Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática II MEDIDAS DE ASOCIACIÓN EN ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS: EL RIESGO, RIESGO RELATIVO Y MEDIDAS RELACIONADASa Antes de comenzar con el tema central de este documento debemos recordar que en epidemiologia el concepto de “causa” se refiere al de una “asociación causal”b. En efecto, para iniciar la evaluación de causalidad debemos demostrar que en principio existe una “asociación” entre el supuesto factor causal y el evento en estudio. En epidemiologia, entendemos que un factor está asociado a un evento, cuando ante la modificación del factor, se observa una modificación en la frecuencia del evento. Luego de identificar una asociación, el investigador deberá: a) demostrar que tal observación no se debe a la casualidad c (utilizando, por ejemplo, valores “p” cuya función será la de estimar la probabilidad que los resultados sean debidos al azar); b) demostrar que sus resultados no son debidos a sesgos (los cuales habrá tenido en cuenta al momento de la selección de los grupos y de las mediciones que haya realizado) y c) que no son debidas a variables de confusión (pudiendo controlar esto mediante diferentes técnicas como restricción, matcheo, ajuste de tasas, aleatorización, estratificación o métodos de análisis multivariados). Llegado a este punto, si se ha demostrado que la asociación no fue debida al azar, sesgos o factores de confusión, comenzará la evaluación de causalidad propiamente dicha siguiendo, por ejemplo, los Criterios de Hill. Uno de estos criterios es la “Fuerza de la Asociación”; y, justamente, esto se realiza mediante el cálculo del Riesgo Relativo (RR) que es el tema central de este documento. En síntesis, como veremos a continuación, primero se calcula el riesgo de cada grupo y a partir de ello las otras medidas que estudiaremos, como RR y Riesgo Atribuible (RA). Estos estadísticos son muy utilizados en la práctica de la epidemiología para determinar factores de riesgo o de protección y son la base para, luego, realizar cálculos de impacto; los cuales son abordados en otro artículo. En este documento se presentarán otras mediciones que se derivan del RR y RA y cuya utilidad ya no residen en la estimación de la fuerza de la asociación sino que más bien son importantes para la interpretación de los resultados de estudios randomizados y metanálisis, muy utilizados en la práctica profesional para la evaluación de la efectividad de fármacos de manera de poder decidir, en base a evidencias, cual es el mejor tratamiento para un paciente. a Documento preparado por el Dr. Sebastián Genero (JTP de la asignatura) Este concepto es desarrollado en otro documento el cual se sugiere sea tenido en cuenta de manera de poder integrar los conocimientos. c Aquí los términos “casualidad”, “error de muestro” o “intervención del azar” son tomados como sinónimos b Asignatura “Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática” – Año 2014 Página 1 El concepto y medición del riesgo A pesar de que cuando lo escuchamos pensamos inmediatamente en algo desafortunado, “riesgo” es un término neutral que, solamente, indica la “probabilidad de que ocurra un evento”. Por lo tanto podríamos referirnos tanto al riesgo de ganarse la lotería como al de sufrir un robo; y, en el campo de la salud, del riesgo de curarse, de sobrevivir o de no enfermar tanto como de enfermar, morir, o tener un efecto adverso con una medicación. Como el riesgo es una probabilidad, y las probabilidades en matemáticas se estiman mediante el cociente ´eventos observados/eventos posibles´, podemos estimar el riesgo de los eventos que nos interesan con sólo conocer