1 Concepción y etapa de blastema
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B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 15 15 1 Concepción y etapa de blastema 1.1 Procesos preparativos de la fecundación – gametogénesis y ciclo menstrual En las gónadas las células germinales primitivas encuentran un entorno ideal para su diferenciación muy específica y, desde el punto de vista histológico, excepcionalmente parcial. No se or ganizan en grupos celulares o tejidos como el resto de las células del organismo sino que para tornarse capaces de fecundar se aíslan y se diferencian de modo tan parcial que tienen que ser mantenidas vi vas por otros grupos celulares para no destruirse prematuramente. Espermatogénesis En la gónada masculina (testículo) las células de Sertoli constituyen uno de estos sistemas de ayuda para las células germinales (espermatozoides) en desarrollo. Las células de Sertoli, que ya no tienen la capacidad de dividirse y son activas metabólicamente, forman el epitelio germinati vo que contiene los espermatogonios en los túbulos seminíferos del testículo. Estos se dividen por mitosis en un espermatogonio de tipo A (que permanece como célula madre junto a la membrana basal) y un espermatogonio de tipo B (que se desplaza hacia la luz entre las células de Sertoli y sufre una cantidad limitada de ciclos mitóticos re gulares adicionales antes de entrar en la meiosis). Como estas mitosis no terminan con una di visión celular completa, surgen clones de células unidas por puentes citoplasmáticos que continúan diferenciándose cada vez más (Fig. 5). Antes de que pueda empezar la espermatogénesis con la entrada en la primera división madurativa (meiosis I) las células germinales duplican una vez más su DNA, de modo que al entrar en la prof ase I de la meiosis los espermatocitos primarios (espermatocitos de primer orden) poseen cromosomas formados por dos cromátides hermanas cada uno (2n, 4c) (véase la sinopsis en la p. 17). En el transcurso de la prof ase I los cromosomas homólogos se aparean, lo cual está mediado por estructuras proteicas especiales (complejo sinaptonémico). Durante este estadio de tétrada se produce el intercambio de se gmentos cromosómicos (crossing-o ver, recombinación), cuya consecuencia es un ordenamiento completamente nuevo del material genético. Estos procesos de intercambio ocurren en promedio dos a tres veces por cromosoma y en un par cromosómico indi vidual pueden observ arse hasta diez recombinaciones. La espermatogénesis comienza con la entrada en la primera división madurativa (meiosis I). Aquí las células germinales reciben el nombre de espermatocitos primarios. En la meiosis I los cromosomas paternos y maternos se distribuyen en dos células hijas (espermatocitos secundarios o de segundo orden) que contienen, cada una, uno de ambos homólogos pero con dos cromátides hermanas que por el intercambio de f actores son completamente nuevas (1n, 2c) (véase la sinopsis en la p. 17). Con esto el contenido de DN A se ha reducido a la mitad (división reduccional). Los espermatocitos secundarios, que tienen una vida relativamente corta y un tamaño que equivale a la mitad del de los espermatocitos primarios, se dividen con rapidez de modo que cada una de las espermátides nue vas contiene una de las cromátides (estado haploide) (1n, 1c) (meiosis II). Mediante las dos di visiones rápidas consecutivas al final surgen cuatro células haploides (espermátides), a partir de cada una de las cuales se diferencia (sin divisiones adicionales) un espermatozoide. Esta diferenciación (espermiogénesis) siempre ocurre entre las células de Sertoli y se produce en tres etapas. Primero ocurren la condensación del núcleo celular hasta una décima parte de su tamaño inicial y la separación del citoplasma, que es fagocitado por las células de Serto- B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 16 16 Concepción y etapa de blastema Espermátide madura C Espermátides B Espermatocitos secundarios (preespermátides) Z.o. Espermatocito primario Barrera hematotesticular Espermatogonio A Fig. 5. Transcurso de la espermatogénesis entre dos células de Sertoli (anaranjado). Las etapas del desarrollo de los espermatozoides están representadas esquemáticamente. A = compartimiento basal con espermatogonios. B = compartimiento adluminal con espermatocitos primarios y secundarios y espermátides. C = compartimiento luminal. Z.o. = zonula occludens. li. El resto de los orgánulos celulares se elimina en la forma de los llamados cuerpos residuales. A