Redalyc.Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una fuente

Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas
ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México
López M., Joel Edmundo; Ochoa Z., Alejandra; Santoyo P., Gustavo; Anaya L., José Luis; Medina M.,
Everardo; Martínez T., Miguel; Loeza L., Pedro Damián
Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una fuente potencial de nuevos tratamientos biomédicos
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 39, núm. 3, julio-septiembre, 2008, pp. 49-57
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57911110007
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Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una
fuente potencial de nuevos tratamientos biomédicos
Bacteriocins of Gram positive bacteria: a potential source
of new biomedical treatments
Joel Edmundo López M.1, Alejandra Ochoa Z.1, Gustavo Santoyo P.2, José Luis Anaya L.3, Everardo
Medina M.4, Miguel Martínez T.4, Pedro Damián Loeza L.5
Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología-F.M.V.Z., U.M.S.N.H., Morelia, Michoacán,
México. (2)Instituto de Investigaciones Químico Biológicas, U.M.S.N.H., Morelia, Michoacán, México. (3)
I.N.I.F.A.P. Campo Experimental Celaya, Gto. (4)Facultad de Biología, U.M.S.N.H., Morelia, Michoacán,
México. (5)Genómica Alimentaria, Universidad de la Ciénega del Estado de Michoacán de Ocampo,
Sahuayo, Michoacán, México.
(1)
Resumen
Las bacteriocinas son péptidos antimicrobianos producidos por algunas bacterias como una estrategia de competencia por
nutrientes y espacio, además de participar en la comunicación celular. Estos péptidos poseen mecanismos de acción diferentes a los antibióticos convencionales con espectros de acción reducidos o amplios, lo cual ofrece la posibilidad de utilizarlos
en la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas de humanos y animales, incluyendo aquellas bacterias resistentes a
los antibióticos convencionales. Esto podría ser útil como una alternativa orientada a la bioconservación de los alimentos y al
establecimiento de nuevos tratamientos biomédicos.
Abstract
Bacteriocins are bacterial antimicrobial peptides produced as a strategy of competition for nutrients, space and the cellular
communication. These peptides possess mechanisms of action different to conventional antibiotics and have a narrow or broad
spectrum of activity, which offers the possibility to use them in the growth inhibition of pathogen bacteria of humans and animals, even against those bacteria resistant to antibiotics. Bacteriocins can be useful as an alternative for food bioconservation
and for probable establishment of new biomedical treatments.
Palabras clave: bacteriocinas, antimicrobianos, bacterias
Gram positivas, bioconservación de alimentos, aplicaciones
biomédicas
Correspondencia:
Dr. Pedro Damián Loeza-Lara
Licenciatura en Genómica Alimentaria, Universidad de la Ciénega del Estado de Michoacán de Ocampo.
Boulevard Lázaro Cárdenas # 105, interior 20. C.P. 59000,
Sahuayo, Michoacán, México,
Tel: (353) 572 5115
e-mail: pedrodamian1@lycos.com
Key words: bacteriocins, antimicrobial, Gram positives, food
bioconservation, biomedical applications
Fecha de recepción: 22 de enero de 2008
Fecha de recepción de modificación: 11 de julio de 2008
Fecha de aceptación: 19 de julio de 2008
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Introducción
Una de las estrategias de defensa más antigua que se ha conservado a través del tiempo en los organismos eucariotas es la
producción de péptidos con actividad antimicrobiana. Estos
péptidos, además de sus efectos antimicrobianos directos sobre los microorganismos invasores, actúan como moduladores
de la respuesta del sistema inmune innato promoviendo el reclutamiento y la acumulación de células de defensa en los sitios
de inflamación (ej. células T y células dendríticas), incrementan la fagocitosis, inducen la reparación de heridas y promueven
la activación de la respuesta adaptativa1. Un ejemplo de estas
moléculas son las defensinas a, producidas por neutrófilos del
intestino delgado de humanos cuya función es reforzar las barreras de la mucosa intestinal 2. Sin embargo, la producción de
los péptidos antimicrobianos no se limita sólo a eucariotas, ya
que se han identificado también en bacterias y son denominados bacteriocinas.
