PRIMERA ENTREGA. GENERALIDADES DE LA AZITROMICINA DE LIBERACIÓN PROLONGADA INTRODUCCIÓN La azitromicina es un antibiótico tipo azol clasificado como macrólido por su similitud con los del grupo, ha sido usado a lo largo de los años en diversas indicaciones, principalmente en infecciones del tracto respiratorio, y se ha caracterizado por la posibilidad de usarlo en regímenes cortos, con buen perfil de tolerabilidad. Debido a que la actividad antimicrobiana depende en gran parte de los niveles tisulares que logre el antibiótico, la industria farmacéutica se esfuerza en el desarrollo de fórmulas que logren la mayor absorción y distribución a la zona de interés. En los últimos años se ha popularizado a nivel mundial la azitromicina de liberación prolongada, en una presentación de microesferas permite una absorción mejor y secuencial que prolonga su vida media y permite administración única como régimen antibiótico completo1,2,3,4,5. Así pues, la azitromicina de liberación prolongada o extendida se desarrolló teniendo en cuenta modelos de infección experimentales en los cuales se encontró que la erradicación bacteriana era más efectiva en casos de concentraciones altas alcanzadas de manera rápida durante las primeras horas de terapia. Esta nueva presentación tiene una liberación prolongada a nivel gastrointestinal, logra concentraciones pico elevadas que le confieren buena eficacia con bajo riesgo de resistencia, ya que según se ha comprobado, se desarrolla más fácilmente con concentraciones bajas y a largo plazo de antibióticos, en comparación con cargas elevadas4,5. PERFIL FARMACOLÓGICO PROLONGADA DE LA AZITROMICINA DE LIBERACIÓN La azitromicina de liberación prolongada es una presentación novedosa diseñada para lograr, con una sola administración diaria, niveles tisulares suficientes del antibiótico para generar actividad bactericida y eficacia clínica. Esta presentación se caracteriza por la presencia de microesferas que miden entre 100 a 300 µm de diámetro y que contienen polvo de azitromicina dihidrato en su interior, además de agentes alcalinizantes que retardan la absorción en medio ácido. La presentación unitaria equivale a 2 g, esta debe reconstituirse en 60 mL de agua y usarse en las próximas 12 horas por administración oral. Luego de su ingestión oral, el medicamento se libera lenta y progresivamente a través de los diminutos poros de las microesferas, la liberación empieza a nivel estomacal y se completa a nivel digestivo distal, esto se asocia con una absorción progresiva en el tiempo y una menor tasa de reacciones gastrointestinales en comparación con la azitromicina tradicional de liberación inmediata. La azitromicina de liberación prolongada logra concentración máxima (Cmax) de 0,82 µg/mL, área bajo la curva a las 24 horas (AUC24) de 8,62 µg/h/mL y el tiempo hasta la concentración máxima es 5 horas (tmax)1,2,3,5. En comparación con la dosis habitual de liberación rápida de 1,5 g, la azitromicina de libración prolongada de 2 g logra un valor medio de Cmax 57% menor, un área bajo la curva (AUC) 17% menor y un tiempo hasta la Cmax 2,5 horas mayor. La absorción es más rápida en presencia de alimentos que en ayunas. En presencia de alimentos grasos el valor de Cmax y de AUCt es 115% y 23% mayor, y el valor de AUC desde 0 y 72 horas es 119% y 12% mayor en comparación con una comida normal. Por lo anterior, se recomienda la toma del medicamento con el estómago vacío1. Figura 1 Figura 1. Comparación de los principales parámetros farmacocinéticos entre azitromicina de liberación extendida en dosis única de 2 gramos y azitromicina de liberación inmediata 500 mg/día durante 3 días. A. Concentración máxima (µg/mL), B. Tiempo máximo (h), C. Área bajo la curva de 24 horas (µg/h/ml), D. Área bajo la curva∞ (µg/h/ml), E. tiempo ½ (h). Cmax (ng/mL) 1 tmax (h) 6 