La esquizofrenia, una patología del neurodesarrollo

La esquizofrenia, una patología
del neurodesarrollo
Nuria Segarra y Miguel Bernardo
Hospital Clínic. Barcelona
La esquizofrenia es un trastorno de los procesos de
integración de la experiencia, de aparición en edad juvenil y evolución crónica, que se caracteriza por la presencia de ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado, alteraciones de la conducta y de la
psicomotricidad, y manifestaciones deficitarias en la
afectividad, en la motivación, en la interacción social y
en la actividad mental (cognitiva e idéica). La prevalencia estimada de la esquizofrenia es de un 1% en las
poblaciones generales de distintos grupos humanos y
culturas, siendo ésta similar en ambos sexos, aunque
los hombres presentan un inicio más temprano (aumento entre los 15 y 25 años) que las mujeres (aumento
entre los 25 y 35 años). Esta enfermedad constituye uno
de los trastornos mentales más incapacitantes.
Actualmente la etiología de la esquizofrenia es desconocida, siendo la hipótesis del neurodesarrollo la más
aceptada considerando que el origen de la enfermedad
es causado por una afectación del desarrollo cerebral que
daría lugar a una disrupción en la maduración de éste.
Esta alteración del desarrollo cerebral daría lugar a anomalías en la conectividad sináptica cerebral y a asincronías en la coordinación del procesamiento, priorización,
recuperación y expresión de la información cerebral, de
manera que se establecerían conexiones anormales entre las representaciones mentales, y no se distinguiría entre lo importante y lo trivial y entre el yo y el no yo1-3,
todo ello mediado por una disfunción dopaminérgica y
quizás de otros neurotransmisores como el glutamato.
Los orígenes de esta hipótesis la encontramos a principios del siglo XX cuando, en 1919, Kraepelin especuló
que la esquizofrenia podía ser debida a un mal desarrollo cerebral. En 1977, Barbara Fish describió disrupciones neurológicas en niños de madres esquizofrénicas y
Daniel Weinberger, en 1987, retomó la hipótesis del neurodesarrollo como patogenia de la esquizofrenia.
La hipótesis del neurodesarrollo en la esquizofrenia
se basa en evidencias provenientes de diferentes campos científicos (tabla 1).
Desarrollo cerebral y esquizofrenia
Gracias a las diferentes evidencias se han estudiado
las bases del desarrollo cerebral. En la segunda semana
de vida embrionaria humana existen tres capas de células diferenciadas, siendo el ectodermo la capa extePsiquiatría y Atención Primaria, Junio 2006
Tabla 1. Evidencias de las diferentes líneas de investigación
Técnicas de neuroimagen
• Alteraciones estructurales y funcionales del cerebro en primeros episodios psicóticos.
Anatomía patológica
• Ausencia de gliosis (marcador de muerte neuronal).
• Alteraciones citoarquitectura córtex prefrontal y temporolímbico.
Epidemiología
• Anomalías físicas menores (dermatoglifos).
• Alteraciones clínicas sutiles (cognitivas, motores y conductuales).
• Alteraciones obstétricas.
• Exposición a infecciones durante el embarazo (segundo trimestre).
• Nutrición deficiente durante el embarazo.
Genética.
• Genes implicados en el neurodesarrollo.
• Estudio de otros síndromes (velo-cardio-facial).
Estudios experimentales con animales
rior, el mesodermo la capa intermedia y el endodermo
la capa interior. El sistema nervioso central y la epidermis son derivados del ectodermo. En la tercera semana de vida se produce la inducción del tubo neural
a partir del ectodermo. En el segundo trimestre del embarazo los neuroblastos migran desde la zona ventricular hasta la zona marginal para formar las seis capas
del córtex (el glutamato es el neurotransmisor más importante de la migración neural). La diferenciación celular, la formación de conexiones dendríticas y axonales y el establecimiento de aferencias y eferencias de
la denominada «explosión sináptica» aparece desde el
tercer trimestre del embarazo hasta los primeros años
de vida extrauterina. La anatomía patológica de los estudios post mortem evidencia que el proceso de mielinización, que condiciona la velocidad sináptica, comienza durante el segundo trimestre de gestación y
continúa hasta la tercera década de la vida. Pero el proceso de la mielinización no ocurre a la vez en todas las
regiones cerebrales; existiendo una progresión en la
maduración desde el plano inferior al superior y desde
19
el plano posterior al anterior, siendo el cerebelo el primero en madurar y los lóbulos frontales los últimos4.