la cantidad de eventos que han ocurrido y la cantidad de personas en las cual podría haber ocurrido. Ejemplos: Si estamos estudiando como evento la muerte y en un grupo de 1000 personas fallecen 30, diremos que el riesgo de muerte de ese grupo es 30 /1000 = 0,003d . Si en una cena de 157 participantes se intoxicaron 40, el riesgo de intoxicación fue de 40/157 = 0,25; ó, lo que es lo mismo, 25 %. Si en un grupo de 18945 personas tratadas con el Fármaco “A”, 890 se internan por causa cardiovascular, el riesgo de internación por causa cardiovascular del grupo tratado con el fármaco “A” es de 890 /18945 = 0,0469 (ó 46,9 ‰). A esta medida de Riesgo la llamaremos Riesgo Absoluto y recordaremos que nos indica la probabilidad de que ocurra el evento en estudio en un grupo dado. Ahora es momento de establecer una relación con lo aprendido previamente: una “tasa” es una cifra relativa que relaciona un fenómeno ocurrido en un lugar y un período de tiempo determinado con la población expuesta a ese fenómeno y que expresa el riesgo que la población expuesta tuvo (o tiene o tendrá) de padecer el fenómeno. Por lo tanto estamos en condiciones de entender que el riesgo es una probabilidad que es estimada mediante una tasa. O, lo que es lo mismo, si estamos haciendo referencia al valor de una tasa estamos al mismo tiempo expresando el riesgo o probabilidad de que ocurra ese evento. Apliquemos todo lo que venimos diciendo hasta ahora en un ejemplo: Analicemos un artículo de cohortes (1) que ha comparado a mujeres expuestas al diestiestilbestrol (DES) in úteroe con mujeres no expuestas a esta droga para conocer el riesgo de múltiples eventos; entre ellos, el de sufrir un embarazo ectópico en la adultez. De 2692 mujeres cuyas madres habían utilizado el fármaco durante el embarazo y, por lo tanto, estuvieron expuestas in útero, 255 presentaron un embarazo ectópico en su adultez; en tanto, de las 1293 que no habían estado expuestas in útero desarrollaron un embarazo ectópico en su adultez 36. Antes de proseguir, intente responder a estas dos preguntas (respuestas al final) I) ¿Cuál es el riesgo de tener embarazo ectópico en cada grupo? ¿Y cuál el de toda la población estudiada? II) ¿Existe alguna asociación entre el uso del fármaco y el evento “embarazo ectópico”? d Este número (0,003) es poco intuitivo y por ello se suelen multiplicar las tasas por un factor de amplificación, por ejemplo 1000. De esta manera, diremos “el riesgo de muerte es de tres por mil (3 ‰)” para indicar más fácilmente que cada mil personas, murieron 30. e Es decir, cuando las mujeres que en estudio se estaban gestando y sus madres habían consumido el dietiletilbestrol comparadas con mujeres cuyas madres no habían consumido el fármaco durante el embarazo Asignatura “Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática” – Año 2014 Página 2 Si, por fortuna (y esperamos que así haya ocurrido), se piensa que existe una asociación entre el DES y el evento “embarazo ectópico”, y si esto no fuera debido ni al azar ni a sesgos ni a factores de confusión, podemos plantear que, posiblemente, el fármaco en estudio es una “causa” de embarazo ectópico. Entonces, corresponde que evaluemos que tan asociado está el factor al evento. Es importante que se comprenda que las medidas que estudiaremos a continuación son diferentes formas de estudiar la asociación entre un factor y un evento; de la misma manera que al realizar un ECG estamos estudiando desde diferentes perspectivas las características eléctricas del corazón. Cuando hacemos esto sabemos que cada grupo de derivaciones electrocardiográficas nos informa sobre una parte de aquel; y que, luego, al integrar toda la