LA MED marcadores 00 la ila as co a; 25/11/03 11:02 Página 1 LA MEDICINA HOY Marcadores biológicos de cáncer X. Filella, R. Molina y A.M. Ballesta d Unidad de Oncobiología y Citocinas. Servicio de Bioquímica Clínica. Centro de Diagnóstico Biomédico. IDIBAPS (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer). Hospital Clínic. Barcelona. España. n L de s, s, ola os marcadores biológicos de cáncer son sustancias producidas por el tumor o en estrecha relación con su presencia y que podemos dosificar tanto en el suero como en otros líquidos biológicos. En este sentido podemos definirlos como marcadores tumorales que ofrecen información de interés clínico sobre el estado de la enfermedad. En la mayoría de las ocasiones los marcadores biológicos de cáncer no son útiles en el diagnóstico de esta enfermedad, sino únicamente en el seguimiento de pacientes ya diagnosticados. Si bien en los últimos años su uso se ha generalizado1-4, su empleo se inició hace más de un siglo. La observación, en la orina de pacientes con mieloma múltiple de una proteína característica, por parte de Bence-Jones a mitad del siglo XIX puede ser considerada como la primera descripción de un marcador biológico de cáncer. Posteriormente, en la década de 1930, se describió la fostafasa ácida prostática y, más adelante, en la década de 1960, la alfa-fetoproteína (AFP) y el antígeno carcinoembrionario (CEA). La obtención de anticuerpos monoclonales específicos mediante las técnicas de hibridación celular puestas a punto por Milstein y Köhler en 1975 significó la descripción de nuevos marcadores tumorales, entre los que se hallan los antígenos CA 125, CA 15.3 y CA 19.9. En la tabla I aparece una relación de los marcadores biológicos de cáncer más empleados en la actualidad. comprensión se han propuesto diversas clasificaciones atendiendo a diversos criterios. En la tabla II se presenta una clasificación basada en su origen. A grandes trazos, estos marcadores biológicos podrían subdividirse en dos grandes grupos según fueran producidos por el propio tumor o bien, simplemente, fueran producidos por células no tumorales en asociación con la presencia del tumor. Este grupo incluye marcadores de baja especificidad como la beta2-microglobulina, las citocinas o las proteínas de fase aguda. Es bastante superior el interés clínico de las sustancias producidas por las propias células tumorales, entre las cuales se encuentran la mayoría de los marcadores tumorales utilizados usualmente en la práctica clínica. Desde esta perspectiva tiene mayor interés una clasificación que tenga en cuenta la especificidad del marcador. Un marcador tumoral ideal sería aquel que fuera producido tan sólo por las células cancerosas, puesto que en este caso su detección sería indicativa de la presencia de un tumor. No existe, sin embargo, un marcador biológico de cáncer que responda exactamente a esta definición, y únicamente en algunos casos disponemos de marcadores de muy elevada o elevada especificidad. Siguiendo como criterio la especificidad del marcador tumoral podemos distinguir cuatro categorías. Marcadores tumorales de muy elevada especificidad CLASIFICACIÓN Las sustancias que pueden ser definidas como marcadores tumorales son, por tanto, muy numerosas. Con el objetivo de facilitar su TABLA I Relación de los marcadores tumorales más empleados en la práctica clínica Marcador Tumores en los que está indicada su determinación AFP Beta-2-microglobulina CA 15.3 CA 19.9 CA 72.4 CA 125 Calcitonina CEA CYFRA 21-1 Beta-HCG NSE PSA SCC Tiroglobulina Tumores germinales, cáncer de hígado Mieloma múltiple Cáncer de mama Cáncer de páncreas, estómago, pulmón Cáncer de estómago Cáncer de ovario, endometrio, pulmón Cáncer medular de tiroides Cáncer de colon y recto, mama, pulmón, estómago Cáncer de pulmón Tumor trofoblástico, tumor de células germinales Cáncer de pulmón Cáncer de próstata Cáncer de cérvix, laringe Cáncer de tiroides Se incluyen en este grupo la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica (beta-HCG) y la calcitonina. La beta-HCG en condiciones normales es producida por la placenta, y se observan niveles muy elevados durante el embarazo. En ausencia de gestación, la detección de beta-HCG indica la presencia de un tumor maligno. Así, en tumores trofoblásticos su determinación es útil tanto para el diagnóstico precoz de la enfermedad como para su monitorización, mientras que en tumores de células