continuación se forma el acrosoma a partir del aparato de Golgi, que cubre dos tercios de la cabeza del espermatozoide. Por último se producen la formación del flagelo desde un centríolo ubicado en la región del cuello así como la diferenciación de la pieza intermedia y las f ibras de la cola. Las células de Sertoli participan de manera decisiva en la diferenciación citológica de las espermátides. Su membrana plasmática no solo establece ne xos (uniones de hendidura) en v arios sitios con la membrana plasmática de las células en proceso de espermiogénesis sino que también aumentan sus prolongaciones citoplasmáticas (complejos tubulobulbares). Los espermatocitos incluidos en el citoplasma apical de las células de Sertoli poseen al f inal del proceso de diferenciación una cabeza muy condensada que e xhibe la forma de una raqueta de tenis con la punta aplanada y contiene desde el núcleo celular, desde el acrosoma, una v aina posacrosómica y una membrana celular con diferenciación especial (Fig. 6). La cola comienza con el cuello, que contiene el centríolo proximal. El centríolo distal se diferencia en un haz tubular con la estructura típica de un flagelo (patrón 9 + 2), el axonema, que luego realiza el mo vimiento anterógrado característico en el útero y la trompa así como sobre todo el movimiento helicoidal similar al de un látigo que es necesario para la introducción del espermatozoide en el óvulo. En la pieza intermedia, que termina distalmente con un anillo, hay una hélice apretada de mitocondrias que constituyen la fuente de energía para el mo vimiento anterógrado del espermatozoide. Con la pieza intermedia se co- B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 17 Procesos preparativos de la fecundación – gametogénesis y ciclo menstrual 17 Cabeza Cola Cuello Pieza intermedia Fibras densas Acrosoma Mitocondrias Pieza principal Pieza terminal Fibras anulares Axonema Vaina posacrosómica Centríolos Fig. 6. Estructura de un espermatozoide humano. La cola no se ha dibujado en toda su longitud. necta la pieza principal de la cola, que está reforzada con una capa de f ibras anulares y lue go se continúa con la pieza terminal (Fig. 6). En el epitelio germinati vo los espermatozoides todavía son inmóviles y, por lo tanto, incapaces de fecundar. T odos los procesos de diferenciación protegidos ocurren en el compartimiento adluminal del túbulo seminífero, que está separado por la barrera hematotesticular del compartimiento basal del epitelio germinati vo, en el cual se encuentran los espermatogonios. Esta barrera está formada por complejos de zonulae occludentes entre las células de Sertoli y aísla el compartimiento adluminal, en el que se completa la espermatogénesis, de las sustancias que circulan en la sangre o también de las sustancias de los tejidos intersticiales. La liberación de los espermatozoides ( espermiación) es facilitada por la lámina propia del tú- bulo seminífero, en la cual hay miof ibroblastos abundantes. Lue go los espermatozoides alcanzan las vías de conducción de los espermatozoides en el testículo y el epidídimo. El ciclo protegido de la espermatogénesis en los túbulos seminíferos tarda 64 días y es constante en su duración; la diferenciación y el almacenamiento consecutivos en el conducto del epidídimo son variables pero en general duran 12 días. También en el epidídimo interviene el epitelio en el mantenimiento y la maduración de los espermatozoides que –“abandonados a su suerte”– morirían en 24 a 36 horas. En el epidídimo los espermatozoides todavía no tienen la capacidad de fecundar. Recién adquieren movilidad al mezclarse con la secreción de las glándulas sexuales accesorias (próstata y vesículas seminales) en el semen. La capacidad def initiva de fecundar les llega recién en el útero y la trom- Espermatogonio (2n, 2c) División mitótica Fase S premeiótica Espermatocito I (2n, 4c) Espermatocito II (1n, 2c) Espermatocito II (1n, 2c) Meiosis I Espermatogénesis Meiosis II Espermátide (1n, 1c) Espermátide (1n, 1c) Espermátide (1n, 1c) Espermátide (1n, 1c) Espermatozoide Espermatozoide Espermatozoide Espermatozoide (1n, 1c) (1n,1c) (1n,1c) (1n, 1c) Espermiogénesis Espermiación B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 18 18 Concepción y etapa de blastema pa, a través del proceso de la capacitación, durante el cual se produce un cambio en la composición de lípidos y glucoproteínas de la membrana plasmática del espermatozoide que f acilita la introducción en el óvulo, así como la v esiculación del núcleo luego de este proceso