información que recabamos “por partes” nos es útil para elaborar una conclusión. De la misma manera, al realizar los cálculos que veremos en las siguientes secciones obtendremos información adicional para caracterizar una asociación y nos servirá para elaborar conclusiones como; por ejemplo: ·”este fármaco es útil para mi paciente” o “este factor aumenta el riesgo para sufrir esta enfermedad y por lo tanto debe ser controlado”. El primer paso es calcular el RR y de eso trata la sección siguiente. Riesgo relativo (RR) El RR es el cociente entre el riesgo del grupo expuesto y el riesgo del grupo no expuesto y nos informa cuantas veces es más probable el evento en el grupo expuesto comparado con el grupo no expuesto. Es decir: Riesgo (tasa) en expuestos 𝑹𝑹 = Riesgo (tasa)en NO expuestos En el ejemplo que venimos desarrollando ya habíamos calculado el riesgo del grupo expuesto y el del no expuesto. Resta, ahora, dividir ambas tasas; o sea, en este ejemplo: 0,09/0,03 = 3. Pero en caso de no disponer de las tasas calculadas, podemos construir una tabla de 2x2 (también conocida como de “contingencia”) para tal efecto. En el anexo de este documento se explica la construcción de la tabla de 2 x 2. Sugerimos su lectura antes de proseguir con este texto. La tabla de 2 x 2 quedaría construida de la siguiente manera: Expuestas al DES No expuestas al DES Totales Embarazo Ectópico No Embarazo Ectópico 255 (a) 2437 (b) 36 (c) 1257 (d) 291 (a+c) 3694 (b+d) Totales 2692 (a+b) 1293 (c+d) 3985 (a+b+c+d) Asignatura “Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática” – Año 2014 Página 3 El riesgo del grupo expuesto al fármaco queda definido como a / a+b y el del no expuesto como c / c+d; lo cual ya habíamos calculado sin la tabla en la sección anterior. La única diferencia es que aquí lo formalizamos mediante la fórmula general del riesgo absoluto de cada grupo utilizando la tabla de 2 x 2. Este procedimiento podemos utilizarlo para cualquier factor de exposición y evento, lo único que hay que hacer es ubicar los valores de las celdas “a”, “b”, “c” y “d” correctamente y aplicar las fórmulas. Como el riesgo relativo es el cociente del riesgo del grupo expuesto con el del no expuesto en este ejemplo el RR es = 0,09 / 0,03 = 3 f Teniendo en cuenta que el RR = riesgo absoluto del grupo expuesto / riesgo absoluto del grupo expuesto, podríamos generalizar su cálculo observando la tabla de 2 x 2, mediante la fórmula: 𝑹𝑹 = 𝐚 /𝐚 + 𝐛 𝐜 /𝐜 + 𝐝 Resolviendo paso a paso tendríamos: 𝟐𝟓𝟓 𝟐𝟓𝟓 + 𝟐𝟒𝟑𝟕 𝑹𝑹 = 𝟑𝟔 𝟑𝟔 + 𝟏𝟐𝟓𝟕 𝑹𝑹 = 𝟐𝟓𝟓/𝟐𝟔𝟗𝟐 𝟑𝟔/𝟏𝟐𝟗𝟑 𝑹𝑹 = 𝟎, 𝟎𝟗 𝟎, 𝟎𝟑 𝐑𝐑 = 𝟑 Hasta el momento podemos intuir que en las pacientes expuestas al fármaco el riesgo de presentar el evento embarazo ectópico es mayor comparado a no haber sufrido la exposición; y que, como la frecuencia del evento fue diferente según se esté o no expuesto al fármaco, existe una asociación (lo cual ya sabíamos al observar que el riesgo absoluto de cada grupo era diferente en la primer sección de este documento). ¿Qué significa? el RR = 3. No vamos a decirlo aún. Continuaremos con otros dos ejemplos y luego descubriremos su interpretación. En un artículo (2) publicado en una prestigiosa revista de medicina se presentó un ensayo clínico aleatorio mediante el cual se aleatorizó a pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada a recibir un nuevo fármaco “LCZ696” (un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina) o enalapril.g De esta manera a 4187 pacientes, se les asignó a recibir LCZ696 y se los comparó con 4212 que recibieron enalaprilh. Se los siguió por 26 meses para conocer cuántos presentaban el evento “muerte o internación por causa cardiovascular”. Entre