germinales su sensibilidad oscila entre el 75% en no seminomas y el 25% en seminomas. La calcitonina es producida en condiciones normales por las células C del tiroides, y se observan niveles elevados de esta hormona en pacientes con carcinoma medular de tiroides. Su utilidad abarca tanto el diagnóstico de la enfermedad como la monitorización del tratamiento. Marcadores tumorales de elevada especificidad Responden a esta definición el antígeno específico de la próstata (PSA) y la tiroglobulina, marcadores tumorales empleados, respectivamente, en el cáncer de próstata y en el cáncer de tiroides. En TABLA II Clasificación de los marcadores biológicos de cáncer en función de su origen Origen Producido en el propio tumor Producido en asociación a la presencia del tumor 86 JANO 5-11 DICIEMBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.500 Tipo Antígenos oncofetales Antígenos tumorales Hormonas Enzimas Citoqueratinas Respuesta del huésped Marcador AFP, CEA CA 125, CA 15.3, CA 19.9, CA 50, CA 72.4 Beta-HCG, tiroglobulina, calcitonina NSE, PAP, PSA, LDH, PHI CYFRA 21-1, TPA, TPS Ferritina, citocinas, beta-2-microglobulina, proteínas de fase aguda (1976) LA MED marcadores 00 25/11/03 LA MEDICINA HOY 11:02 Página 2 Marcadores biológicos de cáncer X. Filella, R. Molina y A.M. Ballesta pacientes sometidos a una prostatectomía radical o a una tiroidectomía radical estos marcadores se comportan con una muy elevada especificidad, por lo que su detección en el seguimiento de estos pacientes define la existencia de una recidiva del tumor. Marcadores tumorales de especificidad intermedia Incluye una amplia mayoría de los marcadores tumorales usados en la práctica clínica, entre ellos la AFP, CEA, CA 19.9, CA 125, CA 15.3, CA 72.4, la enolasa neuronal específica (NSE) y el antígeno asociado a células escamosas (SCC). No es infrecuente observar incrementos de estos marcadores en pacientes con diversas enfermedades no cancerosas, enfermedades en las que se observan concentraciones semejantes a las de los pacientes con cáncer. Por ello, su uso en el diagnóstico de cáncer es limitado y se han propugnado, si bien con dudas, tan sólo la AFP en el cáncer de hígado y el CA 125 en el cáncer de ovario. Marcadores tumorales de baja especificidad En este grupo se incluyen las citoqueratinas (TPA, TPS y CYFRA 21-1) y las enzimas de la vía glucolítica (LDH, PHI), así como las diversas sustancias producidas por células no tumorales en asociación con la presencia de un tumor. Su elevación es usual en diversas enfermedades no cancerosas, en las que no es infrecuente detectarlas a concentraciones muy elevadas. Respecto a la especificidad del marcador, debe considerarse también su especificidad de órgano. En general, los marcadores biológicos de cáncer no son organoespecíficos, por lo que su aumento se puede producir en presencia de muy distintos tumores. Así, por ejemplo, el CEA, pese a haber sido identificado a partir de cáncer de colon, puede elevarse, además de en pacientes con este tumor, en diversas neoplasias, que incluyen, entre otros, los tumores de mama, estómago, endometrio, pulmón y páncreas. Otros marcadores empleados de forma característica en algún tumor, como CA 125 en el cáncer de ovario, CA 15.3 en el cáncer de mama o CA 19.9 en el cáncer de páncreas, tampoco son organoespecíficos, por lo que no debe extrañar observar su aumento en pacientes con otros tumores. Únicamente pueden considerarse como organospecíficos la tiroglobulina (sintetizada por las células foliculares de la glándula tiroidea), la calcitonina (producida por las células C del tiroides) y el PSA (producido por las células epiteliales de la próstata). Debe añadirse a ello, no obstante, que la organoespecificidad de la calcitonina y del PSA es limitada. La primera puede ser expresada por algunos cánceres no tiroideos (células pequeñas de pulmón, cáncer de mama, tumor carcinoide), mientras que el PSA, pese a lo que indica su nomenclatura, también es expresado por tejidos muy diversos que incluyen desde las glándulas que recubren la uretra masculina hasta las lesiones benignas y malignas de la mama. FACTORES QUE DETERMINAN LA CONCENTRACIÓN DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS DE CÁNCER EN LA CIRCULACIÓN SANGUÍNEA La concentración sérica de un marcador biológico de cáncer viene determinada por distintas variables propias del tumor, entre las que se incluyen el tamaño, el estadio, la