En la adolescencia se pierden alrededor de 30.000 sinapsis redundantes, por segundo en el proceso denominado poda sináptica5. El exceso de conexiones sinápticas, a través de procesos apoptóticos refuerzan las
conexiones funcionales y disminuyen las asociaciones
neurales que no resultan óptimas dando como resultado una mejora en la comunicación neuronal. La poda
sináptica probablemente es causada por agentes relacionados con la genética, la nutrición, la exposición a
toxinas, bacterias, virus y efectos hormonales. A consecuencia de esta poda sináptica la materia gris decrece
en el periodo adolescente. Las técnicas de neuroimagen estructurales confirman la disminución del volumen de la substancia gris y un incremento del volumen
de la substancia blanca global en la adolescencia.
En pacientes con esquizofrenia, el córtex prefrontal
presenta una disminución de la arborización dendrítica
neuronal sin llegar a existir una disminución en el número de neuronas6. Se ha hipotetizado que en la esquizofrenia pudiera existir una excesiva poda neuronal7. La mayor incidencia de la aparición de la
esquizofrenia es en la adolescencia, justamente cuando
los cambios hormonales coinciden con los procesos de
mielinización y poda sináptica.
El modelo general de desarrollo de la esquizofrenia
se sintetiza en la figura 1.
Figura 1.
Cognición y esquizofrenia
El desarrollo cerebral condiciona la cognición, definida ésta como un amplio número de habilidades entre las que destacan la atención, la capacidad de planificación, de abstracción, flexibilidad cognitiva y
memoria. El desarrollo de la cognición es paralelo a la
maduración del cerebro. La primera infancia coincide
con los procesos cognitivos básicos, caracterizándose
la infancia tardía y la adolescencia por una clara mejoría en el pensamiento abstracto, la planificación y la flexibilidad cognitiva, finalmente desarrollados en la etapa
adulta8.
Los lóbulos frontales son los responsables de las funciones ejecutivas formando parte de éstas las siguientes habilidades:
•
•
•
•
•
•
•
•
La planificación estratégica,
La solución de problemas.
La capacidad de inhibición.
La flexibilidad cognitiva,
El pensamiento abstracto.
La formación de conceptos
La memoria de trabajo.
Procesos de autorregulación del pensamiento.
Las comparaciones de los rendimientos cognitivos
(atención, memoria, funciones verbales, funciones eje-
Modelo general del desarrollo de la esquizofrenia. (Ref. 2)
Factores convergentes múltiples
ADN
Expresión
génica
Infecciones
Toxinas
Nutrición
Daño
perinatal
Experiencias
psicológicas
Desarrollo cerebral desde la concepción
hasta principios de la edad adulta
Formación
neural
Migración
Sinaptogénesis
Poda neural
Apoptosis
Actividad
Disrupción anatómica y funcional
en la conectividad neural
Deficiencias en funciones cognitivas
básicas
Sintomatología de la esquizofrenia
Alucinaciones
20
Delirios
Síntomas
negativos
Discurso
desorganizado
Conducta
desorganizada
Psiquiatría y Atención Primaria, Junio 2006
cutivas) son inferiores en los pacientes con esquizofrenia respecto a personas sanas. Una de las funciones
más deterioradas es la memoria de trabajo (4 desviaciones típicas por debajo de la población general). La
memoria de trabajo es un tipo de memoria a corto plazo
que tiene la capacidad de mantener un estímulo un
corto periodo de tiempo y poder usarlo tras una pequeña demora o para procesarlo y manipularlo mentalmente para resolver tareas cognitivas y comportamentales. En la esquizofrenia la memoria de trabajo esta
dañada tanto en pacientes crónicos como en primeros
episodios9,10 pero no progresa en el trascurso de la enfermedad10. Aparecen déficit en la memoria de trabajo
entre jóvenes con riesgo alto de padecer esquizofrenia
mostrándonos que esta habilidad cognitiva no ha estado nunca correctamente adquirida (Wood 2003).