Durante su evolución, las bacterias han adquirido diversos mecanismos de adaptación que les permiten tener éxito en la competencia por nutrientes y espacio en su hábitat. Estos mecanismos
incluyen desde el mejoramiento de los sistemas de quimiotaxis
hasta la adquisición de sistemas de defensa como la producción de
péptidos antimicrobianos o bacteriocinas3. Las bacteriocinas son
péptidos biológicamente activos que tienen la capacidad de inhibir
el crecimiento de otros miembros de la misma especie productora
o miembros de distintos géneros bacterianos4 y se ha observado
que algunas de estas moléculas poseen mayor actividad que los
péptidos antimicrobianos producidos por los eucariotas1.
Las bacteriocinas son sintetizadas por
la gran mayoría de los grupos bacterianos, de hecho, se ha propuesto que el
99% de las bacterias producen al menos
una bacteriocina, ya que éstas se han
encontrado en la mayoría de las especies examinadas que abarcan los grupos
de bacterias Gram positivas, Gram negativas y también en las Arqueas5. Estas moléculas han sido utilizadas como
una importante herramienta en estudios evolutivos y ecológicos. Sin embargo, con el desarrollo comercial exitoso
de la bacteriocina nisina (producida por
Lactococcus lactis) y el uso de las herramientas de la biología molecular e ingeniería genética, en años recientes ha
habido un resurgimiento importante en
el estudio de las bacteriocinas, particularmente en sus aplicaciones biomédicas potenciales y en la bioconservación
de los alimentos4, 6.
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En esta revisión se analizarán las características moleculares de
las bacteriocinas de bacterias Gram positivas, las cuales son más
abundantes y poseen mayor diversidad estructural en relación
con las representantes de los otros grupos bacterianos, además
de que presentan un espectro de acción más amplio. Así mismo,
se discutirán sus aplicaciones actuales y potenciales en la industria alimentaria y, principalmente, en la farmacéutica.
Bacteriocinas de bacterias Gram positivas
Características generales y clasificación
Las bacteriocinas de bacterias Gram positivas representan un
grupo heterogéneo de péptidos antimicrobianos; sin embargo,
sólo se han constituido dos principales categorías con base en
sus modificaciones estructurales, su tamaño, su termoestabilidad y sus mecanismos de acción (Tabla 1). La clase I (lantibióticos) la constituyen péptidos catiónicos de 19 a 38 residuos de
aminoácidos, los cuales sufren modificaciones postraduccionales y ejercen su efecto a nivel de la membrana y la pared celular.
Las modificaciones postraduccionales que se les realizan son
diversas, las más importantes involucran reacciones de deshidratación de residuos de serina y treonina, lo que da lugar a la
formación de dehidroalanina (Dha) y dehidrobutirina (Dhb),
respectivamente6.
La reacción de estos aminoácidos con el grupo tiol (SH) de un
residuo de cisteína, genera un enlace tioéter generando lantionina
(en el caso de Dha) y ß-metil-lantionina (en el caso de Dhb). La
formación de estos enlaces dentro del péptido genera una serie
de estructuras “globulares” que son características de los lantibióticos (Figura 1A). Esta clase de bacteriocinas se divide a su
Tabla 1. Clasificación de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas4
Clase
Subclase
Bacteriocina
representativa
Bacteria
I Lantibiótico
IA
Nisina
Lactococcus lactis
I Lantibiótico
IB
Mersacidina
Bacillus spp.
II No lantibiótico
IIa
Leucocina A
Leuconostoc gelidum
II No lantibiótico
IIb
Lactocoquina G
L. lactis
II No lantibiótico
IIc
Enterocina AS-48
Enterococcus faecalis
II No lantibiótico
IId
Lactocoquina A
L. lactis
productora
vez en los subgrupos A y B, teniendo como miembro representativo del subgrupo A, a la nisina (Figura 1A), mientras que la
mersacidina, producida por bacterias del género Bacillus, es un
miembro del subgrupo B (Figura 1B)6, 7.
