Revisión de algunos conceptos básicos de neuro

Revisión de algunos conceptos básicos de neuro-onco-biología.
Oncogenes y gliomas
M. Pérez-Espejo y M. Poza y Poza
Servicio Regional de Neurocirugía. Hospital Universitario «Virgen de la Arríxaca». Murcia.
Resumen
Introducción
Las modernas técnicas de la biología molecular y la ciEl trabajo que presentamos, dirigido esencialmente
togenética
han promovido, en la última década, un fructíal lector clínico, constituye una revisión sucinta de los
fero
campo
investigación
que ha tenido un particular
de oncogen,
protooncogen,
antioncogen ely 25/11/2016. Copia para usodepersonal,
conceptos Documento
descargado
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se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier me
desarrollo
en
el
ámbito
de
la
neurooncología.
De esta magen modulador, así como de sus relaciones con los facde
trabajos
que, pronera,
se
han
ido
sucediendo
multitud
tores de crecimiento y de transformación celular
gresivamente,
han
ido
incrementando
el
conocimiento
del
(EGF, TGF, FGF, PDGF) y sus receptores. Asimismo
desarrollo
celular
tanto
en
el
tejido
sano
como
en
los
tuse apuntan los mecanismos de secreción protéica intramores
que
afectan
al
sistema
nervioso,
acumulando
nuecelular -autocrinia- y las «señales» que desencadenan
vos conceptos y abriendo nuevas perspectivas a la investilas reacciones biocinéticas que conducirán a la creagación
básica que pueden tener, en un futuro más o menos
ción de poblaciones celulares autónomas en relación
cercano,
una real aplicación práctica.
con el tejido circundante; todo ello con especial refeSin
embargo,
para el clínico, estos nuevos conceptos y
rencia a los gUomas cerebrales. Finalmente se exponen
horizontes
se
hallan
bastante dispersos, su terminología,
algunas de las alteraciones cromosómicas o reagrupapor
no
ser
de
uso
habitual,
le resulta poco familiar, 10 que
mientos de material genético más frecuentemente haes
tanto
como
decir
que
los
conceptos que aquella entraña
lladas en este tipo de tumores.
constituyen una materia poco comprensible y a la cual, habitualmente, se le presta escasa atención en la actualización
PALABRAS CLAVE: Oncogen; Factores de crecimiento;
bibliográfica ordinaria que aquellos profesionales efectúan.
Gliomas; Citogenética.
Nuestra intención no es sino ofrecer un resumen comprensible y necesariamente limitado, de algunos de los
conceptos más importantes de estas nuevas disciplinas, resumen que procede de una revisión parcial de la literatura
Summary
actual sobre el tema, originada por la curiosidad y el interés que éste suscita, y que, a pesar de su declarada conciThis article is a brief review, fundamentally adressión, creemos que podrá ser de alguna utilidad para el tipo
sed to the clinicians readers, on the moderns concepts
de lector, esencialmente clínico, al que va dirigido.
of oncogenes, protooncogenes, antioncogenes, modulator genes and their relationships with the cell growth
and transforming factors (EGF, TGF, FGF, PDGF)
and their receptors. The mechanisms of protein secreUna célula normal puede convertirse en neoplásica
tion into the cell -autocrinia- and the biological «sigcuando su DNA es dañado por una mutación espontánea o
nals» which promote biocynetics reactions and subsepor factores del medio externo tales co.!po radiaciones,
quent rise of autonomous celular populations are also
agentes químicos o virus. 7,43 Este daño produce alteracioremarked, focusing all of these events in the particular
nes de ciertos genomas. Como consecuencia de ello, se
field of brain gliomas. Finally sorne of the most usual
altera cualitativa y/o cuantitativamente la producción de
chromosomal alterations or genetic material gains or
proteínas, 10 que introduciría cambios en las funciones
deletions in these tumors are exposed.
celulares.