Genética y esquizofrenia
El estudio de la genética en la esquizofrenia tiene
sus orígenes en la epidemiología de la transmisión familiar. Existe una base genética en la esquizofrenia
pero no sigue un patrón mendeliano, la concordancia entre gemelos monocigóticos es de un 50% y la
mayoría de personas con esquizofrenia no tienen ningún familiar de primer grado afectados por el trastorno. Se han identificado múltiples genes y actualmente se utiliza el término de «vulnerabilidad
genética» a la esquizofrenia. Entre los diferentes genes implicados encontramos varios que participan en
la regulación génica, en la función presináptica, en
la señalización de proteínas G, en la formación de sinapsis, en la explosión sináptica y en la creación de
mielina. Muchos genes tienen un tamaño del efecto
pequeño y desigual, interaccionan entre sí e influencian en el riesgo a sufrir éste trastorno. Continuamente
la expresión génica regula al organismo y es, a su vez
influenciada por factores ambientales (estas relaciones las estudia la epigenética). La regulación de la expresión de los genes se controla por los cambios en
la metilación del ADN o por la estructura de la cromatina11. Los cambios en la epigenética relacionados
con la edad podrían explicar la aparición tardía de la
enfermedad, ya que coincide con la época de mayores cambios hormonales del organismo.
La compleja interacción entre los genes, su expresión y el ambiente no resulta fácil objetivarla y síndromes cómo el velo-cardio-facial, causado por una
microdelección de la región cromosómica 22q11,
muestra un marco homogéneo genético. Los afectados de este síndrome tienen un 30% de probabilidad
de desarrollar esquizofrenia en el comienzo de su
etapa adulta. Diversas investigaciones sitúan en el cromosoma 22q uno de los loci de genes de riesgo de
la esquizofrenia.
Técnicas de neuroimagen y esquizofrenia
Las técnicas de neuroimagen ofrecen evidencias respecto a la anatomía de la esquizofrenia in vivo (tabla 2).
En la neuroimagen estructural (tomografía computarizada y resonancia magnética) el aumento del tamaño
de los ventrículos laterales y el tercer ventrículo es la
anomalía más replicada en la esquizofrenia. La dilatación de los ventrículos laterales correlaciona positivamente con el deterioro cognitivo, con un funciona-
Tabla 2. Anormalidades más replicadas con técnicas de neuroimagen en esquizofrenia
NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL
Volumen cerebral total.
Disminuido
Espacios ventriculares.
Dilatación ventrículos laterales y tercer ventrículo
Córtex prefrontal.
Disminución volumen de la substancia gris.
Córtex orbitofrontal.
Anormalidades estructurales.
Córtex temporal
Disminución volumen de la substancia gris.
Parte posterior giro temporal superior. Reducción
giro hipocampal.
Córtex parietal
Córtex asociación multimodal.
Córtex cingulado
Hipocampo.
Reducción bilateral.
Tálamo.
Reducción del volumen.
Cerebelo.
Reducción de la vérmix cerebelosa.
Psiquiatría y Atención Primaria, Junio 2006
NEUROIMAGEN FUNCIONAL
Circuito córtico-talámico-cerebelo-cortical.
Cortex
Sensoriomotor
Paralímbico
Asociativo
Tálamo
Motor
No motor
Núcleo
pontino
Núcleo
rojo
Cerebelo
Núcleos cerebelosos profundos
Lóbulos laterales
21
miento premórbido mediocre, con sintomatología negativa y con una pobre respuesta al tratamiento neuroléptico. El volumen cerebral y craneal en pacientes
con esquizofrenia se encuentra ligeramente reducido
tal como indican los estudios publicados hasta la fecha.
Los estudios sobre volumen de sustancia gris demuestran la existencia de una discreta reducción (5% aproximadamente) cortical generalizada. Esta disminución
es más acentuada en los lóbulos frontal, parietal y temporal.
Otro hallazgo ampliamente contrastado es la reducción del volumen de las estructuras temporolímbicas
correlacionado con las anomalías neuropatológicas
post mortem. Esta disminución del volumen es aproximadamente un 15% en el lóbulo temporal y en la
formación hipocampoamigdalina además de una alteración de estructuras diencefálicas talámicas e hipotalámicas. Anormalidades estructurales del cortex órbitofrontal han sido asociadas con sintomatología negativa,
depresión y funcionamiento premórbido empobrecido.