Por otra parte, la clase II (no lantibióticos) está formada por bacteriocinas constituidas por 30 a 60 residuos de aminoácidos, no
contienen lantionina, son estables al calor e inducen la formación
de poros en la membrana de las células blanco. Estas bacteriocinas se dividen a su vez en las subclases IIa, IIb, IIc y IId (Tabla 1). La subclase IIa es la más grande de todas y sus miembros
poseen el motivo amino terminal YGNGVXCXXXXVXV (X
indica cualquier residuo de aminoácido) y contienen uno o dos
puentes disulfuro, además de que presentan una actividad específica en contra de la bacteria Listeria monocytogenes8. La leucocina
A de Leuconostoc gelidum es un ejemplo de esta subclase9.
La subclase IIb está formada por bacteriocinas que requieren de
la acción combinada de dos péptidos para tener actividad, los
cuales no muestran actividad inhibitoria de manera individual. La lactocoquina G de L. lactis es un miembro representativo
de esta subclase10. Las bacteriocinas que conforman la subclase
IIc, poseen una estructura cíclica como resultado de la unión
covalente de sus extremos carboxilo y amino terminal. La enterocina AS-48 de Enterococcus faecalis es uno de los principales
representantes de esta subclase (Figura 1C)11. La subclase IId
está formada por un grupo variable de péptidos lineares entre
los cuales se encuentra la lactocoquina A de L. lactis12.
Genes involucrados en la síntesis de bacteriocinas y
regulación de su expresión
Los genes que codifican los factores necesarios para la síntesis
de las bacteriocinas están organizados como operones, llegando incluso a conformar dos o más. Por ejemplo, el operón de la
enterocina A (no lantibiótico) de Enterococcus faecium contiene
los genes que codifican la pre-enterocina (entA), además de los
genes que codifican la proteína involucrada en la autoprotección
de la cepa productora (entI), el gen de inducción de la síntesis de
la bacteriocina (entF), los genes de las proteínas involucradas en
su transporte extracelular (entT, D), así como los genes de las
proteínas involucradas en la regulación de la síntesis de la bacteriocina (entK, R) (Figura 2)13. En el caso de los lantibióticos,
estos poseen adicionalmente los genes que codifican las enzimas
de modificación de la bacteriocina7 (no mostrado).
Figura 2. Organización genética de los operones de la
enterocina A de Enterococcus faecium (no lantibiótico).
Función de cada uno de los genes, ver texto. Genes con
funciones similares se muestran con la misma trama. P =
Regiones promotoras 4, 10.
Figura 1. Estructura de diversas bacteriocinas de bacterias Gram positivas. Estructura globular de los lantibióticos nisina (A)
y mersacidina (B). Los residuos de lantionina se indican en negro y como Ala—S—Ala. Los residuos de ß-metil-lantionina se
muestran en negro y como Abu—S—Ala8, 9. C) Estructura a-helicoidal de la enterocina AS-48 de 70 residuos. Se muestra su
estructura cíclica, con los extremos amino y carboxilo unidos por un enlace peptídico11.
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La regulación de la síntesis de las bacteriocinas está mediada
por dos sistemas de transducción de señales constituidos por
dos o tres componentes. Los factores que activan estos sistemas
incluyen, la presencia de otra bacteria competidora14, estrés por
temperatura o pH7 y un mecanismo de “censado poblacional” o
“quorum sensing”15. Un ejemplo interesante es el sistema de tres
componentes que regula la síntesis de la enterocina A de E. faecium, el cual está regulado por el mecanismo de censado poblacional. Este sistema incluye una proteína histidina-cinasa (HPK
por sus siglas en inglés “histidine protein kinase”), situada en la
membrana citoplásmica la cual censa señales extracelulares; un
regulador de respuesta citoplásmica (RR del inglés “Response
Regulador”), el cual media una respuesta adaptativa que, generalmente, es un cambio en la expresión de los genes y un factor
de inducción (IF del inglés “Induction Factor”), cuya presencia
es detectada por la proteína HPK (Figura 3, etapa 1)4.
En este caso, el sistema se dispara como una consecuencia del
exceso del IF a través de una lenta acumulación durante el crecimiento celular, HPK detecta esta concentración e inicia la
cascada de señales que activa la transcripción de los genes involucrados en la síntesis de la enterocina A (Figura 3, etapas 2 y
3)8. Otros ejemplos de este tipo de regulación incluyen numerosos miembros de la clase II como la sakacina P y la sakacina A
de Lactobacillus sake16,17. Por otra parte, algunos ejemplos de la
regulación mediada por sistemas de dos componentes incluyen
a numerosos lantibióticos, por ejemplo, la subtilina de Bacillus
subtilis y la nisina de L. lactis. En estos sistemas las bacteriocinas tienen una función dual ya que poseen actividad antimicrobiana y actúan como una molécula señal induciendo su propia
síntesis18 (no mostrado).