Tipos de genes.-l) Protooncogenes;7 2) Oncogenes;7
KEY WORDS: Oncogene; Growth Factor; Gliomas; Cy3) Antioncogenes o Genes supresores; 4) Genes modutogenetics.
ladores.49 A continuación los estudiaremos brevemente:
177
Revisión de algunos conceptos básicos de neuro-onca-bialogía. Oncogenes y gliamas
Neurocirugía
la conducta neoplásica de la célula, por ejemplo, codifiProtooncogenes: Son genes normales de las células
cando enzimas o factores que permitan a aquella eludir los
cuyo papel es controlar el proceso de división y diferenmecanismos de «inmunovigilancia».29
Gi~(;t9n. celular. En los tumores, dichos genes se hallan en
una cantidad excesiva o en un estado anormal; hablamos,
Propiedades de los oncogenes.
en estos casos, de oncogenes putativos. 35
Ciertos protooncogenes, como el llamado c-kit, se
Muchos oncogenes han sido identificados como partes
«expresan» cuando se produce crecimiento en ciertos culde genomas de retrovirus 7,43 integradas, mediante recomtivos celulares de glioblastomas, crecimiento que, en ocabinaciones genéticas, con versiones mutantes de un protosiones, es estimulado por elementos tales como el Factor
oncogen. Así, un virus, que en principio sólo sería una
de células matrices o «Stem Cell Factor» obtenido por
inocente partícula, puede devenir en una variante biológitécnica recombinante. 3
ca con auténtica capacidad oncogénica. 27
Si, por ejemplo, en un virus que invade una célula se
Además de esto (y como veremos más adelante), en la
halla un gen homólogo y tal virus es capaz de introducir
oncogénesis humana pueden intervenir mecanismos de tipo
un «comportamiento tumoral» en dicha célula, hablamos
genético tales como reagrupamiento cromosómico, mutade que el oncogen «putativo» se ha transformado en un
genuino oncogen; 6.7,27,46 esto es, un gen capaz de produciones puntuales y «amplificación» de ciertos genes, lo que
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conduciría a la producción cuantitativa o cualitativamente
cir una transformación maligna en cultivos celulares
aberrante de ciertos productos de tipo protéico, tales como
(in vitro) y dar lugar a tumores (in vivo). Se han identilos ya señalados «factores de crecimiento y sus receptoficado más de una cincuentena de oncogenes y la lista sires», «factores de acoplamiento» y otros tipos de proteínas
gue creciendo continuamente.
que intervienen en el ciclo celular y que tienen capacidad
En el análisis molecular de las líneas de cultivo celular
mitogénica. Se podría, por tanto, admitir que los oncogeglial no siempre es posible diferenciar protooncogenes de
nes, a través de una señal endógena de crecimiento, 46
oncogenes, incluso el conocimiento de la «expresividad»
(que podría ser una activación autocrina -esto es, secrede protooncogenes en el tejido glial normal es aún bastanción intracelular de sustancias que actuarían también intrate rudimentario. Solamente cuando encontramos anormalidades a nivel del genoma que se expresan en alteraciones
celularmente, por ejemplo, a nivel del núcleo- de receptores de factores de crecimiento) codificarían de forma
del RNAm o del nivel protéico podemos invocar un papel
cualitativa o cuantitativamente aberrante, proteínas que,
patogénico en un determinado gen con cierto grado de
subvirtiendo las vías mitogénicas normales, causarían la
certidumbre. 49
transformación neoplásica. Sin embargo se ha observado
Algunos oncogenes gobiernan la producción de factores de crecimiento celular '9,35, 48 que sirven como estimuque para que en los gliomas se produzca una respuesta mitogénica que contribuya al crecimiento de la masa tumoral,
lantes de la mitosis (mitogénicos) o bien preparan a la cése requiere también la presencia de células endoteliales y
lula para un segundo factor que promoverá la división celular (factores de competencia). Otros oncogenes produastrocitos normales que, sin embargo, segregarían sustancen proteínas que actúan como receptores de factores de
cias mitogénicas que promoverían subsecuentes divisiones
de las células tumorales, estableciéndose una suerte de mecrecimiento a nivel de la membrana plasmática. Así,
cuando un factor de crecimiento se une a sus receptores
canismo de «feed-back» entre poblaciones celulares propiase produce una serie de alteraciones intracelulares localimente tumorales y de aquellas otras que constituyen el
«micromedio» en el que el tumor se desarrolla 45.
