Seguridad del tratamiento con terbinafina en pacientes mayores de

sumario
CASO CLÍNICO
Seguridad del tratamiento con terbinafina en
pacientes mayores de sesenta años: estudio
multicéntrico sobre onicomicosis del pie
EDGAR B. SMITH, LINDA F. STEIN, DAVID P. FIVENSON Y ERCEM S. ATILLASOY
Departamento de Dermatología, Universidad de Nuevo Méjico, Facultad de Medicina, Albuquerque, Nuevo Méjico,
Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut, e
Investigación Clínica y Servicio de Atención de las Heridas, Departamento de Dermatología, Sistema Sanitario Henry
Ford, Detroit, Michigan
Treinta pacientes terminaron este estudio abierto,
multicéntrico y prospectivo, que fue diseñado para
evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con terbinafina de la onicomicosis del pie en ancianos. Los
criterios de inclusión fueron 60 años o más, diagnóstico de onicomicosis confirmado por una preparación
inicial positiva de hidróxido de potasio (KOH) y uñas
de los pies con posibilidades de recrecimiento. Se excluyeron del estudio los pacientes que habían recibido
cualquier tratamiento antifúngico sistémico durante los
tres meses anteriores o un tratamiento antifúngico tópico una semana antes del comienzo del estudio. También se excluyeron los pacientes que tenían psoriasis,
alteraciones de las uñas de los pies que interferían con
la apariencia normal de las uñas de los pies, pacientes
inmunosuprimidos o inmunodeficientes y los pacientes
con elevación de las enzimas hepáticas séricas [transaminasa glutámico oxalacética (GOT) y transaminasa
glutámico pirúvica (GPT)] con valores iniciales 1,5 veces por encima del límite superior de normalidad.
Después de las evaluaciones iniciales, los pacientes recibieron un tratamiento de doce semanas con terbinafina oral (250 mg/día). Se valoró la aceptación del
tratamiento por recuento de los comprimidos en cada
visita y se definió como aceptación el consumo de un
80%, al menos, de la medicación prescrita en las dos
primeras visitas. Se realizaron evaluaciones de control
durante las 60 semanas siguientes del período total del
estudio de 72 semanas. Las visitas se realizaron a las
6, 12, 24, 36, 48 y 72 semanas. En todas las visitas de
control se realizaron: 1) informe de los efectos secundarios; 2) valoración de la eficacia por preparación de
KOH, cultivo micológico, y evaluación del investigador; y 3) valoraciones globales del clínico y del pa-
ciente de varios parámetros de calidad de vida (excepto en la visita de la semana 36).
La seguridad y la tolerancia se valoraron inicialmente y en la semana 12 mediante exploración física,
pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica sanguínea y urianálisis) inicialmente y en las semanas 6 y
12, y por autoinforme y evaluación de los efectos secundarios a lo largo de todo el estudio. Los investigadores valoraron el grado de afectación de la uña del
pie objetivo y registraron las valoraciones globales de
la eficacia terapéutica en todas las visitas. Se realizó
una evaluación micológica por la preparación de KOH
y un cultivo micológico de la uña del pie objetivo.
Debido a las discrepancias en los resultados de la preparación de KOH entre la observación del investigador
y la del laboratorio central en los análisis iniciales,
elegimos el cultivo micológico para evaluar la eficacia.
Debido a que los 30 sujetos fueron tratados con ter
binafina, todo el grupo se incluyó en la evaluación de
la seguridad.
■ Resultados
Quince pacientes con presencia de dermatofitos en
los cultivos micológicos iniciales se evaluaron para ver
la eficacia. En la tabla 1 se muestran las características
demográficas iniciales de los grupos de eficacia y seguridad. Ambos grupos eran fundamentalmente hombres y de raza caucasiana; la edad osciló entre 61 y
84 años. La duración del episodio actual de onicomicosis era prolongada, oscilando entre 17 años en el
grupo de seguridad y 15 años en el grupo de eficacia.
La mitad de los individuos de cada población había si-
Smith EB, Stein LF, Fivenson DP, Atillasoy ES. The safety of terbinafine in patients over the age of 60 years: a multicenter trial in onychomycosis of the feet. International Journal of Dermatology 2000; 39: 861-864. © Blackwell
Science Ltd.