Secreción de las bacter iocinas y mecanismos de
autoprotección
Las bacteriocinas son sintetizadas como pre-péptidos inactivos
que contienen un péptido señal en la región N-terminal (Figura 3, etapa 3). Esta señal mantiene a la bacteriocina en forma
inactiva dentro de la célula productora facilitando su interacción con el transportador, y en el caso de los lantibióticos juega un papel importante en el reconocimiento del pre-péptido
por las enzimas que realizan las modificaciones postraduccionales. El péptido señal puede ser removido proteolíticamente
durante el transporte del pre-péptido hacia el espacio periplásmico por las mismas proteínas transportadoras (transportadores membranales tipo ABC dependientes de ATP, que también
pueden contener un dominio proteolítico) (Figura 3, etapa 4), o
por proteínas Serina-proteasa presentes en la parte externa de la
membrana celular. De esta manera el extremo carboxilo terminal es separado del péptido señal y es liberado al espacio extracelular representando al péptido biológicamente activo (Figura
3, etapa 5)4,8.
Las bacterias productoras de bacteriocinas poseen proteínas que
las protegen de la acción de sus propios péptidos. Se desconocen los mecanismos moleculares exactos por los que estas proteínas les confieren protección a las bacterias productoras; sin
embargo, se han propuesto dos sistemas de protección, los cuales, en algunos casos actúan en la misma bacteria18. La protección puede ser proporcionada por una proteína específica que
secuestra e inactiva a la bacteriocina, o bien se une al receptor
de la bacteriocina cambiando su estructura conformacional haciéndolo inaccesible a esta última (Figura 3, etapa 6)19. El segundo sistema lo constituyen las proteínas de transporte ABC,
que en algunos casos proporcionan el mecanismo
de protección mediante la expulsión de las bacteriocinas que se unen a la membrana 20.
Figura 3. Regulación de la síntesis de la
enterocina A de Enterococcus faecium (no
lantibiótico). Etapa 1, la proteína EntK detecta
la presencia del factor de inducción (IF) y se
autofosforila. Etapas 2 y 3, el grupo fosfato es
transferido al regulador de respuesta EntR, el
cual activa los genes involucrados en la síntesis
del pre-péptido (pre-enterocina A) y del IF.
Etapas 4 y 5, la pre-enterocina A y el IF son
transportada al exterior por las proteínas EntT
y EntD y procesados por este mismo sistema,
liberando a la enterocina A activa y al IF.
Etapa 6, la proteína EntI protege a la bacteria
productora de la acción de la enterocina A4, 8.
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Espectro y mecanismos de acción de las bacteriocinas de
bacterias Gram positivas
En general, el espectro de acción antibacteriano de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas se restringe a este grupo
de bacterias. Sin embargo, existen numerosas bacteriocinas con
un amplio límite de acción, inhibiendo el crecimiento de especies de bacterias Gram positivas7 y Gram negativas21, hongos
patógenos de humanos22 y virus1. Incluso pueden tener actividad contra de diversas células eucariotas, tales como eritrocitos
humanos y de bovinos23.
Las bacteriocinas de bacterias Gram positivas poseen características esenciales para llevar a cabo su actividad antimicrobiana, independientemente del blanco celular. Estas incluyen una
carga neta positiva, que favorece su interacción con la carga negativa de los lipopolisacáridos de la membrana de las bacterias
Gram negativas, o con los ácidos teicoicos y lipoteicoicos de la
pared de las bacterias Gram positivas; la hidrofobicidad es una
característica requerida para la inserción de la bacteriocina en
la membrana celular, y la flexibilidad que le permite a la bacteriocina realizar un cambio conformacional de un estado soluble a uno de interacción con la membrana. Estas características
varían de molécula a molécula, no obstante, todas son importantes para la actividad antimicrobiana1.
membrana. Finalmente, la unión de diversos péptidos en el sitio
de inserción provoca la formación de un poro transmembranal
que permite la salida de moléculas importantes como aminoácidos y ATP, lo que lleva a la bacteria a una rápida muerte celular (Figura 4, etapa 3)4, 29.