de introducción (impregnación). Ovogénesis La maduración del óvulo es la contraria polar de la maduración del espermatozoide. Mientras que esta se basa en una multiplicación casi increíble de células (en una eyaculación se emiten hasta 300 millones de espermatozoides), la cantidad de células capaces de ser fecundadas se reduce constantemente. En la primera mitad del embarazo la cantidad de oogonios que han migrado a través del circuito germinal hacia las gónadas y se han multiplicado en ellas toda vía es de alrededor de 7 millones, en el momento del nacimiento solo hay 1-2 millones de oocitos y, por último, en la pubertad, apenas hay 200 000 por o vario. A diferencia de la espermatogénesis, en la ovogénesis no se trata tanto del aumento de la movilidad y de la cantidad de células sino del incremento del citoplasma y del tamaño celular . El ordenamiento nue vo del material genético que ocurre en la meiosis se produce tanto en los óvulos como en los espermatozoides esencialmente de la misma forma. En los fetos femeninos los o vogonios sufren una nue va fase de multiplicación a través de divisiones mitóticas secuenciales rápidas (se gunda fase proliferativa). Al igual que en la espermatogénesis, en los ovocitos posmitóticos se produce una nueva duplicación del DNA (fase S premeiótica), antes de que los ovocitos primarios –estimulados por una “sustancia inductora de la meiosis” (MIS)– entren en la primera división meiótica. También aquí se produce un apareamiento de los cromosomas homólogos con una recombinación del material genético en la profase I. No obstnte, luego los cromosomas permanecen en este estado de tétradas, con frecuencia durante años o décadas, sin terminar la división meiótica. Al parecer esto se debe a la acción de f actores inhibidores producidos por las células foliculares circundantes. Los ovogonios u ovocitos que no adquieren una cubierta de células foliculares, o sea que no forman folículos, se destruyen. Durante el período fetal sur gen en primer lugar sólo los denominados folículos primordiales, que en el período posnatal continúan su diferenciación hasta con vertirse en folículos primarios (Fig. 7). Después del nacimiento en el o vario no hay más células madre ni folículos primordiales sino sólo folículos primarios. El folículo primario se caracteriza por una monocapa de células foliculares de tipo epitelial que permanecen en comunicación con el ovocito a través de nexos. Estas conexiones también se mantienen cuando el ovocito aumenta de tamaño y desarrolla una cubierta gruesa de tipo membrana basal, la zona o membrana pelúcida. Según parece, a través de estos nexos se introducen en el o vocito f actores inhibidores de la meiosis pro venientes de las células foliculares. Recién unas pocas horas antes de la o vulación se disuelven estos contactos, se ocluyen los poros en la zona pelúcida y se suspende la inhibición de la meiosis. En el folículo primario aumenta toda vía más el tamaño del ovocito. En su citoplasma aparece una gran cantidad de retículo endoplasmático rugoso (RER). Del aparato de Golgi cada vez más grande surgen v esículas que migran hacia la superf icie, reciben el nombre de gránulos corticales y se utilizan después de la fecundación para bloquear la penetración de otros espermatozoides. En esencia, la síntesis proteica en el ovocito se produce con la ayuda de las células foliculares, que aumentan en cantidad y forman el folículo secundario (Fig. 7). Cuando el ovocito alcanza un diámetro de 110 μm ya no aumenta más de tamaño. El RER se transforma en retículo endoplasmático liso (REL) y los centríolos se destruyen. En lo que se ref iere a la síntesis de RN A, el o vocito toda vía es acti vo. El núcleo celular ulteriormente permanece sin cambios en la etapa de prof ase, en la cual todavía quizá puedan ocurrir reor ganizaciones genéticas. El metabolismo del ovocito es mantenido casi e xclusivamente por las células foliculares. Unos pocos días después de la menstruación se “selecciona”, por así decirlo, un nuevo folículo (el llamado folículo dominante), que aumenta de tamaño con rapidez y madura hasta con vertirse en folículo terciario (folículo de de Graaf) mediante la confluencia del líquido intercelular (líquido folicular) (Fig. 7). El diámetro del folículo puede crecer de 2 a 25 mm sin que aumente de tamaño el ovocito mismo. Poco antes de la ovulación la aglo- B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 19 Procesos preparativos de la fecundación – gametogénesis y ciclo menstrual 19 Ovocito Ovocito Ovocito