zadas que conllevan la activación de enzimas del tipo de
las protein-kinasas así como de proteínas ligadas a la guaComo corolario y con todas las cautelas que deben ronina-trifosfato, dando lugar a una «cascada bioquímica»35
dear a una afirmación simplificada de unos hechos tan
-autocrinia-35.46 que produce modificaciones de las proteícomplejos como los que acabamos de enunciar, podríamos
aventurar que si se lograsen identificar correctamente tonas intranucleares modulando la síntesis de DNA y la midos los pasos mediante los cuales se transfieren desde el
tosis celular.4
citoplasma al núcleo las «señales» generadas por los disExiste otro tipo de genes, los antioncogenes o genes
tintos factores de crecimiento celular, quizás pudiesen
supresores,'6 los cuales intervienen en la regulación del
hallarse los medios para interferir dicha transferencia,
crecimiento y diferenciación normales de la célula, miencon el consiguiente control sobre el crecimiento celular.
tras que en las transformaciones celulares malignas, o no
se encuentran en una dotación alélica suficiente,45 o se haOncogenes en gliomas.
llan en un estado de incapacidad funcional.
Otro grupo de genes, los llamados genes moduladores"9 no tienen por sí mismos un potencial de transformaEl oncogen más comunmente hallado en los tumores
ción maligna, pero pueden ~jercer cierta influencia sobre
cerebrales del ser humano es el erb-B, (del virus de la eri178
Revisión de algunos conceptos básicos de neuro-onco-biología. Oncogenes y gliomas
Neurocirugía
troblastosis de las aves) que es el gen del receptor del
expresan RNAm o TGF-a32 y factor de crecimiento fíbroblástico (Fibroblast Growth Factor)30. 31. 37. 40. 41. Quizás,
factor de crecimiento epidérmico (EGF-R = Epidermal
Growth Factor Receptor).5. 13. 14. 15. 16.24.50 Este factor, así copues, sea necesario bloquear todas las vías autocrinas
mo los llamados factores transformadores del crecide factores de crecimiento y sus receptores para impemiento y especialmente el a (TGF -a) 15.32.36 son vectores
dir el crecimiento gliomatoso.
de expresión del DNA y tienen capacidad oncogénica ceExisten otros genes homólogos a los genes retrovirales
descritos (ejemplo, el gen neu, neuro/glioblastomas 27 que
lular in vivo. Ambos ejercen su acción a través de una aces similar al EGF-R) que se han hallado en neuro y gliotivación autocrina de receptores de EGF, creando así
blastomas de ratas expuestas a un carcinógeno in utero
aquella «señal» de transformación neoplásica a la que antes nos referimos. Los EGF-R son visualizados por inmu~etilnitrosurea- y que inducen la síntesis de un antígeno
'tumoral de considerable masa molecular (pI85) 38 pero cunofiuorescencia indirecta usando anticuerpos monoclonales anti-EGF-R humano obtenidos del ratón (Wistar Instiya naturaleza protéica es distinta al EGF-R. Ello hace pentute. PA).2.49 Los gliomas de alta malignidad son el tipo de
sar que tales genes son los receptores de otros factores de
crecimiento aún no identificados, y que una modificación
glioma en el que se ha hallado una amplificación del gen
puntual en el ámbito de la transmembrana pudiese converEGF-R, y para que dicha amplificación tenga lugar se retir el gen neu en una variante mitogénica.
quiere una considerable «repetición» del ciclo celular.
La variante
mitogénica
della transmisión
protooncogen
o sea,
el
Ello induceDocumento
a considerar
quedelos
gliomas de alta malignidescargado
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el 25/11/2016. Copia
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oncogen myc (virus de la myeloeitomatosis MC29 de las
dad se dan a partir de otras formas tumorales más diferenaves 27, que interviene en la replicación del DNA) se ha enciadas. Es posible que una sucesión de «copias» en el gecontrado «amplificado y retocado» en cultivos celulares de
noma celular que produjera un aumento del nivel de EGFR pudiese conferir una «ventaja selectiva de crecimiento»
glioblastoma, y otros miembros de la familia myc, el Nmyc 8 y el c-myc 42 se han encontrado «amplificados» en
a ciertas poblaciones clonales o subclonales, las cuales daestadíos avanzados de neuroblastoma 9así como en el carrían lugar al glioma propiamente dicho. La alta especificicinoma pulmonar de células pequeñas. Un nuevo oncogen,
dad de los gliomas en relación con el EGF-R ha conduciel gli, 23 ha sido identificado en una línea de cultivo celular
do a estudiar técnicas inmunoterápicas usando anticuerpos
monoclonales específicos (425-IgG2a) marcados con 1125 o
de glioma maligno procedente de material de una biopsia
original donde, además, se hallaron duplicaciones de cro1131 , observando un efecto citotóxico variable sobre cultimosomas dobles pequeños (<<double minute chromosovos de células gliomatosas. 2
El oncogen sis 25. 44 (o v-sis, simian sarcoma virus, el
mes») -DNA extracromosómico- (ver más adelante).
