debe evaluarse
tumor primario ulcerado frente a no ulcerado, dado que en pacientes con ulceración del
tumor primario el IFN podría ser más útil.
Para ganglos negativos, después del procedimiento quirúrgico, las opciones son:
o Observación
o Interferón a dosis intermedias según el estudio EORTC 18952, rama de 25 meses
de tratamiento (2B) [nivel de evidencia, ver apéndices]
o Interferón a altas dosis (2B).
Estadio III.

Realizar cirugía oncológica del tumor primario de acuerdo al índice de Breslow y
vaciamiento ganglionar. Despues del procedimiento quirúrgico, para ganglios
positivos, es necesario distinguir entre enfermedad microscópica y macroscópica
(detectable por examen físico o imágenes)

El análisis conjunto de los estudios EORTC 18952 y 18991 indica que debe
evaluarse tumor primario ulcerado frente a no ulcerado y el grado de compromiso
ganglionar.
o En pacientes con ulceración del tumor primario el IFN podría ser más útil.
Estos resultados esperan validación prospectiva.

Para casos con compromiso ganglionar microscópico las opciones son:
o Observación
Página 33 de 41
o Interferón a dosis intermedias según el estudio EORTC 18952, rama de 25
meses de tratamiento (2B)
o Interferón a altas dosis (2B)

Para compromiso ganglionar macroscópico considerar:
o Observación
o Interferón a altas dosis (2B)

La RT adyuvante se puede considerar para ciertos casos con alto riesgo de recaída
locoregional, considerando siempre la relación riesgo/beneficio.

La cirugía debe ser la opción de elección, cuando sea factible y razonable, para
pacientes con satelitosis o metástasis en tránsito.
o Si bien la conducta posoperatoria se podría equiparar a los pacientes en
estadio III, no se pueden hacer recomendacionses al respecto debido a la
ausencia de estudios con poder estadístico.

Si el paciente no es candidato a cirugía y la localización es una extremidad, puede
indicarse infusión o perfusión aislada de la extremidad afectada por la enfermedad.
De no ser factible, se trata al paciente considerando los mismos criterios que para la
enfermedad avanzada.
Estadio IV o enfermedad avanzada.

De ser factible (accesibilidad, número de metástasis) y si la evolución de la
enfermedad acompaña la decisión, considerar la cirugía.
o Para considerar que el paciente podría beneficiarse con esta opción
terapéutica, idealmente debería presentar un período libre de enfermedad
prolongado (enfermedad indolente).

Si el paciente no es candidato a cirugía, en pacientes con contraindicaciones para el
tratamiento sistémico (mal estado general, edad avanzada o comorbilidades)
considerar observación.
o Se enumeran las opciones de tratamientos sistémicos (primera o segunda
línea); para mayor información remitirse a la sección de tratamientos
sistémicos:








Ensayo clínico (recomendado)
DTIC o Temozolamida (2A)
IL2 (2A)
Combinaciones como DTIC + cisplatino o CVD con o sin IFN y/o IL2,
por ej.: Bioquimioterapia (2B)
Carboplatino + paclitaxel (2B)
Paclitaxel (2B)
Fotemustine (2B)
IFN (2B)
Página 34 de 41
APÉNDICES
Melanoma metastásico de sitio primario desconocido.
El diagnóstico de melanoma metastásico sin tumor primario demostrable, varía entre un
4% y un 12%.
Dos tercios de estos pacientes se presentan bajo la forma de una metástasis ganglionar
(siendo el sitio más frecuente la axila), y el tercio restante con metástasis distantes (en piel
o tejido celular subcutáneo, pulmón o cerebro).
En cuanto a su origen, las tres explicaciones más consistentes son:



Melanoma de novo en la cápsula de un ganglio linfático o en un sitio visceral.
Regresión espontánea de un melanoma cutáneo de la vecindad.
Lesión pigmentada tratada años antes sin estudio histopatológico o no detectada en
el examen.
El hallazgo de melanocitos en la cápsula de los ganglios linfáticos y en el epitelio de
muchos órganos, provee el fundamento de que pueden desarrollarse melanomas primarios
en estas localizaciones.
Además, hasta en un 20% de los casos, suele recabarse el dato de una lesión pigmentada
no tratada y que desapareció espontáneamente, probablemente como una respuesta
inmunológica del paciente; o una lesión pigmentada tratada tiempo atrás, sin poder
certificarse su naturaleza histológica.
La regresión mediada por la respuesta inmune del paciente, podría explicar la mejor
evolución que algunos autores atribuyen a estos pacientes, comparado con aquellos con
tumor primario detectable y similares características en cuanto a la diseminación.73,74
Existe una opinión generalizada que estos pacientes deberían ser tratados de igual manera
y según el estadio, que los pacientes con melanoma primario conocido.75
Página 35 de 41
Niveles de evidencia - Nacional Comprehensive Cancer Network
(NCCN).76
Categoría 1
La recomendación está basada en un alto nivel de evidencia (ej estudios controlados
randomizados) y hay consenso uniforme en la NCCN.
Categoría 2A
La recomendación está basada en un nivel de evidencia más bajo y hay consenso
uniforme en la NCCN.
Categoría 2B
La recomendación está basada en un nivel de evidencia más bajo y no hay consenso
uniforme en la NCCN, pero no hay
desacuerdos mayores.
Categoría 3
La recomendación está basada en cualquier nivel de evidencia pero refleja desacuerdos
mayores.
Página 36 de 41
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