0.821 4 0.441 0.5 5 2.5 2 A. 0 0 Azitromicina Azitromicina liberación convencional extendida 2500 gr dosis mg/día única * Azitromicina 3 días Azitromicina liberación convencional extendida 2 gr500 dosis mg/día única* 3 días B AUC24 (ng/h/mL) 10 AUCc (ng/h/mL) 8.62 22 20 20 5 C. 2.58 18 17.4 0 16 Azitromicina Azitromicina liberación convencional extendida 2500 gr dosis mg/día única * 3Azitromicina días Azitromicina liberaciónconvencional extendida 2 gr500 dosis mg/día única* 3 días D. t1/2 (h) 80 60 40 20 0 E. 58.8 Azitromicina liberación extendida 2 gr dosis única 71.8 Azitromicina convencional 500 mg/día * 3 días Así pues, al llegar a la sangre la azitromicina se une a proteínas séricas de manera irregular, siendo inversamente proporcional a la concentración. Con concentraciones séricas de 0,02 µg/mL se une a proteínas un 51% en comparación con concentraciones de 2,0 µg/mL, que sólo lo hace un 7%. Esta variabilidad en la unión a proteínas no influye sobre su distribución, que es excelente llegando a ser de 31,1 L/kg en fase estable. A nivel tisular y celular las concentraciones son más altas que a nivel sérico, lo que permite explicar su buen comportamiento clínico. Los estudios muestran concentraciones altas en pulmones, amígdalas, senos paranasales, fluido sinusal, fibroblastos, macrófagos, polimorfonucleares y monocitos. Este último hecho, de lograr concentraciones altas en leucocitos, permite potenciar el efecto en las áreas de infección ya que las células “cargadas” migran en gran cantidad a los tejidos afectados por cualquier infección. Estas concentraciones son 3 a 8 veces mayores en los tejidos afectados con la dosis de liberación prolongada en comparación con la tradicional de liberación inmediata, y este efecto es aun mayor durante las primeras 24 horas, característica conocida como “carga frontal”, la cual predice directamente la eficacia del antibiótico1,2,3,6,4,6,7. Figuras 2 y 3 Figura 2. Comparación en las concentraciones pico (μg/mL) entre azitromicina de liberación prolongada y azitromicina de liberación inmediata o tradicional 2 *ER: Liberación prolongada o extendida 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.85 0.39 Azitromicina ER 2 g Azitromicina convencional AUC 24 horas Figura 3. Comparación entre el nivel de azitromicina en el sitio de infección a nivel pulmonar (μg/h/mL), de acuerdo con la presentación. *ER: liberación prolongada o extendida2. 600 505 500 400 300 200 130 100 0 Azitromicina ER 2 g Azitromicina convencional DE otro lado, Fang y colaboradores en sinusitis crónica, y luego Ehnhage y colaboradores en sinusitis crónica, corroboraron estos hallazgos. En un primer estudio incluyeron a pacientes con sinusitis crónica en quienes usaron azitromicina de liberación extendida 2 gr, comparada con 3 dosis de 500 mg de azitromicina de liberación inmediata. Las concentraciones evaluadas por AUC24 fueron 5,2 y 7,0 veces mayores en suero y senos paranasales, respectivamente; para la presentación de liberación prolongada en comparación con la tradicional; en el segundo estudio se encontraron concentraciones 4 y 3 veces mayores en suero y senos paranasales, respectivamente3,8. La azitromicina, en particular, no sufre metabolismo y en general se excreta vía intestinal o renal sin modificación con un tiempo medio de eliminación cercano a 59 horas1. Esta excreción sólo se altera en casos de falla renal terminal, en cuyo caso los valores de Cmax y AUC desde 0 y 120 horas se incrementan en 61% y 35%, respectivamente. Sin embargo, como la alteración no es mayor, se recomienda que en pacientes con falla renal terminal se tenga precaución con mayor vigilancia de efectos adversos, pero no se contraindica. No se requiere ajuste de dosis con tasas de filtración glomerular entre 10–80 mL/min, tampoco se sugiere ajuste de dosis en pacientes