Igualmente, estudios preliminares han demostrado cantidaúnico oncogen capaz, por el momento, de ser evocado por
des excesivas del gen N-ras 22 (rat sarcoma virus, enconun retrovirus modificado) codifica la cadena B del factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFFI. 28. 32
trado en Neuroblastomas, así como en sarcomas y leuce(en los cultivos celulares de gliomas se ha encontrado una
mias)27. Este es responsable de la producción de proteínas
gran «expresividad» de este oncogen y se ha observado
del tipo de las ligadas a la guanina-trifosfato, -proteínas
secreción de proteínas similares al PDFG), induciendo, in
intracelulares de los receptores de factores de crecimienvivo, una expansión policlonal de células gliales a través
to-, y ha sido hallado en la mayoría de biopsias y cultivos
celulares de gliomas malignos (está por demostrar si este
de una estimulación autocrina de los receptores de
PDGF.25.32 Las células así formadas constituyen un sustraoncogen se encuentra «mutado» o «activado» en estos especímenes). También se han observado «realojamientos»
to fértil sobre el que pueden sobrevenir secundariamente
cromosómicos del oncogen ABL (ABelson murine Leukecambios genéticos, dando lugar a la aparición de una pomia virus) 27 en cultivos celulares de glioblastoma. 20
blación celular auténticamente maligna.
Así, la existencia de estos oncogenes retrovirales, que
Antioneogenes o genes supresores
representan genes de receptores de factores de crecimiento
«transformados», apoya la idea de que los receptores de
factores de crecimiento, debidamente «activados» mePartiendo de la hipótesis «mutacional» como origen
del cáncer, ésta implica la existencia de loci genéticos
diante cambios estructurales, poseen capacidad oncogénica.
«críticos», esto es, aquellos cuya mutación conduciría al
desarrollo del cáncer en sí. Estudiando ciertos tipos de
Cabría pensar que bloqueando la secreción autocrina
cáncer «hereditarios» se han podido conceptualizar dos
de PDGF mediante anticuerpos anti-PDGF se bloquearía
grandes grupos de genes: los oncogenes, y aquellos otros
aquella expansión de células gliales de la que hemos haque pueden producir cáncer, efectivamente, pero sólo de
blado y, por tanto, se retardaría el crecimiento del gliomodo recesivo, es decir, cuando los dos alelas heredados
ma. 2S Sin embargo, en realidad existen muchas más vías
incluyen la mutación cancerígena; pero si tan sólo uno de
que se activan en el crecimiento gliomatoso, como las que
179
Revisión de algunos conceptos básicos de neuro-onco-biología. Oncogenes y gliomas
ellos es normal se establece una suerte de «protección»
que hace que aquel tipo de cáncer no se produzca. 26
En algunos tumores -retinob1astoma, tumor de
Wilms- se han encontrado pérdida de cromosomas (sobre
todo 11 y 13) o de segmentos de éstos, y se ha podido
constatar la existencia de información genética ubicada en
el cromosoma 11 la cual es capaz de «SUprimiD> el carácter maligno del Wi1ms:7
Tales carencias cromosómicas pueden ser debidas a la
ausencia de antioncogenes o genes supresores; los efectos
de tal ausencia podrian sinergizarse por la activación de
otros oncogenes, 10 cual conduciría a que se produjera una
transformación neop1ásica viable.
Neurocirugía
co bien podria ser el cariotipo otro importante elemento
indicativo en cuanto a la clasificación pronóstica de aquellos tumores,(4) pudiéndose pues hablar de una auténtica
renovación, que ya se vislumbra, en cuanto al análisis
neuropatológico tradicional. Esto es extensible al campo
de los nuevos marcadores tumorales, donde, por ejemplo,
la fibronectina, una glucoproteína de la matriz extrace1ular, se ha «expresado» en un 85,9% de una serie de 149
cultivos de gliomas y este hecho tiene como base la pérdida de material genético del cromosoma 10. 45
De todo lo expuesto se podria desprender, igualmente,
que los factores de crecimiento y sus receptores son blancos potenciales de actuación, ya que al situarse en la superficie celular se hallan más accesibles que los elementos
Análisis citogenético en gliomas.
citop1ásmicos o nucleares, y sus resultados, dadas las importantes implicaciones existentes, no serían nada despreDocumento descargado de http://www.revistaneurocirugia.com el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier me
ciables en términos de control del crecimiento celular.
