TEMA 68.QUINOLONAS,, ESTREPTOGRAMINAS Y OXAZOLIDINONAS Dr. Antonio J. Carcas Sansuán D Departamento t t de d Farmacología F l í y Terapéutica T é ti Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Venta de antibacterianos en España 1 Quinolonas • Historia – En 1962 Lesher y colaboradores identificaron el acido nalidixico entre los subproductos de la síntesis de la cloroquina. – En los 80 se introducen los derivados fluorados • Mas potentes • Menos toxicos – En los 90 se realizan cambios que aumentan el espectro y la actividad Estructura de las quinolonas 2 Clasificación de las quinolonas 3 Clasificación de las quinolonas Clasificación de las quinolonas 4 Mecanismo de Acción • Inhiben la actividad de la DNA Girasa Bacteriana (Gram negativos) inhibiendo la sintesis de DNA rápidamente. • A concentraciones más elevadas inhiben la actividad de la Topoisomerasa IV (gram positivos). • A concentraciones mucho mas elevadas (100 veces) inhiben la actividad de la Topoisomerasa II eucariotica. Espectro según generaciones • 1ª Generación: Cubren todos las enterobacteriaceas (excepto serratias y pseudomona). La mayoría de los gram positivos son resistentes. • 2ª Generación: – Norfloxocino es 1000 veces más activa que el ácido oxolínico y su espectro incluye pseudomonas, enterococos y estafilococos, además de los gram negativos. Sin embargo sólo alcanza concentraciones eficaces en orina. – Ciprofloxacino: tiene un espectro parecido a norfloxacino e incluye además micoplasma, gardenerella, listeria, legionella y micobacterium tb. tb alcanzando concentraciones eficaces en la mayoría de los tejidos. • 3ª-4ª Generación: además cubren gram positivos. Los más modernos con actividades verdaderamente altas. 5 Quinolonas: Espectro de actividad Quinolonas: actividad concentración dependiente - AUC / MIC - 6 Quinolonas: actividad concentración dependiente - AUC / MIC - Quinolonas: Mecanismos de Resistencia • Pueden ocurrir espontáneamente • Gram postivos y gram negativos la desarrollan por mecanismos similares: – Alteración en la capacidad de unión a la DNA girasa y topoisomerasa (mutaciones en gyrA y parC) – Incremento en el eflujo de antibiótico • La resistencia esta aumentando: casi todos los MRSA MRSA. • N. gonorrhea, Salmonella, Campylobacter son ya resistentes. 7 Quinolonas: Resistencias Quinolonas: Farmacocinética Buena penetración intracelular: - Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae 8 Quinolonas: Reacciones adversas • Sintomas gastrointestinales • Sintomas de SNC (nerviosismo, temblor, convulsiones, sedacion) • Fotosensibilidad (rash) • Prolongacion QT p • Toxicidad articular y tendinopatías • Toxicidad hepática • Infección C. difficil y MRSA Efectos Adversos de Quinolonas: Toxicidad articular y tendinosa • Toxicidad articular: – Afecta a menores de 40 años. – Se detectaron ya con las primeras quinolonas no fluoradas. – Afecta a las articulaciones que soportan el peso corporal. – Aparece en los primeros días de tratamiento. Suele ser reversible. – Suele ser mono o oligoarticular. Parece rara en niños. • Toxicidad tendinosa. – Afecta generalmente a mayores de 50 años. Afecta primordialmente al tendón de Aquiles. – Puede cursar con rotura del tendón. – Puede asociarse a todas las quinolonas, aunque parece que más con Pefloxacino 9 Quinolonas: Contraindicaciones • Epilepsía. • Lesiones de SNC. • Embarazo. • Prolongación QT • Niños • Myasthenia gravis. 10 Usos terapéuticos • Infecciones urinarias • Infecciones gastrointestinales • Infecciones respiratorias • Enfermedades de transmisión sexual j blandos. • Infecciones articulares,, óseas y de tejidos Quinupristina-Dalfopristina • Grupo de antibióticos formados por 2 componentes: estreptogramina a y estreptogramina b • Quinupristina Quinupristina-dalfopristina dalfopristina (Synercid) combinación hidrosoluble en proporción 30:70. • Quinupristina es el componente B, dalfopristina es el componente A. 11 Quinupristina-Dalfopristina: mecanismo de acción • Ejercen su actividad a nivel del ribosoma bacteriano. bacteriano – Quinupristina se une a la subuniad 50S del ribosoma e impide la elongación de la cadena peptídica. – Dalfopristina se une a la porción 23S y aumenta la afinidad del quinupristina por la subunidad 50S. – Dalfopristina se une al peptidil tRNA y bloquea la unión de nuevos AAs. • La combinación es bactericida. Quinupristina-Dalfopristina: Espectro de actividad • La combinación es activa frente a la gran mayoría de gérmenes gram positivos: – MRSA, – Streptococcus pneumoniae penicilin-resistente, – Algunos VRE (Enterococcus faecium). • Activo frente a algunos gram negativos (H. influenzae, Neisseria spp., M. catarrhalis) • No presenta actividad frente a enterobacterias, Enterococcus faecalis, Pseudomonas y Acinetobacter spp. • Cubriría algunos microorganismos anaerobios (Clostridium, Peptostreptococcus, Actinomyces) 