Células foliculares Células foliculares Estroma ovárica Estroma ovárica Folículo primordial Células foliculares Zona pelúcida Folículo primario Teca interna Teca externa Folículo secundario Antro folicular con líquido folicular Células foliculares Teca interna Corona radiada Ovocito Zona pelúcida Teca externa Folículo terciario meración celular que aloja al o vocito (cúmulo oóforo o disco prolígero) comienza a separarse del resto de las células foliculares y a flotar libremente en el líquido folicular. La zona pelúcida se ha tornado tan gruesa que el o vocito pierde el contacto con las células foliculares contiguas distribuidas como un anillo de rayos (corona radiada), por lo cual la inhibición de la meiosis cesa y entonces el proceso de di visión celular puede continuar . Primero se disuelve la membrana nuclear . Los cromosomas se ordenan en el huso meiótico, que desde luego ya no dispone de centríolos. A la metafase le sigue la anafase, después de la cual ocurre la eliminación de un cuerpo polar y un jue go de cromosomas. Sin interfase de por medio se inicia de inmediato la segunda división meiótica con la separación de ambas cromátides, que sin embargo en la metaf ase II se interrumpe otra v ez y no se completa. Recién después de la fecundación tienen lugar la terminación de la meiosis II y la separación del segundo cuerpo polar. Fig. 7. Desarrollo del folículo ovárico y su ovocito (foliculogénesis). Por consiguiente, en la ovogénesis se produce el hecho singular de que el o vocito ingrese en la primera división meiótica (e inicie así todo el proceso de recombinación del material genético mediante crossing-over, etc., que se describió respecto de la espermatogénesis) mucho antes de la pubertad pero con frecuencia recién la complete lue go de años o décadas, en parte poco después de la ovulación y en forma completa recién después de la fecundación. Clínicamente se sabe que en las mujeres añosas aumenta la frecuencia de embarazos con alteraciones cromosómicas. El ejemplo clásico es la trisomía 21 (síndrome de Do wn). Los óvulos y los espermatozoides en última instancia son células tan unilateral o parcialmente diferenciadas que no tienen la capacidad de vivir por sí mismas. Cabe destacar que tanto en la espermatogénesis como en la ovogénesis hay fases de multiplicación exponencial, es decir procesos de desarrollo citológico de los que casi no existen otros en B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 20 20 Concepción y etapa de blastema Ovogonio (2n, 2c) División mitótica Fase S premeiótica Ovocito I (folículo primordial) (2n, 4c) Transición hacia folículo primario, secundario y terciario Meiosis I Ovocito II (1n, 2c) Primer cuerpo polar (1n, 2c) Fecundación Meiosis II Óvulo (1n, 1c) + núcleo de espermatozoide (1n, 1c) Segundo cuerpo polar ( 1n, 1c) el organismo, a excepción de los tumores. También la diferenciación parcial, en muchos sentidos opuesta (polar), de las células germinales en realidad representa más una fragmentación que una especialización orgánica, dado que cada una de las células germinales al final dispone sólo de una parte de los orgánulos, incluidos los juegos cromosómicos (haploide en lugar de diploide), normalmente existentes en las células del cuerpo. Es uno de los grandes prodigios de la embriología que a partir de uno de estos “fragmentos” sin capacidad de vida propia se forme nue vamente un todo que sigue sus propias leyes de desarrollo. Ciclo menstrual Después de la fusión del óvulo con el espermatozoide (concepción) el embrión se desliza por la trompa uterina hacia el útero, donde se implanta en la mucosa. Para este proceso la mucosa uterina debe prepararse porque no sólo tiene que ofrecer al embrión sustancias nutritivas y un lecho con capacidad de expansión sino que además debe posibilitar la implantación como tal (p. ej.,mediante la inhibición de los procesos inmunológicos de defensa). Dado que la maduración ovocítica desde el folículo primario hasta la e xpulsión del o vocito (ovulación) tarda alrededor de cuatro semanas, la mucosa uterina tiene que transformarse estructuralmente dentro de este lapso para que pueda ocurrir el desarrollo de un embrión. Esto exige una correlación temporal e xacta entre los procesos en el ovario (ciclo o várico) y en el útero (ciclo menstrual), lo cual se consigue mediante un control hormonal en tres planos diferentes (hipotálamo, hipófisis y ovario) (véase más adelante). Dentro de los 28 días la mucosa uterina (endometrio) crece hasta un espesor de 8-12 mm y , si no hay embarazo, se desprende toda menos la capa basal (menstruación). Dado que la ovulación ocurre en la mitad del ciclo menstrual, normalmente el día 14 después del comienzo de la menstruación, y que el transporte del óvulo en la trompa uterina tarda 5-6 días, la diferenciación terminal necesaria del endometrio, la denominada f ase secretora, recién puede comenzar después de la ovulación. Por consiguiente, los procesos de desarrollo en el ovario y el útero están enfrentados en el tiempo (Fig. 8). La mucosa uterina pasa así por tres f ases de desarrollo diferentes: 1. Fase menstrual (desprendimiento y eliminación de la mucosa, días 1-4). 