Desarrollo por las bacterias Gram positivas de resistencia
a las bacteriocinas
El desarrollo de resistencia en las bacterias patógenas, que normalmente son sensibles a las bacteriocinas, es de sumo interés
debido a su posible utilización en terapias biomédicas o a su uso
extensivo en estrategias de bioconservación de alimentos, ya que
la resistencia bacteriana podría limitar su uso. Dentro de una
especie bacteriana particular pueden existir de manera natural
bacterias resistentes a las bacteriocinas o bien esta resistencia
puede originarse como resultado de una exposición continua,
las cuales se conocen como resistencia intrínseca y adquirida,
respectivamente8, 30.
Se ha demostrado que los blancos de acción de las bacteriocinas
de bacterias Gram positivas son la membrana y la pared celular,
así como algunas enzimas importantes en el metabolismo de la
célula 24. Los mecanismos de acción incluyen: i) la formación de
poros en la membrana celular, lo que causa la pérdida del contenido celular, éste es el mecanismo descrito para las bacteriocinas nisina 25 y lactocoquina A de L. lactis26; ii) La inhibición
de la síntesis de la pared celular, mecanismo de acción descrito
para la mersacidina, que involucra la unión al lípido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano (UDPMur-Nac-pentapéptido-GlcNAc)27 y; iii) La inhibición de la
actividad de enzimas como la fosfolipasa A2, que participa en
la reparación de membranas; mecanismo reportado para la cinamicina de Streptomyces cinnamoneus24.
Se han descrito bacteriocinas que poseen un mecanismo de acción dual; por ejemplo, la nisina (Figura 4)28. El modelo más
aceptado que muestra el mecanismo de acción dual de la nisina propone que inicialmente la bacteriocina se une a la pared
celular mediante atracciones electrostáticas, lo cual se facilita
debido a la carga positiva de este péptido y las cargas negativas de los componentes de la pared celular (Figura 4, etapa 1).
Posteriormente, la nisina se une al lípido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano y utiliza esta
molécula para anclarse a la membrana celular (Figura 4, etapa 2). Luego, la bacteriocina cambia su orientación con relación a la membrana y se inserta en esta última, lo que involucra
la traslocación de su extremo carboxilo terminal a través de la
Figura 4. Modelo que muestra el mecanismo de acción dual
de la nisina de Lactococcus lactis. Etapa 1, la nisina posee una
carga neta positiva que incrementa su interacción con las
cargas negativas de los componentes de la pared celular. Etapa
2, la nisina se une al lípido II, principal transportador de las
subunidades de peptidoglucano del citoplasma a la pared
celular interfiriendo con su síntesis, lo que lleva a la bacteria
a muerte celular. Etapa 3, adicionalmente, varias moléculas
de nisina utilizan al lípido II para anclarse e insertarse en la
membrana celular y comenzar con la formación de los poros,
lo que lleva a la bacteria a una rápida muerte celular4, 29.
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La mayor parte de las investigaciones en esta área se han enfocado sobre bacteriocinas específicas como la nisina y bacteriocinas
de la clase IIa. En el primer caso, se han detectado cepas mutantes de L. monocytogenes, L. innocua, Streptococcus pneumoniae
y S. bovis resistentes, cuya resistencia se ha correlacionado con
cambios en la pared y en la membrana celular31, 32. De manera
específica se ha observado la síntesis e incorporación de diversos
componentes estructurales a la membrana33 y a la pared celular34
por parte de las mutantes, lo que ha favorecido un incremento de
las cargas positivas en dichas estructuras celulares y una reducción de la actividad antibacteriana de la nisina, que posee una
carga positiva neta. Así mismo, se han observado cambios en la
fluidez de la membrana celular35 y un aumento en el grosor de
la pared celular de algunas de las bacterias mutantes36.