107
Vol. 4, Núm. 2. Marzo 2001
Tabla 1
Características clínicas y
demográficas iniciales
Pacientes del grupo
Pacientes del grupo
de seguridad (N=30)
de eficacia (N=15)
Sexo
Hombres
22 (73,3%)
13 (86,7%)
Mujeres
8 (26,7%)
2 (13,3%)
30 (100%)
15 (100%)
Raza
Caucasiana
Edad media en
años (intervalo) 67,6 (61-84)
66,8 (61-79)
Duración media del
episodio actual en
meses (intervalo)210,4 (24-552)
186,4 (24-552)
do tratado previamente de este mismo episodio. Las
terapias anteriores fueron griseofulvina, tratamiento tópico de cualquier tipo y avulsión de la uña. La aceptación media de la población de seguridad fue 98,5% a
las 6 semanas y 98,0% a los doce semanas.
Ninguno de los 30 pacientes en que se evaluó la
seguridad abandonó el estudio debido a los efectos secundarios. Veintinueve pacientes (96,7%) terminaron
el estudio y 27 (90,0%) terminaron el seguimiento en
la semana 72. No se observaron efectos secundarios
graves ni muertes en ningún momento durante el tratamiento ni durante las 6 semanas posteriores al final
del tratamiento. Todos los efectos secundarios manifestados durante el tratamiento o durante las seis semanas
después de terminar el tratamiento fueron leves o moderados en gravedad y transitorios. Los investigadores
atribuyeron una relación causal posible, probable o
clara entre un efecto secundario y el fármaco en estudio en 13 pacientes. Estos pacientes experimentaron
en total 18 efectos secundarios relacionados con la
medicación del estudio, los cuales fueron leves o moderados. No se observaron alteraciones del gusto ni
oculares a lo largo del estudio.
Veintiocho pacientes (93,3%) estaban recibiendo al
menos otra medicación durante el tratamiento con terbinafina. En la tabla 2 se muestra la gran variedad de
de fármacos prescritos con receta o sin receta que recibía al menos el 10% de los pacientes de la población
en estudio. Los fármacos prescritos más frecuentemente
fueron cardiovasculares y las medicaciones sin receta
más frecuentes eran analgésicos, expectorantes y complementos vitamínicos y minerales.
108
Debido a que los datos in vitro específicos indican
una potencial interacción entre terbinafina y los fármacos que metabolizan las enzimas del citocromo P-450
2D6, los datos de los pacientes que tomaban medicaciones de este tipo se exploraron en un análisis diferente. Como se muestra en la tabla 3, 16 pacientes tomaban β-bloqueantes, antidepresivos tricíclicos,
antiarrítmicos, antimicrobianos, analgésicos opioides,
relajantes musculares, preparaciones para la tos/resfriado metabolizados por las isoenzimas 2D6 del citocromo P-450. No se observaron interacciones farmacológicas entre la terbinafina y estos fármacos específicos.
En los análisis de eficacia participaron 15 pacientes. Al final del estudio (es decir, a las 72 semanas o
en la última observación), el 46,7% de los pacientes
experimentaron curación completa. En la semana 24,
el 93,3% de los pacientes consiguió la curación micológica. Esta tasa de curación micológica persistió al final del estudio. A lo largo de estas semanas, la tasa de
curación micológica no descendió nunca por debajo
del 92,9%. Inicialmente, sólo uno de los quince pacientes (6,7%) evaluados en cuanto a eficacia estaba
satisfecho o muy satisfecho con la aparición de la uña
del pie objetivo. Esta medida de la satisfacción aumentó a lo largo del estudio.
Al final del estudio, diez de los catorce pacientes
restantes (71,5%) estaban satisfechos o muy satisfechos.
Un paciente de esta población no terminó el estudio.
■ Discusión
La onicomicosis de las uñas de los pies es una enfermedad frecuente, que afecta a un grupo de personas
comprendido entre el 2% (1) y el 8% (2) de la población.
La prevalencia de la onicomicosis puede ser incluso mayor en la población anciana: en una revisión de 800 personas de edades comprendidas entre 6 y 80 años, el 46%
de las 91 personas que tenían cultivos de dermatofitos
positivos tenían al menos 66 años de edad (2).
En los últimos años, la introducción de dos nuevos
antifúngicos orales, terbinafina e itraconazol, ha supuesto un avance muy importante en el tratamiento de
la onicomicosis (3). A diferencia de itraconazol (3),
terbinafina es un antifúngico del tipo de las alilaminas
que inhibe la enzima fúngica escualeno-epoxidasa y
se metaboliza por al menos siete isoenzimas del sistema p-450 (4). Por lo tanto, existe poca capacidad de
interacción entre terbinafina y otros fármacos que se
administran de forma simultánea metabolizados por
cualquier isoenzima de este sistema (3).