2. Fase proliferativa (regeneración y restitución de la mucosa, días 5-14). 3. Fase secretora (preparación de la mucosa para la implantación del embrión, días 15-28). El endometrio es la única mucosa del cuerpo que no linda con una submucosa. Está unida con firmeza al músculo uterino (miometrio), de modo que se puede “arrancar” sin peligro (raspado, legrado, curetaje). Tanto en el legrado como en la eliminación menstrual de la mucosa se conserva la porción del endometrio contigua al miometrio, la llamada capa basal ( estrato basal ), de manera que desde aquí pueda iniciarse la regeneración. La capa interna de la mucosa (estrato funcional), que se renueva rítmicamente y en la que se distinguen una capa más superficial y un poco más densa (compacta) y una capa más profunda reticular laxa con células abundantes (esponjosa), en la fase pr oliferativa está compuesta por una estroma con muchas células y pocas f ibras y glándulas tub ulares rectas (glándulas endometriales), que en el estrato basal se enrollan un poco. En la segunda mitad del ciclo menstrual (fase secretora), las células glandulares comienzan a secretar de manera que las luces se Menstruación Estrógenos Fase secretora Progestágenos Ovulación Fase proliferativa Progesterona Menstruación LH Concepción Fase proliferativa Estradiol FSH Fase secretora Progesterona Implantación HCG Fig. 8. Cambios estructurales de la mucosa uterina durante un ciclo menstrual y luego de la implantación del embrión en relación con el ciclo ovárico y con las hormonas reguladoras. Capas del endometrio: B = basal; C = compacta; Sp = esponjosa; C y Sp = funcional; My = miometrio. pg/mL ng/mL B My Sp C LH LRF, LH - RH 9:22 AM Estradiol FSH LRF, LH - RH 8/30/07 Capa funcional B022.01.qxd Page 21 Procesos preparativos de la fecundación – gametogénesis y ciclo menstrual 21 B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 22 22 Concepción y etapa de blastema tornan más amplias y los túb ulos glandulares adoptan un trayecto cada vez más sinuoso (glándulas en serrucho). Las células de la estroma aumentan de tamaño y almacenan una gran cantidad de glucógeno y lípidos que sirv en como fuente de energía para el embrión después de la implantación (histotrof ia). Como a partir de estas células luego de la implantación sur gen las células deciduales, se las denomina células predeciduales o seudodeciduales. Si no se produce la fecundación, después del día 25 la mucosa comienza a sufrir isquemia. Las arterias espiraladas, que durante el desarrollo se introdujeron en la capa funcional, se contraen sectorialmente, de manera que mueren re giones enteras de la mucosa. No obstante, también se producen una dilatación vascular y una extravasación sanguínea simultáneas. Como mediadores de las reacciones vasculares, que sólo afectan la capa funcional y no la capa basal irrigada por su red v ascular propia, desempeñan un papel el NO, el VEGF, las prostaglandinas y diversas proteasas. Los factores fibrinolíticos conducen a una disminución de la capacidad de coagulación de la sangre menstrual. Al mismo tiempo se estimula la contractilidad del músculo uterino por medio de la prostaglandina F2α y así se promue ven el desprendimiento de los elementos de la mucosa y la eliminación de la sangre menstrual (normalmente alrededor de 35-50 mL). La re generación de la capa funcional se inicia por medio de la epitelización de la superficie de la mucosa, que pro viene de los restos glandulares preservados en la capa basal. Mediante di visiones celulares múltiples, que se suceden con rapidez, se forman hileras de células que se e xtienden por la superficie de la mucosa (por ahora todavía denudada). A continuación los túbulos glandulares se alargan y las células de la estroma aumentan en cantidad y forman una matriz e xtracelular con muchas glucoproteínas pero pocas f ibras en la cual hay abundancia de células libres (linfocitos, mastocitos, granulocitos