12 Quinupristina-Dalfopristina: Resistencias • E E. faecalis es naturalmente resistente por presencia de bombas de eflujo • El mecanismo más frecuente es la metilación de la subunidad 50S (fenotipo MLSB). • Es transferible, inducible o de expresión constitutiva (quinupristina) • Otros mecanismos: inactivación de los compuestos A o B Quinupristina-Dalfopristina: Farmacocinética • Vida media muy corta para ambos componentes (<1 hora) • Metabolización hepática, excreción en heces • No alcanza niveles terapéuticos en LCR • Se concentra bien en hígado y en riñones • Inhibe CYP3A4: – terfenadina, indinavir, midazolam, calcioantagonistas, cisaprida y ciclosporina 13 Quinupristina-Dalfopristina: Reacciones adversas • Irritación venosa, especialmente en venas periféricas. • Gastrointestinal: nauseas, vomitos, diarrea. • Mialgias, artralgias: 2% • Rash • bilirrubina total y no conjugada. j g Quinupristina-Dalfopristina: Uso clínico • Tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina • Infecciones de piel y tejidos blandos por S. pyogenes o S. aureus resistentes a meticilina • Eficaz en el tratamiento de neumonia nosocomial por S. aureus 14 Oxazolidinonas (linezolida) Estructura de Linezolida Oxazolidinonas (linezolida): Mecanismo de acción Se une a la subunidad ribosomal 50S y evita su asociación con la subunidad 30S 15 Oxazolidinonas (linezolida): Resistencia • El ú único i mecanismo i d de resistencia i t i d descrito it es lla modificación en la diana de acción: cambio AA en el centro peptidil-transferasa de 23s rRNA que conlleva reducción de la afinidad de linezolid a la subunidad 50s. • Mecanismos no confirmados: – Disminución de la captación del AB – Aumento del eflujo del AB. 16 Linezolida: farmacocinética • Se puede administrar por vía oral o IV; la BD es de prácticamente el 100%. p • Vida media 5,5 horas • Metabolización (via lactonas), eliminación por vía urinaria (30% inalterado) y fecal (25%) • Penetración buena en tejidos bien irrigados: – LCR: 30% – Pulmón – Liquido intersticial (Blister fluid). Linezolida: RAMs – Generalmente bien tolerada en tratamientos a corto plazo (10-14 días; máximo 28). – Digestivos, elevación enzimas hepáticos – Mielosupresión: anemia, leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia – Neuropatía periférica y óptica. • Interacciones farmacológicas: – No interacciones a nivel CYP. – Inhibición no selectiva de la MAO. – Posible interacción (serotoninérgica, adrenérgica) con antidepresivos (incidencia 3%) 17 Linezolida: uso clínico • Indicaciones – – – – – VRE (E. (E faecium) Neumonia nosocomial (S. aureus) Neumonía adquirida en la comunidad (S. pneumoniae) Infecciones de piel y tejidos blandos (S. aureus) Reservar su uso para el tratamiento de cepas resistentes a múltiples fármacos. Daptomicina • Antibiótico lipopéptido. 18 Daptomicina Paso 1: Daptomicina se une a la membrana citoplásmática de forma calcio-dependiente. Paso 2: Daptomicina oligomeriza rompiendo la membrana. Paso 3: Se liberan iones intracelulares y se produce la muerte celular. Daptomicina: • Daptomicina es activa frente a numerosas bacterias Gram(+): ( ) – Streptococcus pyogenes, Streptococci Viridans, Streptococcus pneumoniae, estafilococos, enterococos. – Activo frente a MRSA y algunos enterococos vancomicinresistentes (VRE) • Daptomicina no es activo frente a Gram(-) al no penetrar la membrana exterior exterior. • Baja actividad en pulmón (unión a surfactante). 19 Daptomicina: farmacocinética • Perfil farmacocinético: – Uso IV. – T1/2: aprox. 8 hrs; UP: 90% – Efecto concentración dependiente. – Efecto post-antibiótico. – Eliminación renal – Debe ajustarse la dosis en IR (ClCr <30 ml/min) • Penetración tisular: Buena penetración en tejidos bien irrigados. • Puede interferir con ciertas determinaciones de INR dando resultados falsamente elevados. Daptomicina: reacciones adversas • Hipotensión, edemas, insuf. cardíaca, taquicardia supraventricular. supraventricular • Cefalea, insomnio, vértigo, ansiedad, parestesias. • Exantema, prurito. • Alt. Electrolíticas (hipokalemia), hiperglucemia, • Estreñimiento, náuseas, diarrea, estomatitis. • Anemia, leucocitosis, trombocitopenia, • Alt. transaminasas, ictericia. • Elevaciones creatinin-cinasa (miopatía, rabdomiolisis). • Neuropatía • Neumonía eosinofílica (rara) 20 Daptomicina: usos terapéuticos • Infecciones complicadas de piel y tejidos bl d blandos. • Endocarditis infecciosa derecha por Estaf. Aureus. • Bacteriemia por Staf. Aureus. Colistimetato de sodio (Colistina) • Antibiótico polipeptídico. • Actividad bactericida: – Gram (-) incluyendo Ps. Aeruginosa • Indicaciones: – Multiresistencias (pseudomonas y acinetobacter) – Fibrosis quística (vía inhalatoria) • Antibiótico con alta toxicidad: – SNC: mareos, parestesias, psicosis, – Nefrotoxicidad – Erupciones cutáneas 21