los pacientes que recibieron el LCZ696 se observaron 914 muertes o internaciones por causa cardiovascular y entre los que recibieron Enalapril se observaron 1117 muertes o internaciones por causa cardiovascular. LCZ696 Enalapril Totales Con internación Sin internación o muerte o muerte cardiovascular cardiovascular 914 3273 1117 3095 2031 6368 Totales 4187 4212 8399 El riesgo del grupo expuesto al nuevo fármaco es de 914/4187 = 0,218 o 21,8% y el del expuesto al enalapril de 0,265 o 26,5%. Entonces, el RR = 0,82. En este caso, el riesgo del grupo expuesto al fármaco en estudio es menor que en el grupo que utilizaba enalapril. ¿Qué significa el RR = 0,82? Si aun no lo descubre, probemos con un último ejemplo. f Si se prefiere utilizar la expresión en porcentajes el RR sería = 9 % / 3 % = 3. Como el enalapril ya ha demostrado su utilidad en la insuficiencia cardiaca no sería ético asignar un placebo. h Más allá de esta diferencia, los dos grupos recibieron las mismas indicaciones higiénico - dietéticas y los mismos fármacos que se indican habitualmente en esa enfermedad. Además, ni los pacientes, ni los profesionales sabían cuál de los dos fármacos estaban recibiendo los pacientes, es decir, fue un estudio “doble ciego”. g Asignatura “Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática” – Año 2014 Página 4 En otro ensayo clínico aleatorizado (3) que se realizó en pacientes con sepsis severa o shock séptico, se administró albúmina a un grupo y se los comparó con otro grupo a los cuales se administró cristaloides para conocer si existían diferencias respecto de la tasa de mortalidad. De 895 pacientes que recibieron albúmina, fallecieron 285; y de 900 que recibieron cristaloides, fallecieron 288. Evaluemos estos resultados con la tabla de 2x2: Albúmina Cristaloides Totales Muerte 285 288 573 No muerte 610 612 1222 Totales 895 900 1795 El riesgo de morir del grupo expuesto a la albúmina es de 0,32 (o 32%) y el del grupo expuesto a cristaloides de 0,32 (o 32%). No existe variación en la frecuencia del evento según la exposición. Es decir, el riesgo de presentar el evento es el mismo Si calculamos el riesgo relativo observamos que RR = 1. Luego de este recorrido podemos descubrir varias cosas. El riesgo relativo puede tomar valores mayores a 1, como en el caso del ejemplo del DES y el embarazo ectópico; menores que 1, como el caso del LCZ696 y la internación o muerte cardiovascular o igual a 1 como en el caso de la albúmina y el riesgo de muerte en pacientes con sepsis severa o shock séptico. Sabemos por otra parte que el RR es el cociente del riesgo de expuestos y no expuestosi. Por lo tanto, si es igual a 1 nos da la idea de que el riesgo del evento es el mismo en los expuestos respecto del de los no expuestos; porque en una división la única forma de obtener 1 es dividir un número por sí mismo (excepto que ese número sea “0”). Obtener un RR = 1 nos debe hacer pensar en que no se evidencia asociación entre la exposición y el evento y podría ser interpretado de esta manera “los pacientes expuestos a la albúmina tienen el mismo riesgo de morir que los expuestos a cristaloides”. Si el RR es mayor a 1 (para que ocurra esto el riesgo de los expuestos debe ser mayor al de los no expuestos) nos indica que la población expuesta al factor en estudio tiene tantas veces más probabilidades de presentar el evento comparada con la no expuesta. El RR = 3 en el ejemplo del DES y embarazo ectópico significa que “las mujeres expuestas al DES intrautero tienen 3 veces más riesgo de presentar embarazo ectópico comparadas con las no expuestas”. Si el RR es menor a 1, en principio, indica que el riesgo de los expuestos es menor