heterogeneidad y la diferenciación del tumor, así como su vascularización. La concentración de un marcador es mayor con relación al tamaño y estadio del tumor, así como en tumores muy vascularizados, hecho que facilita el acceso del marcador a la circulación general. Por otro lado, debe 90 JANO 5-11 DICIEMBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.500 considerarse que los marcadores biológicos de cáncer no son, como ya se ha señalado, específicos de cáncer. Por el contrario, son sustancias que forman parte de los tejidos normales, por lo que no debe extrañar que sean precisamente los tumores más indiferenciados los que expresan una menor cantidad de marcador. Deben conocerse también las diferencias en la expresión de estos marcadores biológicos dentro de un mismo tumor en relación con diferencias en el subtipo histológico. Estas diferencias son especialmente notables en el cáncer de pulmón, de ovario y de testículo. Así, en el cáncer de pulmón, el aumento de la NSE se asocia con los carcinomas indiferenciados de células pequeñas, el de SCC con los carcinomas escamosos y el de CEA y CA 125 con los adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes. En el cáncer de ovario, el CA 125 se asocia con los tumores serosos, mientras que en los mucinosos predomina el CA 19.9. En el cáncer de testículo, finalmente, la AFP y la beta-HCG se asocian con los tumores no seminomatosos. La presencia del marcador en los tejidos normales se traduce en la existencia de concentraciones elevadas en diversas enfermedades no cancerosas, entre las que destacan las infecciones, las inflamaciones y los defectos de metabolización. En este sentido deben considerarse tanto las insuficiencias renales como las diversas hepatopatías que puedan afectar a la metabolización y eliminación hepática de los marcadores tumorales. Así, por ejemplo, el SCC aumenta en presencia de insuficiencia renal, mientras que el CA 19.9 se eleva en pacientes con una obstrucción de la vía biliar. Otros marcadores, como el CEA, aumentan tanto en relación con hepatopatías como con la insuficiencia renal. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS DE CÁNCER El valor diagnóstico de un marcador tumoral se define por su sensibilidad y su especificidad. Para valorar adecuadamente ambas medidas debe considerarse tanto la influencia del estadio tumoral en la sensibilidad como las notables diferencias que pueden observarse en la especificidad de cada marcador en función del grupo de patología no cancerosa que se haya seleccionado. La utilidad diagnóstica de un marcador tumoral se define también en relación con el valor predictivo obtenido en la población examinada. El valor predictivo positivo de una prueba indica la probabilidad de que exista un tumor ante el hallazgo de un resultado positivo, mientras que el valor predictivo negativo indica la probabilidad de que no exista tumor cuando el resultado de la prueba es negativo. La expresión de los marcadores tumorales por parte de las células normales del organismo implica la necesidad de delimitar unos niveles de referencia a partir de los cuales un resultado será considerado como positivo. El empleo de distintos valores de referencia para cada marcador tumoral puede motivar diferencias en la evaluación de la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de la prueba. Igualmente, pese a emplearse una misma concentración como nivel de referencia, pueden encontrarse diferencias en estas medidas en relación con la distinta metodología utilizada en la dosificación de cada marcador tumoral. La mayoría de los marcadores biológicos de cáncer no son útiles en el cribado y diagnóstico de esta enfermedad. A ello contribuyen dos aspectos: primero, su falta de especificidad; luego, la detección en pacientes con cáncer locorregional de concentraciones tan sólo ligeramente elevadas del marcador, superponibles a las que se observan en pacientes con enfermedades no cancerosas. Además, para valorar la utilidad de un marcador tumoral en el cribado de la enfermedad debe considerarse no sólo su eficacia diagnóstica, sino (1980) LA MED marcadores 00 25/11/03 LA MEDICINA HOY 11:02 Página 3 Marcadores biológicos de cáncer X. Filella, R. Molina y A.M. Ballesta también su incidencia en la supervivencia y mortalidad debida al tumor. Todo ello limita el empleo diagnóstico de estas pruebas a tan sólo algunas entidades. Por un lado, la beta-HCG se utiliza en el