Los mecanismos de resistencia a las bacteriocinas clase II que
mejor han sido estudiados son los observados en cepas de L.
monocytogenes hacia bacteriocinas clase IIa, en los cuales la resistencia se relaciona con diversos factores como la expresión reducida de una permeasa que actúa como posible receptor37, así
como cambios en la fluidez de la membrana38 y en las cargas de
la superficie celular39. La importancia de estudiar la resistencia
radica no solo en la posible ineficacia de las bacteriocinas a largo plazo, sino también en la generación de conocimientos que
podrían servir de base para establecer estrategias que mejoren
el potencial terapéutico de estos compuestos antimicrobianos.
Por ejemplo, el desarrollo de estrategias de ingeniería de proteínas, que podrían mejorar las propiedades biológicas de las
bacteriocinas6.
En la actualidad, la existencia de variantes naturales de diversas bacteriocinas sugiere que existe cierta flexibilidad en la ubicación de algunos residuos de aminoácidos importantes para la
actividad antimicrobiana, lo que indica que es posible generar
mutantes con cambios que incrementen un rasgo fenotípico en
particular, en este caso, el incremento en la actividad antimicrobiana6. De esta manera, se requiere de estudios adicionales
para determinar el mecanismo de resistencia a las bacteriocinas,
así como la frecuencia con la cual ocurre8.
Aplicaciones actuales y potenciales
Aplicaciones en la industria alimentaria
Algunos de los desafíos a los que se enfrenta la industria alimentaria en la actualidad incluyen la demanda de alimentos libres
de microorganismos patógenos, alimentos con una larga vida de
anaquel y alimentos que no contengan conservadores químicos.
Las bacteriocinas son una opción atractiva que podría ofrecer al
menos parte de la solución, ya que estas moléculas inhiben numerosos microorganismos patógenos alimentarios, son estables
al calor y son activas en intervalos amplios de pH. Las bacteriocinas tienen varias ventajas que pueden solucionar los problemas
mencionados, sobre todo porque son productos bacterianos naturales que se inactivan fácilmente por proteasas intestinales,
por lo que la gran mayoría cumplen con las características que
requiere un producto para utilizarse como bioconservador4.
En la actualidad, la nisina y la pediocina PA1 se utilizan de
manera comercial como bioconservadores de alimentos, en los
cuales la nisina ha sido utilizada en la forma de “nisaplina” (Danisco), la cual es una preparación que contiene nisina (2.5 %),
Tabla 2. Ejemplos de algunas bacteriocinas y sus aplicaciones biomédicas potenciales 6
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Bacteriocina y cepa
productora
Actividad
Aplicaciones biomédicas potenciales
Nisina
Lactococcus lactis
Inhibe bacterias Gram positivas
y Gram negativas, incluyendo
Helicobacter pylori
Mastitis bacteriana, higiene bucal, tratamiento de S. aureus
resistente a meticilina, infecciones enterococales, formulaciones tópicas, desodorantes y cosméticos, tratamiento de
úlceras pépticas y enterocolitis
Epidermina Staphylococcus epidermidis
Inhibe Propionibacterium
acnes, estafilococos, estreptococos
Acné, foliculitis, impétigo
Mersacidina
Bacillus spp.
Inhibe cepas de estafilococos y
estreptococos
Tratamiento de S. aureus resistentes a meticilina e infecciones estreptococales
Cinamicina
Streptomyces cinnamoneus
Inhibidor de fosfolipasa A2, enzima convertidora de angiotensina y virus del herpes simple
Disminución de la inflamación, regulación de la presión
sanguínea y tratamiento por infecciones virales
NaCl (7.5 %) y leche seca sin grasa (12 % de proteína y 6 % de
carbohidrato). Por su parte, la pediocina PA1 ha sido utilizada
en forma de “ALTA 2431” (Quest), la cual se basa en fermentados producidos por la cepa Pediococcus acidilactici productora
de pediocina PA1. El uso de estas bacteriocinas está cubierto
por diversas patentes norteamericanas y europeas8, 40. A pesar
de que solamente estas dos bacteriocinas se utilizan de manera
comercial, se considera que esta tendencia comenzará a cambiar
en el futuro cercano conforme se incrementen los avances en las
capacidades biotecnológicas y se establezcan los mecanismos de
acción de las bacteriocinas parcialmente caracterizadas6.