al de los no expuestos. Para poder interpretarlo mejor es necesario calcular su inverso, esto es dividir 1 por el RR obtenido, (1/RR), en el ejemplo del fármaco LCZ696 deberíamos dividir 1/0,82= 1,22 para poder expresar que “los pacientes expuestos al LCZ696 tienen 1,22 veces menos riesgo de internarse o morir por causa cardiovascular comparados con los expuestos al enalapril”. Como forma general la interpretación del RR sigue el siguiente razonamiento: “los expuestos (al factor en estudio) tuvieron tantas veces (mas, menos o igual) de probabilidades de presentar el evento en estudio comparados con los no expuestos”. Recordemos, una vez más, el caso especial en el que el RR es menor a 1, para poder expresar las “tantas veces menos”, debe obtenerse su inverso (1/RR). Finalmente, el RR es una forma de medir la “fuerza de una asociación” y mientras más alejado de 1 sea el RR, mas fuerte será la asociación en estudio. ¿Cómo ordenaría la fuerza de asociación (de mayor a menor) según estos RR? (Respuesta al final): III) a) RR=8; b) RR=1; c) RR=3; d) RR=0,22; e) RR=12; f) RR=0,0003 i En la forma más simple de calcular el riesgo: RE / RnoE Asignatura “Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática” – Año 2014 Página 5 Riesgo atribuible (RA) Mientras que el RR nos dice cuántas veces más o menos es probable que ocurra el evento en el grupo expuesto comparado con el no expuesto, el Riesgo Atribuible expresa cuánto es el exceso de la incidencia del evento del grupo expuesto y es explicado o causado por el factor en estudio. Esto se calcula restando ambos riesgos. Hay que tener en cuenta que si el RR fue mayor que 1, se resta al riesgo absoluto del grupo expuesto el riesgo absoluto del grupo no expuesto. En el ejemplo del DES el riesgo del grupo expuesto fue de 0,09 y el del grupo no expuesto de 0,03, por lo tanto el RA = 0,06j. El total de mujeres expuestas era de 2692 y el 6 % de los casos de embarazo ectópico que se produjeron en ellas, (el 6% de 2692 es = 161) fueron producidos o “atribuidos” al DES intra-útero y son los casos que se hubieran evitado si no hubieran estado expuestas. Si el RR fue menor que 1 se resta al riesgo absoluto del grupo no expuesto el del expuesto. En el ejemplo del uso de LCZ696 o enalapril, RA = 0,265 - 0,218 = 0,047k para indicar que el 4,7 %l de las personas que usaron enalapril se internaron o murieron por el no uso de LCZ696. El 4,7 % de 4212 pacientes tratados con enalpril es 198; o sea, el número de personas que no se hubieran internado o muerto por causas cardiovasculares si hubieran usado el nuevo fármaco en vez de enalapril. Preste atención: la información que presenta el RA indica cuantos eventos se produjeron por el factor y a la vez, indica cuantos eventos podrían evitarse si se suprimiera el factor. Si las madres de las mujeres no hubieran usado DES se hubieran evitado 166 embarazos ectópicos en el grupo expuesto (si en el grupo expuesto existieron 255 embarazos ectópicos, ahora sabemos que 166 fueron causados por el DES y se podrían haber evitado) y que de los 1117 pacientes que usaron enalapril y se internaron o murieron por causa cardiovascular, 198 pacientes no se hubieran internado o muerto si hubieran utilizado el nuevo fármaco. Riesgo atribuible porcentual (RA% o FERE) Mientras el RA nos expresa cuantos casos hubiéramos evitado en el grupo expuesto si se eliminara el factor de riesgo, el RA% nos indica lo mismo, pero en porcentaje. Se calcula dividendo el RA por el riesgo del grupo expuesto. En el ejemplo del DES y el embarazo ectópico RA % = 0,06 / 0,09 x 100 = 66,6 % (el 66,6 % de los embarazos ectópicos producidos en las mujeres que habían sido expuestas