Puesto que la mayoría de la población anciana recibe múltiples medicaciones diarias (5), los fármacos
que tienen escaso potencial para interferir con otros
fármacos suponen una ventaja clínica importante para
este grupo de pacientes. Los estudios clínicos de ter
Estudio multicéntrico sobre onicomicosis del pie
Tabla 2
Medicaciones usadas
simultáneamente por al menos
el 10% de los pacientes del
grupo de seguridad
Medicación con receta
Medicación sin receta
Inhibidores de la ECA
Anilidas (acetaminofeno)
Derivados
benzodiacepínicos
Aspirina
Diuréticos y liberadores
de potasio
Derivados del ácido
propiónico (AINE)
Estrógenos
Expectorantes
Inhibidores de la
HMG-CoA reductasa
Nitratos orgánicos
Complementos
vitamínicos o minerales
β-bloqueantes selectivos
Bloqueantes de los canales de calcio
dihidropiridínicos
Sulfonamidas
Hormonas tiroideas
ECA, enzima conversora de angiotensina; HMG-CoA,
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductasa; AINE,
antiinflamatorios no esteroideos
binafina han establecido su eficacia y seguridad en la
población general adulta. Este estudio fue diseñado
para examinar específicamente la seguridad y eficacia
de 12 semanas de tratamiento con terbinafina, con 60
semanas de seguimiento, en ancianos.
Aunque el diseño del estudio fue de tamaño pequeño y abierto, añade algunos datos importantes sobre el uso de terbinafina en la población anciana. Este
grupo ha estado poco representado en estudios anteriores y sigue siendo un motivo de preocupación entre
los clínicos debido a la mayor incidencia de enfermedades simultáneas y al consumo simultáneo de otros
fármacos en esta población.
Los datos sobre la seguridad de este estudio demuestran que el tratamiento de doce semanas con terbinafina
en dosis de 250 mg al día se tolera bien por la población
anciana. Los efectos secundarios observados fueron leves
y moderados en gravedad y de naturaleza transitoria, y
no originaron el abnadono prematuro del tratamiento en
ningún caso. No se encontraron efectos secundarios relacionados con el tratamiento con terbinafina en ningún
momento durante las 72 semanas del estudio.
En general, la incidencia de efectos secundarios de
este estudio es similar a la descrita en la población anciana en un estudio anterior (6). Estos resultados también reflejan los de una encuesta de vigilancia postmercado de gran tamaño, de aproximadamente 26.000
pacientes -estudio en el que se incluyeron 5.890 pacientes mayores de 60 años (5). Los efectos secundarios
más frecuentes en los pacientes mayores de 60 años de
aquel estudio y de este estudio fueron similares y consistieron en trastornos gastrointestinales, trastornos de la
piel y apéndices, trastornos del sistema nervioso central
y periférico y trastornos respiratorios (5). Las alteraciones del gusto, que ocasionalmente han aparecido en
otros estudios con terbinafina (7), no se observaron en
ninguno de los pacientes de este estudio.
Puesto que los antifúngicos azólicos, como itraconazol, inhiben a las enzimas del citocromo P-450, especialmente las del grupo 3A4, estas medicaciones
pueden aumentar las concentraciones séricas de otros
fármacos metabolizados por este sistema enzimático
hasta niveles anormalmente altos o incluso tóxicos. Las
concentraciones elevadas de astemizol o cisaprida
pueden producir cardiotoxicidad (8-10), los niveles altos de digoxina pueden originar toxicidad por digitalis
(11,12), y los niveles altos de quinidina pueden producir ototoxicidad (12).
Otros síntomas adversos de sobredosis que pueden
observarse en ancianos son hipoglucemia con los antidiabéticos del tipo sulfonilurea y edema importante con bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridínicos (11).
El 93% de los pacientes de este estudio estaban recibiendo al menos otra medicación simultáneamente.
Ocho pacientes de este estudio estaban recibiendo un
bloqueante de los canales de calcio dihidropiridínico,
digitalis, antidiabéticos sulfonilureicos o quinidina, es
decir, medicaciones que interaccionan con los antifúngicos azólicos. De acuerdo con los mecanismos de acción de terbinafina, no se observaron interacciones entre estos fármacos y terbinafina en este estudio ni en
otros estudios prospectivos de gran tamaño que analizaron a 1.500 pacientes (6). Estos datos sobre interacciones farmacológicas también están de acuerdo con la
población numerosa incluida en el estudio de vigilancia post-mercado, en el cual, el 65,8% de los pacientes
estaban recibiendo al menos otra medicación (5).