Finalmente, desde una perspectiva médica no antimicrobiana,
las bacteriocinas como la cinamicina podrían tener aplicaciones biomédicas diferentes, ya que esta inhibe la función de las
enzimas fosfolipasa A2 y la enzima convertidora de angiotensina, involucradas en el sistema inmune y en el mantenimiento de la presión sanguínea de humanos, respectivamente, por
lo que podrían ser utilizadas en procesos inflamatorios y en la
regulación de la presión sanguínea8 (Tabla 2). Por su parte, la
nisina ha mostrado actividad anticonceptiva47 y protectora vaginal en estudios in vitro e in vivo utilizando como modelo conejos y ratones48.
Aplicaciones biomédicas
La nula toxicidad de las bacteriocinas hacia humanos y animales, pero con una actividad dirigida hacia bacterias patógenas
de éstos, ha permitido que se investiguen sus potenciales aplicaciones en terapias biomédicas. En particular, los mecanismos
de acción de las bacteriocinas y su actividad en contra de patógenos resistentes a las terapias convencionales con antibióticos,
las convierten en una opción atractiva como posibles agentes
antimicrobianos4, 6 (Tabla 2).
Conclusiones
Las bacteriocinas de amplio espectro podrían utilizarse en contra
de bacterias Gram positivas patógenas de humanos y animales.
Por ejemplo, la lacticina 3147 de L. lactis ha mostrado actividad in vitro en contra de Staphylococcus aureus (resistentes a meticilina), enterococos (resistentes a vancomicina), estreptococos
(S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae, S. uberis, S. mutans), Clostridium botulinum y Propionibacterium acnes41.
Así mismo, experimentos in vivo utilizando modelos animales
han mostrado resultados positivos luego del uso de lantibióticos como la mersacidina en el tratamiento de infecciones causadas por S. pneumoniae42 y S. aureus resistentes a meticilina43,
además de terapias bucales, como la prevención de la caída de
dientes, mal aliento y gingivitis44.
La compañía farmacéutica Biosynexus ha anunciado que la nisina se encuentra en la fase final de experimentación para su uso en
humanos, cuya presentación será como crema tópica con efecto
antimicrobiano sobre cepas de S. aureus que colonizan las fosas
nasales. Así mismo, una cepa modificada de S. mutans que produce el lantibiótico mutacina 1140, se encuentra en fase I de experimentación en los E.E.U.U., para su uso en terapias bucales
debido a que desplaza cepas cariogénicas nativas de S. mutans45.
Por otro lado, en Nueva Zelanda, el suplemento dietético BLIS
K12® es vendido como inhibidor de bacterias responsables del
mal aliento debido a que contiene una cepa de S. salivarus que
produce las bacteriocinas salivaricina A2 y B46. Adicionalmente, la compañía ImmuCell ha liberado el producto Wipe Out®,
que se recomienda en la prevención de la mastitis y cuyo ingrediente activo, la nisina, controla dos de las principales bacterias
que causan la mastitis, S. aureus y S. agalactiae.
Las bacteriocinas son péptidos antimicrobianos producidos como
una estrategia de competencia bacteriana por nutrientes y espacio3, cuyas características los sitúan como una alternativa actual
y potencial frente a las demandas de alimentos libres de patógenos y que no contengan conservadores químicos. Así mismo,
con el aumento de organismos patógenos resistentes a los antibióticos convencionales se requiere del uso de terapias antimicrobianas alternativas, en donde estos péptidos pueden proveer
parte de la solución4. Adicionalmente, diversas bacteriocinas
han mostrado propiedades distintas a la actividad antimicrobiana, lo que las posiciona como posibles agentes para terapias
biomédicas independientes de la actividad antimicrobiana. De
esta manera, los beneficios potenciales de las bacteriocinas en
la industria de los alimentos y en el área clínica son notorios6,
por lo que se propone la búsqueda de nuevas bacteriocinas en
diversos grupos bacterianos, así como investigar sus características y mecanismos de acción. De igual manera conocer los sistemas que regulan la expresión de los genes involucrados en la
producción de estas moléculas, puede conducir a la generación
de cepas sobreproductoras de bacteriocinas4.
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