Las anormalidades en los lóbulos frontales se encuentran en primeros episodios. Estos datos son premórbidos a la aparición de la enfermedad existiendo
cambios progresivos en el trascurso de la enfermedad,
asociados estos a sintomatología negativa y déficits neuropsicológicos.
En gemelos monocigóticos discordantes para la esquizofrenia se muestra que el hermano afectado por la
enfermedad presenta una mayor dilatación ventricular,
y mayor reducción del volumen temporal e hipocampal que el gemelo no afectado por la esquizofrenia. Se
hipotetiza que la dilatación ventricular podría indicar
una alteración durante el neurodesarrollo fetal de es-
tructuras temporo-límbicas periventriculares y diencefálicas como el hipocampo y el tálamo.
Otras anomalías estructurales son la atrofia del vérmix
cerebeloso y la ausencia o reversibilidad de las asimetrías normales en el cerebro. Considerándose estas anormalidades en la lateralización normal del cerebro como
un reflejo de alteraciones que se producen en las primeras etapas del desarrollo cerebral en la esquizofrenia.
La neuroimagen funcional mediante técnicas de PET
(tomografía por emisión de positrones) y SPECT (tomografía por emisión de fotón único) describieron
desde los estudios iniciales un patrón de hipofrontalidad ante las demandas cognitivas frontales. La investigación actual se centra en el estudio de la interrupción
de circuitos distribuidos en paralelo, como el formado
por el córtex frontal- cíngulo-tálamo-cerebelo, con el
fin de identificar la disfunción de circuitos neuronales
en la esquizofrenia. El circuito córtico-talámico-cerebelo-cortical, descrito por Andreasen, se objetivó mediante PET. (fig. 2).
Según Andreasen y cols. la desconexión de este circuito tendría su origen en una alteración del neurodesarrollo, dificultando la coordinación y secuenciación
de la cognición. Para describir este fenómeno usan el
término de «dismetría cognitiva», considerándola la alteración básica de la esquizofrenia que provocaría la
sintomatología clínica.
Las alteraciones encontradas en la esquizofrenia con
técnicas de neuroimagen (estructurales y funcionales)
orientan a que muchas de las anormalidades cerebrales que se consideran asociadas al trastorno, lo estarían
a la vulnerabilidad de padecerlo.
Anatomía patológica y esquizofrenia
Figura 2. Circuito cortico-cerebelar-talámico cortical,
retroalimentación córtex y cerebelo. Ref. 2.
En la esquizofrenia no aparece gliosis, siendo ésta un
marcador de muerte neuronal por necrosis, signo encontrado en las enfermedades neurodegenerativas
como es el caso de la enfermedad de Alzheimer. Se han
descrito alteraciones de la citoarquitectura del córtex
prefrontal y temporolímbico, estas anormalidades
muestran que las neuronas de las capas profundas del
córtex no han migrado lo suficientemente lejos a las capas superficiales12. Las alteraciones en la migración neuronal se producen en el segundo trimestre de gestación, cuando los neuroblastos migran desde la zona
ventricular a la corteza. Esta alteración de la migración
celular influenciaría en la conectividad intracortical y
corticosubcortical dando lugar a circuitos cerebrales disfuncionales que explicarían los déficit cognitivos y las
manifestaciones clínicas de la esquizofrenia.
Epidemiología
Los factores de riesgo de padecer esquizofrenia son
datos que provienen del campo de la epidemiología.
Las complicaciones obstétricas, las infecciones virales
durante el embarazo, preeclampsia y deficiencias en
nutrición son factores de riesgo a destacar por su tamaño del efecto (tabla 3).
22
Psiquiatría y Atención Primaria, Junio 2006
Tabla 3. Factores de riesgo en la esquizofrenia y su tamaño del efecto
Factores de riesgo
o antecedentes prenatales
y perinatales
•
•
•
•
•
•
Complicaciones obstétricas
Infección maternal respiratoria en el segundo trimestre.
Peso al nacer <2500 g
Gestación <37 semanas.
Hipoxia perinatal
Severa malnutrición durante el embarazo
Las complicaciones obstétricas (CO) son desviaciones de la evolución normal del desarrollo durante el
embarazo, parto y periodo neonatal precoz. Ejemplos
de CO son una menor o mayor edad gestacional, bajo
peso al nacer, extremos en la normalidad del tamaño
del neonato, perímetro craneal pequeño, falta de oxígeno durante el embarazo, preeclampsia, anomalías
placentarias e intervenciones instrumentales durante el
parto.