diagnóstico de tumores trofoblásticos y de tumores de células germinales, mientras que la calcitonina se emplea en el diagnóstico del cáncer medular de tiroides. Igualmente se recomienda la utilización de la AFP en grupos de alto riesgo para el desarrollo de un carcinoma hepatocelular, si bien la sensibilidad de la ecografía es superior a la de este marcador tumoral. En este sentido, el National Cancer Institute propugna la determinación de AFP en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, aunque no para otros subgrupos. Para otros tumores no existe unanimidad sobre su utilidad diagnóstica, si bien algunas sociedades o grupos la avalan. Así, la determinación del PSA en el cribado del cáncer de próstata es controvertida, y así, existen sociedades, como la American Cancer Society y la American Urological Association, que recomiendan su determinación anual en sujetos de más de 50 años, mientras que otras sociedades desestiman su uso. Finalmente, tampoco el empleo del CA 125 para el cribado del cáncer de ovario dispone de datos consistentes que lo avalen. Existe una relación entre la concentración de los marcadores tumorales y el estadio de la enfermedad, de manera que los pacientes en estadios avanzados presentan niveles más elevados del marcador. Sin embargo, su utilidad en la estadificación del tumor es limitada. Cabe consignar, no obstante, que el PSA define el estadio T1c del cáncer de próstata, subgrupo caracterizado por el tacto rectal negativo. La principal aplicación de los marcadores biológicos de cáncer consiste en el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el tratamiento del tumor primitivo5. Así, tras la realización de un tratamiento con finalidad curativa debe observarse una disminución en la concentración sérica del marcador hasta llegar a su normalización en un tiempo que dependerá de la vida media de cada marcador. En líneas generales puede señalarse que la disminución del marcador alcanza su mínimo nivel al cabo de un mes de la exéresis quirúrgica del tumor, si bien para otros tipos de tratamiento la disminución del marcador puede ser mucho más lenta. En pacientes tratados con radioterapia o quimioterapia puede observarse, asimismo, un aumento transitorio del marcador durante los primeros días del tratamiento en relación con la destrucción de células tumorales causada por la propia terapia. La detección, en el seguimiento de pacientes sometidos a un tratamiento radical, de un incremento en la concentración del marcador es sugestiva de la existencia de una recidiva local o a distancia. Desde esta perspectiva, los marcadores biológicos de cáncer permiten diagnosticar precozmente la recidiva del tumor en más de la mitad de los casos, con una antelación de entre 1 y 6 meses con respecto a otros métodos diagnósticos. La existencia de enfermedades intercurrentes como causa de elevaciones no relacionadas con el cáncer puede dificultar la interpretación de un incremento del marcador. Puede obtenerse una considerable mejora en su especificidad basando la indicación bioquímica de recidiva en un doble criterio. En primer lugar, la detección de una concentración superior al límite de referencia de la prueba, que en la mayoría de los casos coincide con su nivel de normalidad. En segundo lugar, la observación de un incremento en la concentración del marcador en una ulterior determinación realizada en el plazo de 15-30 días. En aquellos casos en que el aumento del marcador sea causado por una recidiva del tumor deberá detectarse en este plazo un incremento en su concentración. En cambio, su estabilización o disminución se relacionaría con una enfermedad intercurrente no neoplásica. (1981) Los marcadores de muy elevada especificidad permiten un seguimiento más sencillo de la enfermedad. Así, por ejemplo, la beta-HCG permite realizar el seguimiento de la enfermedad trofoblástica con gran certeza, si bien, ante un resultado elevado de esta hormona, hay que descartar la posibilidad de un embarazo. De igual manera, marcadores de elevada especificidad como la tiroglobulina y el PSA, permiten efectuar con gran fiabilidad el seguimiento de pacientes tratados con tiroidectomía o prostatectomía radical. En estos casos, una vez realizado el tratamiento, la concentración del marcador debe ser indetectable. En el caso del PSA, no obstante, no puede excluirse, pese a que el tratamiento haya sido curativo, que se detecte una cierta cantidad del