R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN INSTRUCTIVO DIVISIÓN VETERINARIA Índice ANTIPARASITARIOS……………………………………1 Albendayec NF..................................................................3 Albendazol 15%……………………………………………..11 Baxin (Diminacene)……………………………………….. 16 Baxin NF........................................................................ 21 Benzacob 25……………………………………………….. 27 Bovifen…....................................................................... 35 Canicat (Pirantel Prazicuantel)…………………………... 54 Cipermetrina 15%………………………………………..… 57 Equide …………………………………………………….. 75 Exend Diamante........................................................... 81 Fly-Off ........................................................................ 88 Ivermectina 1%……………………………………………. 99 Levamisol 15%……………………………………………. 125 Mebendazol para equinos …………………………….… 133 Parex……………………………………………………… 135 Pirantel Pamoato………………………………………… 145 ALBENDAYEC NF® 06-01-2012 Página 1 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN (Albendazole Sulfóxido al 17.5%) Antiparasitario interno Solución inyectable GENERALIDADES A partir de 1961 se introducen en el mercado mundial los antiparasitarios bencimidazólicos, representando un gran avance en el tratamiento de las enfermedades parasitarias en el hombre y los animales. En la década de los 70 aparecieron los bencimidazoles menos solubles que surgieron por modificaciones en su molécula. Diferentes cambios químicos en la posición 2 y 5 del anillo de la molécula bencimidazólica dieron origen a compuestos más potentes del grupo, fundamentalmente aquellos que contienen un átomo de azufre en la posición 5 como fenbendazole, oxfendazole y albendazole, con alta eficacia contra todo tipo de parásitos internos en sus diferentes estados larvarios. El albendazole es el más completo y potente miembro del grupo de los bencimidazólicos, con amplio espectro de actividad frente a gusanos redondos, larvas inhibidas, tenias, fasciolas y gusanos pulmonares. Su metabolito sulfóxido es el que tiene concentraciones plasmáticas más elevadas y el que ejerce la actividad antiparasitaria. El ricobendazol es el sulfóxido de albendazol sintético. TRANSFORMACION DE LOS BENCIMIDAZOLES Los metabolitos de albendazol son intercambiados en forma reversible entre plasma y compartimientos gastrointestinales a través de un proceso de distribución dependiente de un gradiente pH. Al administrar albendazol en bovinos, se detecta en plasma el metabolito sulfóxido hasta 36 horas post -tratamiento, 06-01-2012 Página 2 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN mientras que el albendazol no es detectado en plasma, sino en el lumen gastrointestinal. Luego de la administración de netobimin se pueden detectar en diferentes fluidos digestivos, moléculas de albendazol y ricobendazol hasta 72 horas post tratamiento. Por lo tanto, no sólo el reciclaje plasma-tracto gastrointestinal, sino alguna modificación metabólica reversible del metabolito sulfóxido dentro del mismo, fundamentan la presencia de estas moléculas en ese lugar. La presencia de albendazol, ricobendazol, fenbendazol y oxfendazol en los fluidos gastrointestinales durante largos períodos de tiempo, constituyen un hallazgo de relevancia para su eficacia antihelmíntica. Sin embargo, como el albendazol no alcanza la circulación sistémica, el ricobendazol es el único metabolito activo sobre los parásitos. Si bien el albendazol y el fenbendazol tienen más afinidad por la tubulina de los parásitos que su metabolito sulfóxido (ricobendazol y oxfendazol), la biodisponibilidad sostenida con elevadísimas concentraciones en el tracto gastrointestinal compensan esa menor afinidad por la tubulina del parásito; por ejemplo, ricobendazol es el principal metabolito encontrado en fasciola adulta en ovinos tratados con albendazol. FARMACOCINÉTICA Cuando un bencimidazol se administra por vía enteral en forma de suspensión, sus partículas deben disolverse en los fluidos gastrointestinales, para favorecer la absorción del principio activo a través de la mucosa del tracto digestivo. Esto se observa en rumiantes, ya que las bacterias ruminales metabolizan los bencimidazoles y los hacen más eficaces. En los monogástricos se deben aplicar varias dosis para lograr el mismo efecto. Esto asegura una mayor permanencia de los bencimidazoles más modernos en el organismo, con respecto a los compuestos hidrosolubles más antiguos. Estas diferencias farmacocinéticas determinan una mayor eficacia y espectro antihelmíntico del albendazol y fenbendazol, comparados con el tiabendazol. 