intra-útero al DES fueron causados por el DES (y esa es la proporción de embarazos ectópicos que se hubieran evitado si no hubieran estado expuestas al DES). En concreto, si en el grupo de mujeres expuestas existieron 255 embarazos ectópicos, ahora sabemos que, de ellos, 166 fueron causados por la exposición al DES y es lo que se hubiera evitado si no hubieran estado expuestasm. En el ejemplo del LCZ696 y enalapril en relación al riesgo de muerte o internación por causa cardiovascular el RA % = 0,047 / 0,265 x 100 = 17,7 %; lo que nos indica ese porcentaje de internaciones o muertes ocurridas en los pacientes tratados con enalapril se han producido por no haber recibido LCZ696 y, por lo tanto, es el porcentaje de internaciones o muertes que se hubiera evitado en ese grupo. (Ocurrieron 1117 internaciones o muertes en el grupo tratado con enalapril y se podrían haber evitado 198)n. Mientras el RA nos indica el número de eventos atribuidos al factor e RA% nos indica la proporción de eventos atribuidos al factor, es decir, la misma información que el RA sólo que expresada en porcentaje. j O, lo que es lo mismo, 9 % - 3 % = 6 % O lo que, como sabemos es lo mismo, 26,5 % - 21,8 % = 4,7 % l O de cada 100 personas que usaron enalapril, 5 (redondeando 4,7) se internaron o murieron por no usar LCZ696 m 166 es el 66 % de 255 n 198 es el 17,7 % de 1117 k Asignatura “Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática” – Año 2014 Página 6 Número Necesario a Tratar (NNT) y Numero necesario para dañar (NNH) Esta medida nos indica cuantos pacientes hay que tratar para evitar que a 1 no le ocurra el evento y es una forma más intuitiva de estimar la utilidad de un fármaco. Su cálculo es sencillo: simplemente, es el inverso del RA. Si el RA esta expresado sin el uso de un factor de amplificación (en el ejemplo del LCZ696 el RA = 0,047) el NNT se obtiene mediante la fórmula 1/RA, en el ejemplo sería 1 / 0,047 = 21. Esto se interpreta de esta manera “es necesario tratar a 21 pacientes con el LCZ696 para evitar que uno se interne o muera por causa cardiovascular”. Si el RA estuviera expresado en porcentaje la fórmula es 100 / RA, en el ejemplo sería: 100 / 4,7 = 21 y su interpretación es la misma. Si se trata de un fármaco cuyo efecto es mejorar un resultado entonces corresponde el cálculo del NNT como lo hemos explicado anteriormente; pero, en forma análoga, podríamos calcular el NNH (del inglés “number nedeed to harm” o número necesario para dañar) lo cual es útil para estimar efectos adversos de la medicación. Por ejemplo, en el mismo estudio se observo que 14 % de los tratados con el nuevo fármaco presentaron hipotensión sintomática comparada con el 9,2 % de los que usaron enalapril. El RA = 14 - 9,2 = 4,8; y el NNH es = 100 / 4,8 = 21. Es decir, hay que tratar a 21 pacientes con LCZ696 para que uno tenga hipotensión arterial sintomática. En este caso, sólo por coincidencia, es el mismo número de pacientes a tratar para evitar que uno se interne o muera. Interpretación resumida de las medidas riesgo aplicada a los ejemplos dados Con todo lo que hemos analizado podemos saber que: 1) la exposición al DES en la vida intrauterina se asocia a 3 veces más riesgo de sufrir un embarazo ectópico en comparación con no haber estado expuesta y se podrían haber evitado el 66.6% de estos eventos si estas mujeres no hubieran sido expuestas al fármaco. 