Los últimos resultados obtenidos in vitro, que indican una posible interacción entre terbinafina y las medicaciones que se metabolizan simultáneamente por la
vía de la isoenzima 2D6 de la enzima citocromo P450, no se han demostrado in vivo (3,5,6).
Dieciséis de los treinta pacientes de este estudio
tratados con terbinafina estaban recibiendo simultáneamente medicaciones metabolizadas por esta enzima.
109
sumario
Vol. 4, Núm. 2. Marzo 2001
Tabla 3
Tratamiento con medicaciones
metabolizadas por la isoenzima
2D6 del sistema citocromo
P-450
Medicación
Número de pacientes
Metoprolol
2
Quinidina
1
Amitriptilina
1
Propoxifeno
2
Claritromicina
1
Ciclobenzaprina
1
bianos, relajantes musculares y preparaciones para la
tos y el resfriado. La falta de reacción descrita en este
estudio y en el estudio prospectivo de gran tamaño de
1.500 pacientes (6) indica que no parece importante la
interacción entre terbinafina y los fármacos metabolizados por la isoenzima 2D6 del citocromo P-450.
■ Conclusiones
Puesto que la población anciana sigue aumentando, la onicomicosis continuará siendo una enfermedad importante desde el punto de vista clínico y de
calidad de vida para las personas mayores. Puede
usarse terbinafina oral con seguridad y eficacia para
tratar esta enfermedad en esta población de pacientes,
donde los tratamientos farmacológicos simultáneos y
las enfermedades simultáneas constituyen problemas
específicos de seguridad que deben tenerse en cuenta.
Clorfeniramina
1
Difenhidramina
3
Dextrometorfano
4
Total
16
Estas medicaciones fueron antihipertensivos, antiarrítmicos, antidepresivos, analgésicos opioides, antimicro-
■ Agradecimientos
Este trabajo fue financiado gracias a una beca de la
Corporación Farmacéutica Novartis.
Bibliografía
1. Backer MD, Vroey CD, Lesaffre E, et
al. Twelve weeks of continous oral theraphy for toenail onychomycosis caused
by dermatophytes: a double-blind comparative trial of terbinafine 250 mg/day
versus itraconazole 200 mg/day. J Am
Acad Dermatol 1998;38:S57-S63.
2. Heikkilä H, Stubb S. The prevalence of
onychomycosis in finland. Br J Dermatol
1995;133:699-703.
3. Leyden J. Pharmacokinetics and pharmacology of terbinafine and itraconazole. J
Am Acad Dermatol 1998; 38: S42-S47.
4. Manufacturer’s perscribing information for Lamisil® (terbinafine hydrochloride). In: Physicians’Desk Reference®, 53rd edn. Montvale, NJ: Medical
Economic Data, 1999: 2035-2036.
5. Hall M, Monka C, Krupp P, O’Sulli-
110
van D. Safety of oral terbinafine: results
of a postmarketing surveillance study in
25,884 patients. Arch Dermatol
1997;133:1213-1219.
6. Pollak R, Billstein SA. Safety of oral
terbinafine for toenail onychomycosis. J
Am Podiatr Med Assoc 1997; 87: 565570.
7. Gupta AK, Shear NH. Terbinafine: an
update. J Am Acad Dermatol 1997;37:979988.
8. Manufacturer’s prescribing information for Hismanal® (astemizole). In:
Physicians’ Desk Reference® ,53rd edn.
Montvale, NJ: Medical Economic Data,
1999:1423-1426.
9. Manufacturer’s prescribing information for Nizoral® (ketaconazole). In:
Physicians’ Desk Reference®, 53rd edn.
Montvale, NJ: Medical Economic Data,
1999: 1428-1430.
10. Manufacturer’s prescribing information for Propulsid® (cisapride). In: Physicians’ Desk Reference®, 53 rd edn.
Montvale, NJ: Medical Economic Data,
1999: 1430-1432.
11. Katz HI. Systemic antifungal agents
used to treat onychomycosis. J Am
Acad Dermatol 1998;38: S48-S52.
12. Manufacturer’s prescribing information for Sporonox® (itraconazole). In:
Physicians’ Desk Reference®, 53rd edn.
Montvale, NJ: Medical Economic Data,
1999: 1436-1439.
13. Gillum JG, Israel DS, Polk RE.
Pharmacokinetic drug interactions
with antimicrobial agents. Clin Pharmacokinet 1993;25: 450-482.