06-01-2012 Página 3 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN Al administrar un bencimidazol por vía oral o intraruminal , el rumen actúa como un reservario prolongando el proceso de absorción de la droga, generándose un incremento en la biodisponibilidad de la misma. Este proceso puede verse afectado por alteraciones metabólicas, funcionales, nutricionales o fisiológicas (gotera esofágica, puente de forraje, flora ruminal, etc.) La absorción y distribución de un fármaco en el organismo animal está influenciada por la vía de administración, el peso molecular, su afinidad para unirse a las proteínas plasmáticas y a la liposolubilidad. Los bencimidazoles a pH plasmático son muy liposolubles, lo que favorece su distribución. El reciclaje que se produce entre el plasma y el tracto digestivo es un factor fundamental en la actividad de los bencimidazoles. Los parásitos abomasales e intestinales están más expuestos a la droga que se recicla, que a la que se encuentra disuelta en los fluidos gastrointestinales. Henneisy D. y Prichard R.K. demostraron que los bencimidazoles administrados por vía parenteral son más efectivos contra Haemonchus contortus y Trichostrongylus colubriformis, que al administrarlos por vía oral. El albendazole, fenbendazole y sus sulfóxidos (ricobendazol y oxfendazol) son muy lipofílicos a pH plasmático, lo que les da una prolongada permanencia en la circulación sistémica. Esto se traduce en una mayor disponibilidad para el reciclaje entre el plasma y los fluidos gastrointestinales, determinando que los parásitos gastrointestinales estén sometidos a niveles terapéuticos más elevados y por más tiempo. El Albendazol sulfóxido inyectado por vía subcutánea, a una dosis de 3,5 mg por kilo de peso vivo, es rápidamente absorbido, con un pico plasmático (Cmax) de 0,52 +- 0,08 µg/mL. La biodisponibilidad plasmática resulta ser muy alta en relación a la dosis suministrada. Se detecta Albendazol sulfóxido y su metabolito sulfona hasta las 36 horas post tratamiento, presentando una vida media de eliminación de 15,94 +- 2,06 horas y 06-01-2012 Página 4 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN un tiempo medio de permanencia de 20,16 +- 3,67 horas, demostrando una larga presencia en plasma que se correlaciona con las concentraciones alcanzadas en el tracto gastrointestinal; a este nivel, se produce un efecto de atrapamiento por gradiente de pH entre el plasma y los fluidos abomasales, concentrándose en el lumen del intestino (trampa iónica); esto hace que tenga una gran actividad antihelmíntica. En conclusión, una rápida absorción, con un elevado pico de concentración plasmática, alta biodisponibilidad y prolongada permanencia en plasma, caracteriza la cinética del Ricobendazol. La eliminación se realiza fundamentalmente por orina, el 48 % como Albendazol sulfona. Una pequeña proporción se elimina por materia fecal y por leche. MECANISMO DE ACCIÓN La eficacia antihelmíntica de una droga se basa en la afinidad que esta tiene sobre un receptor específico del parásito y de la capacidad para alcanzar concentraciones elevadas y duraderas en el lugar de localización del mismo; este último aspecto depende del comportamiento farmacocinético del antiparasitario usado. El sulfóxido de albendazol presenta dos mecanismos de acción: 1) Es un inhibidor selectivo de la fumarato reductasa. El bloqueo de esta enzima inhibe la generación de energía mitocondrial en la forma de adenosín trifosfato (ATP). En ausencia de energía disponible el parásito muere. 2) Inhibe la síntesis de tubulina impidiendo su polimerización e interfiriendo con la función normal de los microtúbulos. La tubulina es una proteína contráctil que forma los microtúbulos; estos son necesarios para el transporte de las sustancias alimenticias de bajo peso molecular, que los parásitos absorben como alimentos. TOXICIDAD 06-01-2012 Página 5 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN Sulfóxido de albendazol es bien tolerado por los animales domésticos. Se caracteriza por no presentar efectos secundarios a la dosis terapéutica. Si bien no hay indicación de embriotoxicidad o teratogenicidad en el ganado vacuno asociada a la administración de Ricobendazol, se aconseja no utilizarlo en los primeros 45 días de preñez. Toxicidad Aguda: Con la administración oral de hasta 10 veces la dosis terapéutica de Ricobendazol en bovinos, no se observan signos de toxicidad. Toxicidad crónica y subcrónica en ratas: Alteraciones leves con algunos parámetros hemáticos, hepatotoxicidad y atrofia testicular se han observado a Dosis oral de 34 mg/kg. Aumento del peso del bazo, hiperplasia de células reticulares del bazo e hiperplasia de EFECTOS INDESEADOS nódulos linfáticos, se ha observado en machos a dosis de 10.9 mg/kg/2 No posee a las dosis indicadas. veces al día. En conejos se observó que no irrita la En dosis prolongadas por varios días, puede piel ni los ojos. provocar, diarreas y deshidratación. Efectos teratológicos y dosis embriotóxica en ratas. LMR (Límite Máximo de Residuos) Con dosis de 7 mg/kg/2 veces al día se observó que detiene el crecimiento del feto, no afectó una dosis. de 6mg/kg 2 veces al día. Expresado