Las CO son factores de riesgo en la esquizofrenia19.
Diferentes modelos explican este hecho:
1. Complicaciones obstétricas graves como la hipoxia
perinatal dañan el hipocampo, incrementando la posibilidad de padecer esquizofrenia incluso sin existir vulnerabilidad genética.
2. La predisposición genética hacia la esquizofrenia influencia el incorrecto desarrollo cerebral, el cual
causa complicaciones obstétricas.
3. Los factores maternales constitucionales, parcialmente influenciados por los genes, así como las conductas de riesgo durante el embarazo, como el consumo de drogas, incrementan el riesgo de las
complicaciones obstétricas y el daño cerebral fetal.
Las infecciones durante el embarazo son un factor de
riesgo. Hay asociaciones entre epidemias de gripe
(como la ocurrida en Europa en 1957) con nacimiento
de niños que posteriormente sufrieron la enfermedad.
La exposición a infecciones intrauterinas muestra un
mayor tamaño del efecto en el segundo trimestre del
embarazo, este hecho explicaría el fenómeno de la mayor incidencia de pacientes con esquizofrenia nacidos
en invierno o a principios de primavera, ya que el número de tasas de infección aumenta durante el invierno.
El efecto de una mala nutrición durante cualquier
época del embarazo aumenta el riesgo a padecer esquizofrenia. Un peso bajo de la madre, anorexia durante el embarazo y una masa corporal baja son las asociaciones más fuertes con el trastorno.
Anomalías físicas menores
Los pacientes con esquizofrenia tienen un exceso
de anomalías físicas menores y de alteraciones de los
dermatoglifos. Las anomalías físicas menores (anoPsiquiatría y Atención Primaria, Junio 2006
Tamaño del efecto
o riesgo relativo
Referencia
4.6
2.1
2.9
2.5
4.6-6.9
2.6
Hultman y cols.13
A.S Brown y cols.14
Susser y Lin15
Zornberg y cols.16
Jones y cols.17
Ichiki y cols.18
malías menores de la cabeza, manos y pies) son consecuencia de alteraciones del desarrollo ectodérmico
durante el primero y el segundo trimestre de la vida
intrauterina. Las anormalidades que afectan a la región craneofacial están relacionadas con el desarrollo cerebral. Las anomalías físicas menores no son infrecuentes en la población general pero un número
elevado de ellas (mayor o igual a 6) discrimina entre
los pacientes con esquizofrenia y los controles sanos
con una especificidad del 95%. Las anomalías físicas
que son más frecuentes en la esquizofrenia consisten
en el quinto dedo curvado, epicanto, paladar alto o
en campanario, uñas de manos hiperconvexas y labio superior fino. Existen diferencias significativas entre pacientes esquizofrénicos y controles sanos en diferentes medidas referentes a los dedos y su huellas
dactilares.
La escala de Waldrop es la más utilizada, y se basa
en medidas craneofaciales como sería la cubierta o no
del epicanto de los ojos o una implantación baja de las
orejas, y otras dismorfogénesis de las manos y pies. Los
pacientes esquizofrénicos muestran un exceso de anormalidades respecto a los controles sanos, sin embargo
no son específicas de la esquizofrenia ya que se han
encontrado altos ratios de anormalidades físicas menores en otros desórdenes del neurodesarrollo como
es el caso del retraso mental.
Las alteraciones de los dermatoglifos se objetivan
en enfermos con esquizofrenia. Los dermatoglifos son
estrías epidérmicas que se desarrollan entre las semanas 12 y 24 de vida intrauterina. Se trata de una
anomalía estable que se identifica mucho antes del
inicio de la enfermedad. Tiene un reducido tamaño
del efecto y resulta útil para la predicción de la esquizofrenia si se combina con otros factores de riesgo.
Experimentación animal y esquizofrenia
La experimentación sobre la interacción del entorno
y las repercusiones con el desarrollo cerebral proviene
de la investigación con animales. En ratas aisladas desde
su nacimiento existen alteraciones estructurales y funcionales en el hipocampo respecto a ratas mantenidas
en el grupo20. Asimismo los niveles de dopamina en el
estriado dorsal y ventral aumentan en ratas aisladas
desde su nacimiento.