con falla hepática, aunque el comportamiento en estos casos no se ha estudiado a profundidad, sólo se sugiere precaución ya que su vía metabólica no incluye el hígado1. En cuanto a interacciones farmacológicas, la azitromicina tiene pocas, no interactúa con antiácidos con aluminio o magnesio y tampoco se observan cambios con la administración simultánea con atorvastatina, carbamazepina, cetirizina, efavirenz, fluconazol, indinavir, midazolam, nelfinavir, rifabutin, sildenafil, teofilina, cotrimoxazole o zidovudina. Sólo con nelfinavir se ha visto aumento en las concentraciones de azitromicina y ésta a su vez puede potenciar el efecto de warfarina, en estos dos casos se recomienda precaución y vigilancia de reacciones adversas1. Por su parte, la tolerabilidad de la azitromicina es buena, la mayoría de los efectos adversos son leves o moderados, siendo los más comunes de tipo gastrointestinal, tales como diarrea (4%), náusea (18%), dolor abdominal, vómito (7%) y cefalea, que se reducen con la administración en estómago vacío 1 a 2 horas antes de la siguiente comida1,4,9. ESPECTRO DE ACCIÓN E INDICACIONES La azitromicina tiene un espectro de acción amplio que incluye bacterias gram positivas, gram negativas y gérmenes atípicos. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis proteica microbiana por la unión con la subunidad 50S ribosomal, lo cual es bastante efectivo. Su espectro incluye bacterias patógenas muy comunes a nivel respiratorio, tales como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Chlamydophita spp, Moraxella catarrhalis, C. pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, esta actividad ha orientado su principal uso en infecciones respiratorias altas y bajas, aunque también ha demostrado ser útil en otras condiciones, principalmente en casos de alergia a penicilinas o de cepas resistentes a este tipo de antibióticos1,4. Entre las recomendaciones de uso actual se destacan la sinusitis bacteriana aguda, la neumonía adquirida en comunidad, así como algunas infecciones de transmisión sexual, como la uretritis y la cervicitis4. Las bacterias tienen el potencial de desarrollar resistencia a la azitromicina, y se han encontrado algunas cepas resistentes de S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis; sin embargo, como la actividad bactericida depende de la concentración tisular y gracias a las altas concentraciones que logra la azitromicina, esta resistencia in vitro rara vez se manifiesta in vivo ni tiene implicaciones clínicas1,2. VENTAJAS DE LA INGESTA DE DOSIS ÚNICA DE AZITROMICINA EN MICROESFERAS SOBRE LAS DOSIS ESTÁNDAR DE OTROS ANTIBIÓTICOS La adherencia a las terapias farmacológicas es un componente fundamental a la hora de valorar eficacia. Los reportes muestran que la adherencia es multifactorial y se debe a variables como el régimen, el número de dosis diarias, el número de días, el perfil de tolerabilidad, las interacciones medicamentosas, el sabor del medicamento, etc. Entre todas estas variables, un aspecto que ha resultado fundamental es la duración del tratamiento, por lo general las terapias antibióticas requieren 5 a 10 días para que sean efectivas y para reducir el riesgo de desarrollar resistencia; sin embargo, con la disponibilidad de regímenes de 1 dosis, que también son efectivos, se abre la posibilidad de lograr adherencia cercana al 100% en todas las prescripciones5. La formulación de azitromicina de liberación extendida cumple el parámetro mencionado ya que permite el tratamiento de diversas infecciones con una dosis única. Entre sus ventajas potenciales, una de las principales es la simplificación del régimen y su efecto sobre la adherencia. En terapias antibióticas la baja adherencia es peligrosa por cuanto se asocia con riesgo de falla en el tratamiento y aumento en la posibilidad de desarrollo de resistencia antibiótica. Otras ventajas de los regímenes antibióticos de dosis única son la reducción en el impacto sobre la flora endógena, la reducción en los efectos adversos relacionados con la exposición farmacológica y tal vez la reducción en los costos. 