2) El LCZ696 se asocia a un efecto protector de internación o muerte por causa cardiovascular cuando se lo compara con enalapril. Este efecto puede ser expresado como 1,22 veces menos riesgo de presentar esos eventos. Si las personas que usaron enalapril hubieran usado LCZ696 se hubieran observado 198 casos menos de esos eventos; lo que representa un 16 % menos del total de los casos de internación o muerte entre los que usaron Enalapril. Hay que tratar a 21 personas para evitar que uno se interne o muera; y, a su vez, por cada 21 personas tratadas 1 tendrá hipotensión sintomática. A partir de este punto el profesional tiene suficiente información para decidir si es conveniente o no utilizar el nuevo fármaco o seguir usando el enalapril. 3) El uso de albumina en vez de cristaloides en pacientes con sepsis severa o shock séptico no parece mejorar la mortalidad de los pacientes. Respuestas a las preguntas del artículo: I) El riesgo de las expuestas fue de 0,09 o (o del 9%) y el de las no expuestas de 0,03 (o del 3%). El riesgo de toda la población es de 0,07 (o 7%) II) Sí, porque la frecuencia del evento no es la misma en ambos grupos (9% versus 3%) lo cual nos indica que ha variado según se esté o no expuesto al factor (el evento es embarazo ectópico y el factor en estudio es el DES III) El orden correcto sería: f, e, a, d, c, b o Porque 255/2692 =0.09; 36/1293=0,03 y mujeres cuyas madres habían utilizado el fármaco durante el embarazo y, por tanto, estuvieron expuestas in útero, 255 presentaron un embarazo ectópico en su adultez; en tanto, de las 1293 que no habían estado expuestas in útero desarrollaron un embarazo ectópico en su adultez 36. Asignatura “Atención Primaria de la Salud, Epidemiología e Informática” – Año 2014 Página 7 ANEXO: Tabla de 2 x 2 En epidemiología se utiliza con mucha frecuencia la tabla de contingencia. En la asignatura la utilizaremos para dos propósitos: a) realizar cálculos para analizar la asociación entre un factor y un evento y b) estudiar la utilidad de pruebas diagnósticas. En esta sección se explicará su uso para el primer caso. La tabla está compuesta por filas (horizontales) destinadas a la información del factor en estudio (por ejemplo: uso de un fármaco , consumo de algún alimento, exposición a un factor de riesgo, estado de vacunación, etc). Es decir, en las filas se consignan los datos de la exposición en estudio y columnas (verticales) se incluyen datos del evento en estudio (enfermar, curarse, morir, etc). Estas filas y columnas delimitan celdas donde se vuelcan las frecuencias de cada combinación de las variables analizadas. Denominaremos las celdas como “a”, “b”, “c” y “d” Con el Evento Sin el Evento Totales Expuestos (a) (b) (a+b) No expuestos (c ) (d) (c+d) Totales (a+c) (b+d) (a+b+c+d) En su forma más elemental las tablas 2x2 permiten el análisis de 2 variables dicotómicas, en general una variable independiente (exposición) y una variable dependiente (evento). Construyamos la tabla de 2x2 del artículo que hemos tomado por ejemplo en la sección de riesgo absoluto, en el cual de 2692 pacientes expuestas intra-útero al DES 255 desarrollaron el evento “embarazo ectópico “ y de 1293 pacientes no expuestas al DES desarrollaron el evento 36. Tal como se nos presenta la información la Tabla de 2x2 se construiría se esta manera: Expuestas al DES No expuestas al DES Totales Embarazo Ectópico No Embarazo Ectópico 255 (a) 2437 (b) 36 (c) 1257 (d) 291 (a+c) 3694 (b+d) Totales 2692 (a+b) 1293 (c+d) 3985 (a+b+c+d) Para finalizar nuestro trabajo sólo nos queda completar las celdas “b” y “d” restando del total de cada fila los valores de las celdas “a” y “c” respectivamente. Las celdas de los totales se completan sumando los valores correspondientes. Bibliografía 1) 2) 3) 4) 5) 6) Adverse Health Outcomes in Women Exposed In Utero to Diethylstilbestrol Robert N. Hoover, M.D., Sc.D., Marianne Hyer, M.S., Ruth M. 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