en µg/kg (ppb) de 2aminosulfona (metabolito marcador), excepto en leche (marcador no definido). Ref. Report de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos Veterinarios. (1996) 06-01-2012 Página 6 DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN R MUSCULO GRASA HÍGADO RIÑON LECHE BOVINOS 100 5000 Ensayo realizado por los doctores A.A. Guglielmone y Oscar S. Anziani, 100 5000 área de parasitología INTA RAFAELA, Argentina. El ensayo se 100 realizó en terneros administrando OVINOS 5000 100 100 5000 100 dosis de 3,5 mg; 7,0 mg; 8,8 mg y 10,5 mg por k.p.v. (dosis dos, dos y media y tres veces superiores a las recomendadas). IDA (INGESTA DIARIA ADMISIBLE) Corresponden los mismos valores que para albendazol. Fuente: JECFA - Reunión Nº 34 Durante el período evaluado posttratamiento no se observaron signos clínicos que pudiesen atribuirse a efectos adversos del producto en ninguno de los animales. (1989) 0 – 50 ug/Kg. La inyección de dosis simple produjo (en algunos animales) tumefacciones TIEMPO DE RETIRO en el sitio de inoculación, las que comenzaron a revertirse a partir del día 10 post-tratamiento. Cuando la Bovinos: Carne de 28 días. Leche 72 horas dosis se incrementó a dos, dos y media y tres veces las indicadas, se produjo un mayor número de INOCUIDAD Y REACCIONES EN EL SITIO DE INOCULACIÓN tumefacciones, las que remitieron hacia el día 25 post-tratamiento. El análisis histopatológico del sitio de inoculación reveló en algunos animales (en mayor número los tratados con dosis altas), degeneración hialina muscular y necrosis de Zenker, presentando en el intersticio un tejido de granulación maduro, rico en 06-01-2012 Página 7 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN histiocitos y células gigantes. En el resto de los animales no se observaron lesiones aparentes en las fibras musculares ni en el intersticio. En otro estudio se analizó y cuantificó la presencia de irritación y/o edema luego de la aplicación subcutánea de la droga en conejos, suministrando 0.05 mL/kg de peso a un lote de 6 conejos. No se observó la presencia de edema en ninguno de los animales. Se observó un halo de irritación de 2.5 cm de diámetro en un solo conejo. Este halo de limites bien definidos apareció a las 24 horas aproximadamente y persistió por 96 horas. RESIDUOS TISULARES Trabajo realizado por el Dr. Juan Carlos Boggio, Jefe de Laboratorio de Farmacología y Toxicología. Cátedra de Farmacología y Toxicología. Facultad de Agronomía y Veterinaria. Universidad Nacional del Litoral, Argentina. En animales sacrificados a los 7 y 14 días post-tratamientos se determinaron los residuos de Sulfóxido de Albendazol y 2-aminosulfona en el sitio de inoculación, hígado, riñón y músculo. Resultados DIA 7 DIA 14 ALBENDAZOL 2-AMINO ALBENDAZOL 2-AMINO SULFOXIDO SULFONA SULFOXIDO SULFONA 0,06 ppm <0,02 ppm ND ND RIÑON ND ND ND ND MUSCULO ND ND ND ND S.DE INOCULACION ND ND ND ND HIGADO 06-01-2012 Página 8 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN CARACTERISTICAS DEL ALBENDAYEC NF FÁCIL APLICACIÓN: Albendayec® NF es un producto que se administra por vía subcutánea, permitiendo así el tratamiento de todo tipo de bovinos principalmente aquellos de temperamento nervioso (Cebú y sus cruces). ALTA EFECTIVIDAD: Albendayec® NF elimina las barreras fisiológicas que les resta efectividad a los antiparasitarios orales. El Albendazole y los bencimidazoles i 06-01-2012 Página 9 R DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN en general, deben prepararse en el rumen e irse metabolizando en los fluidos de este órgano, para luego pasar al plasma en donde ejercen su acción parasiticida. Los factores fisiológicos tales como el cierre de la gotera esofágica en animales jóvenes, hace que los antiparasitarios orales penetren directamente al abomaso, en donde son inactivados; por esto, Albendayec® NF es altamente efectivo en terneros. Otro de los factores fisiológicos es el puente de forraje del rumen en donde, por efecto de las dietas muy fibrosas, los bencimidazoles quedan atrapados y no llegan a los picos de concentración plasmática que necesitan para ejercer su actividad. ACCIÓN DIRECTA: Albendayec® NF se absorbe rápidamente logrando altas concentraciones plasmáticas sin que interfiera la microflora gastrointestinal, de esta forma se obtienen niveles terapéuticos óptimos en los sitios de localización de los parásitos. BAJA TOXICIDAD: Albendayec® NF por ser un compuesto bencimidazólico (sulfóxido de albendazole), presenta muy baja toxicidad. AMPLIO ESPECTRO: Albendayec® NF al ser un metabolito del albendazol, actúa sobre todo tipo de parásitos internos incluyendo huevos, larvas, adultos y formas inhibidas. 06-01-2012 Página 10 R i DIVISION SALUD ANIMAL PROTEGIENDO LO QUE LOS ANIMALES NOS DAN Para más información visite el vademécum o visita mi blog www.jonathan-adrenalina.blogspot.com 06-01-2012 Página 11