23
Figura 3. Funcionamiento global en la esquizofrenia. Ref. 21
Funcionamiento
100 %
50 %
Fase
premorbida
Fase
prodrómica
Fase aguda
Fase final
0%
15
20
30
40
60
Edad (años)
Neurodegeneración y esquizofrenia
Prevención de la esquizofrenia
La personas con esquizofrenia habitualmente no llegan a alcanzar un nivel adecuado de funcionamiento
global en todos los niveles (motor, cognitivo y social)
ni tan siquiera en su fase premórbida . Tras el inicio
de la enfermedad muchos pacientes sufren un deterioro funcional en estas mismas áreas, acrecentándose
este deterioro los siguientes 5 años, siguiéndole después un periodo de estabilidad como muestra la figura 3 (Black, 2001).
No hay datos concluyentes respecto a qué factores
contribuyen al deterioro funcional de la persona con
esquizofrenia. La explicación más razonable es que
el deterioro es consecuencia de los síntomas positivos, negativos y la disfunción cognitiva de la enfermedad.
El conocimiento actual de la esquizofrenia nos orienta
hacia la actuación a través de la prevención y la intervención precoz.
La tabla 3 esquematiza las estrategias de intervención
en la prevención.
En la fase premórbida de la enfermedad la detección
precoz de los factores de riesgo es fundamental para
las personas con una alta vulnerabilidad genética. La
vacunación es la mejor opción para realizar una prevención primaria.
La presencia de síntomas positivos atenuados es el
criterio principal para definir la fase de pródromo. Los
tratamientos que modulan la neurotransmisión glutamatérgica tienen un efecto protector en evitar la progresión de la enfermedad esquizofrénica al igual que
Tabla 3.
Estrategias de prevención en la esquizofrenia
Estrategias de prevención
Fase premórbida
Fase pródromo
Prevención primaria
• Detección precoz.
• Mejora de los cuidados pre
y postnatales.
• Consejo genético y factores
de riesgo.
24
Después de la aparición
Prevención secundaria
Prevención terciaria
Rehabilitación cognitiva.
Ácidos grasos Omega 3.
Terapia cognitivo conductual.
Dosis bajas de antipsicóticos,
antidepresivos y ansiolíticos.
• Agonistas glutamatérgicos.
• Rehabilitación cognitiva.
• Suplemento de ácidos grasos
omega-3, moduladores
glutamatérgicos.
•
•
•
•
Psiquiatría y Atención Primaria, Junio 2006
el tratamiento con agentes antioxidantes como las vitaminas C y E.
La rehabilitación cognitiva ha demostrado el mejorar
el rendimiento cognitivo en pacientes esquizofrénicos.
El tratamiento de rehabilitación cognitiva parece mejorar no sólo el funcionamiento cognitivo sino también
otros aspectos del funcionamiento psicosocial.
La eficacia de los ácidos grasos poli-insaturados como
complemento nutricional en el tratamiento de pacientes
con esquizofrenia se ha evaluado en varios ensayos clínicos. Algunos datos muestran que este suplemento nutricional mejora el estado de los pacientes con esquizofrenia, aunque es necesario una mayor evidencia científica
sobre el uso de los ácidos grasos poli-insaturados Omega3 en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia.
6.
7.
8.
9.
10.
Conclusiones
11.
La hipótesis del neurodesarrollo es la que aporta actualmente mayores evidencias en la etiología de la esquizofrenia. Existen distintos enfoques dentro de ésta,
según el énfasis de las diferentes etapas del desarrollo
cerebral:
• Desarrollo pre y perinatal22,23.
• Periodo periadolescente24.
• Degeneración neuronal circunscrita en el tiempo (5
años)25.
La perspectiva del neurodesarrollo propone que la
prevención de la esquizofrenia es posible, ya que el
desarrollo de la esquizofrenia es un proceso a largo
plazo. Éste proceso empieza con una serie de agresiones biológicas unido a un determinado genotipo., que
crea en el cerebro anomalías (estructurales, funcionales y/o bioquímicas), constituyendo la vulnerabilidad
de padecer la enfermedad.
El identificar y caracterizar de los agentes etiológicos
y los factores de riesgo de la esquizofrenia ofrece la posibilidad de predecir y prevenir el desorden, teniendo
en cuenta que la aparición de la esquizofrenia es un
hecho más probabilístico que determinativo.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
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