marcador que tendría su origen en un tejido extraprostático. En estos casos, la concentración detectada debería ser inferior a 0,1 ng/ml. La cinética de aumento del marcador tumoral puede orientar sobre el lugar en que se produce la recidiva. Así, las metástasis hepáticas se caracterizan por una rápida velocidad de ascenso del marcador que, además, podrá presentar concentraciones bastante elevadas. Mayor importancia puede tener distinguir entre si el tumor recidiva a nivel local o a distancia. De esta manera, por ejemplo, en pacientes tratados por un cáncer de próstata con una prostatectomía radical, la velocidad de ascenso de PSA orientará hacia una recidiva a distancia si la concentración del marcador se duplica en el intervalo de 6 meses. En cambio, si el incremento es más discreto deberá pensarse en una recidiva local. La dosificación seriada de los marcadores biológicos de cáncer permite, por tanto, efectuar el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el tratamiento. La facilidad de su determinación, así como su precocidad diagnóstica, los convierten en un excelente método de seguimiento para detectar precozmente la aparición de recidivas. En su interpretación es importante considerar la posibilidad de que el incremento sea causado por enfermedades benignas intercurrentes, así como tener en cuenta qué cambios en la metodología pueden dar lugar a importantes modificaciones en la detección de un marcador que pueden imposibilitar la interpretación de la evolución de sus resultados. La ausencia de tratamientos adecuados para la recidiva tumoral limita, en parte, la utilidad clínica de los marcadores biológicos de cáncer, por lo que su eficacia clínica también debe ser valorada en relación con sus consecuencias en la supervivencia y con la calidad de vida de los pacientes6. En los tumores diseminados, finalmente, los marcadores tumorales ofrecen información sobre la eficacia del tratamiento aplicado. La observación de un descenso en la concentración del marcador en las sucesivas determinaciones es indicativa de respuesta al tratamiento. En cambio, la observación de concentraciones crecientes del marcador sugiere el fracaso del tratamiento y, por tanto, la necesidad de modificar, en aquellos casos en que sea posible, la terapia empleada. CONCLUSIONES Debido a que se trata de sustancias que no son específicas de la transformación neoplásica, no debe extrañar que los marcadores biológicos de cáncer puedan detectarse, si bien generalmente en muy baja concentración, en sujetos sanos. Tampoco debe sorprender que puedan observarse niveles elevados en pacientes con diversas enfermedades no neoplásicas que en muchas ocasiones se superponen a los que se hallan en pacientes con cáncer en estadio locorregional. Todo ello excluye su empleo generalizado en el cribado y diagnóstico de esta enfermedad, objetivo para el JANO 5-11 DICIEMBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.500 91 LA MED marcadores 00 25/11/03 LA MEDICINA HOY 11:02 Página 4 Marcadores biológicos de cáncer X. Filella, R. Molina y A.M. Ballesta cual sólo tiene utilidad un número muy reducido de marcadores tumorales. Indudablemente, su principal aplicación consiste en el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el tratamiento del tumor primitivo, así como en la valoración de la terapia en pacientes con enfermedad avanzada. El conocimiento del comportamiento del marcador frente a las enfermedades benignas que puedan aparecer en el curso del seguimiento de los pacientes oncológicos, así como la valoración seriada de su concentración, son las herramientas que fundamentan su interpretación en estos pacientes y que permiten obtener la máxima eficacia en su manejo. Bibliografía 1. Ballesta AM, Torre GC, Bombardieri E, Gion M, Molina R, editors. Updating on tumor markers in tissues and in biological fluids. Torino: Minerva Médica, 1993. 2. European Group on Tumour Markers: consensus recommendations. Anticancer Res 1999;19:2785-820. 3. Thomas CMG, Sep CGJ. Serum tumor markers: past, state of the art, and future. Int J Biol Markers 2001;16(2):73-86. 4. Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem 2002;48:1151-9. 5. Gion M, Mione R, Barioli P, Dittadi R. Dynamic use of tumor markers, rationale-clinical applications and pitfalls. Anticancer 1996;16:2279-84. 6. American Society of Clinical Oncology (ASCO). Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14:2843-77.