En los gliomas malignos, 01igodendrog1iomas, meninComo vemos, existen interesantes caminos que están
giomas y medu10b1astomas, usando diversas técnicas -ensiendo continuamente explorados mediante innovadores
tre las que se encuentra la llamada «citogenética de interaportes de la biología molecular y la citogenética, a los
fase» o hibridización no radiactiva- 1 se han hallado distintas alteraciones cromosómicas, que afectan a los cromoque hay que sumar las técnicas que, paralelamente, vienen
somas 1,3,7,9,10,11,17,18,22, X e Y. 4.10.11.12.17.18.33.34.39
siendo aportadas por la inmunoterapia (modificadores de
la respuesta biológica, terapia con células «asesinas» etc.)
Así, el análisis cariotípico de gliomas suele mostrar gaAunque la incidencia del clínico en estas líneas de investinancias en el cromosoma 7 y simultánea pérdida en ellO.
gación ha de ser, obviamente, muy limitada, por la trasTambién pérdidas en el 22. Las aberraciones estructurales
más frecuentemente encontradas han sido la presencia de
cendencia de las mismas, ha de constituir, cuando menos,
un campo de información al que debe acceder con renovaDNA extracromosómico (<<doub1e minutes») -que se ha
do interés.
detectado en cerca del 50% de los casos-, y las que afectan al brazo corto del cromosoma 9 (9p). 4,24.49 La primera
Bibliografía
de estas anomalías representa la manifestación cromosómica de la amplificación del gen EGF-R (también, a ve1. ARNOLDUS, E.P.J., WOLTERS, L.B.P., VOORMOLEN, J.H.C.
ces, del N-myc). Asimismo, las copias supernumerarias
ET AL.: Interphase cytogenetics: a new tool for the study of genedel cromosoma 7 (halladas también en la leucemia de cétic changes in brain tumors. 1. Neurosurg. 76, 997-1003. (1992).
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2. BENDER, H., TAKAHASHI, H., ADACHI, K. ET AL.: Inmunotherapy of Human Glioma Xenografts with Unlabeled, I131 or
de vejiga y me1anoma maligno) indican «superexpresión»
I125 -labeled Monoclonal Antibody 425 to Epiderrnal Growth
del gen EGF-R (oncogen erb-B), ya que éste se localiza en
Factor Receptor. CancerRes., 52,121-126. (1992).
el brazo corto del citado cromosoma (7p12-13); sin em3. BERDEL, W.E., Vos, S. DE, MAURER, J., ET AL.: Recombibargo, la sola po1icromosomía no explicaría el alto nivel
nant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human
de EGF-R hallado en los cultivos celulares de gliomas huGlioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogene. Cancer
manos. 49
Res. 52, 3498-3502 (1992).
Se ha especulado con que las pérdidas del cromosoma
4. BIGNER, S.H., BJERKVIG, R., LAERUM, O.D.: DNA Content
22, detectadas no sólo en gliomas, sino también en meninand Chromosomal Composition of Malignant Human Gliomas.
giomas y neurinomas del acústico, 39 podrían relacionarse
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8022. (1990).
hemos visto que el producto de este oncogen es estructu6. BISHOP, J.M.: Viral oncogenes. Ce1l42, 23-38. (1985).
ralmente homólogo al PDGF) 4.25 que controlarían el creci7. BISHOP, J.M.: Viruses, Genes, and Cancer 55, (10), 3229miento y diferenciación no sólo de las células gliales sino
2333 (1985).
también de los meningocitos y de las células de Schwann.
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(1984).
grados de anap1asia celular, desde el punto de vista prácti180
Revisión de algunos conceptos básicos de neuro-onco-biología. Oncogenes y gliomas
Neurocirugía
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human glioblastomas
reveal deletions
of sequences encoding
Are
sic
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