5 La azitromicina de liberación prolongada permite administración única diaria y, por su tipo de administración reconstituida en agua, se facilita su ingestión en aquellas personas que tienen problemas para deglutir tabletas o cápsulas 1. Por lo demás, los estudios de costo–efectividad han demostrado superioridad de azitromicina de liberación prolongada en ciertas circunstancias, por ejemplo, al compararla con levofloxacina en Estado Unidos se encontró que la azitromicina se asoció con mayores tasas de adherencia y menores costos totales. Además, los pacientes también reportan mayores tasas de satisfacción asociada a la conveniencia de la administración y dosificación1,9. Figura 4 Figura 4. Cambio en la proporción de adherencia con el uso de azitromicina de liberación prolongada 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 94% 70% Tratamiento antibiótico convencional Azitromicina ER 2 g CONCLUSIÓN La azitromicina de liberación prolongada es un antibiótico que permite una única administración como régimen completo para el tratamiento de infecciones bacterianas, en espacial de tipo respiratorio, tales como sinusitis o neumonía adquirida en comunidad. Su espectro de actividad, mecanismo de acción y tolerabilidad general permiten recomendarlo como una opción de amplia aceptación entre los profesionales de la salud y los pacientes que se benefician de esta nueva opción. Referencias: 1. Swainston T, Keam S. Azithromycin extended release. A review of its use in the treatment of acute bacterial sinusitis and community–acquired pneumonia in the US. Drugs. 2007; 67 (5): 773–792. 2. Amrol D. Single–dose azithromycin microsphere formulation: a novel delivery system for antibiotics. International Journal of Nanomedicine. 2007; 2 (1): 9–12. 3. Fang A, Palmer J, Chiu A, Blumer J. Pharmacokinetics of azithromycin in plasma and sinus mucosal tissue following administration of extendedrelease or immediate-release formulations in adult patients with chronic rhinosinusitis. International Journal of Antimicrobial Agents. 2009; 34: 67– 71. 4. Liu P, Allaudeen H, Chandra R, et al. Comparative Pharmacokinetics of Azithromycin in Serum and White Blood Cells of Healthy Subjects Receiving a Single–Dose Extended–Release Regimen versus a 3–Day Immediate– Release Regimen. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007; 51 (1): 103–109. 5. Blasi F, Aliberti S, Tarsia P. Clinical applications of azithromycin microspheres in respiratory tract infections. International Journal of Nanomedicine. 2007: 2 (4) 551–559. 6. Jorgensen D. Single–dose extended–release oral azithromycin vs 3–day azithromycin for the treatment of group A b–haemolytic streptococcal pharyngitis/tonsillitis in adults and adolescents: a double–blind, double– dummy study. Clin Microbial Infect. 2009; 15: 1 103–1 110. 7. Murray J, Emparanza P, Lesinskas E, et al. Efficacy and safety of a novel, single–dose azithromycin microsphere formulation versus 10 days of levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2005; 133: 194–201. 8. Ehnage A, Rautiainen M, Fang A, Sánchez S. Pharmacokinetics of azithromycin in serum and sinus fluid after administration of extended– release and immediate–release formulations in patients with acute bacterial sinusitis. International journal of antimicrobial agents, 2008; 31: 561–566. 9. Marple B, Roberts C, Frytak J, et al. Azithromycin extended release vs amoxicillin/clavulanate: Symptom resolution in acute sinusitis. American Journal of Otolaryngology–Head and Neck Medicine and Surgery. 2010; 31: 1–8.