y macróf agos). La f ase proliferati va dura hasta el día 14 después de la menstruación y se continúa sin interrupción con la f ase secretora (Fig. 8). Regulación hormonal Los acontecimientos cíclicos en el o vario y el útero están controlados por el sistema hipotalamo- hipofisario. Este re gula las funciones endocrinas de los ovarios, que a su vez desencadenan los cambios estructurales del endometrio (ciclo menstrual). En el hipotálamo, el centro más alto de este sistema, se produce un f actor liberador (luliberina o GnRH) que controla la secreción de las hormonas gonadotróficas en la adenohipófisis, a saber: la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). La FSH estimula en el ovario el desarrollo de los folículos primarios y secundarios así como la formación del ór gano tecal. Principalmente bajo el efecto de la FSH comienzan las células tecales y foliculares a sintetizar estrógenos que causan la regeneración y la proliferación de la mucosa uterina y así se convierten en las hormonas reguladoras más importantes de la f ase proliferativa (Fig. 8). En la mitad del ciclo ocurre un aumento pronunciado de LH que desencadena la rotura folicular (ovulación) y produce el desarrollo ulterior del cuerpo lúteo. Este comienza de inmediato a sintetizar grandes cantidades de progesterona, con lo cual se instala la fase secretora del endometrio. Si se produce el embarazo el cuerpo lúteo persiste y se convierte en el cuerpo lúteo del embarazo, que se mantiene con la capacidad de funcionar como glándula endocrina hasta que el producto de la concepción mismo puede hacerse car go de los controles endocrinos mediante la formación de sus propias hormonas (gonadotrof ina coriónica, entre otras). Por medio de estas hormonas se impide no sólo el desprendimiento de la mucosa uterina sino también la maduración de otros folículos,así como las ovulaciones adicionales. 1.2 Proceso de la fecundación, morulación y blastulación El desarrollo embrionario comienza inmediatamente después de la fecundación (concepción), que en la mujer por lo general ocurre en la porción ampollar de la trompa uterina (en la transición con el istmo). Durante el coito con el semen suelen expulsarse hacia las cúpulas v aginales alrededor de 300 millones de espermatozoides que rápidamente (en pocos minutos) atra viesan el útero y lle gan hasta la trompa. La mayoría de los espermatozoides mueren en el útero. Los que sobre viven sufren B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 23 Procesos de la fecundación, morulación y blastulación 23 mediante la secreción tubárica la ya mencionada capacitación, por la cual recién entonces se tornan capaces de fecundar. Se supone que en el transcurso de este proceso se modifican glucoproteínas de la membrana plasmática de la cabeza del espermatozoide de modo que en el proceso de la fecundación las enzimas del acrosoma (acrosina [una proteasa] y hialuronidasa) pueden liberarse y perforar la zona pelúcida y la membrana plasmática del óvulo. La membrana plasmática y el citoplasma se eliminan antes de la introducción del espermatozoide en el óvulo, la cola se degenera. Los centríolos del cuello inician la primera división de segmentación (Fig. 9). El ovocito es expulsado del folículo terciario del ovario junto con las células foliculares circundantes de la corona radiada mediante el proceso de la ovulación y pasa a la ampolla de la trompa uterina. El extremo lateral de la trompa normalmente realiza un mo vimiento oscilatorio sobre la superf icie del ovario para capturar el ovocito en el sitio de la ovulación (mecanismo de captación del o vocito). Si el óvulo cae en la cavidad abdominal después de la fecundación la consecuencia puede ser un embarazo ectópico precisamente en la ca vidad abdominal. Si en la trompa no ocurre la fecundación el ovocito muere después de 24-36 horas. Después de la penetración del espermatozoide el ovocito e xpulsa de sus v esículas corticales enzi- Pronúcleo a) b) c) d) mas hidrolíticas y polisacáridos mediante los cuales la membrana plasmática ovocítica se torna más gruesa y la zona pelúcida se endurece (reacción de zona) para que no puedan introducirse más espermatozoides en el o vocito (bloqueo de la polispermia). Recién entonces se produce la se gunda división meiótica, que conduce a la eliminación de un segundo cuerpo polar y a la formación de un pronúcleo femenino haploide. Al mismo tiempo aumenta de tamaño la cabeza del espermatozoide y se convierte en el pronúcleo masculino ya haploide (Fig. 9b). En ambos pronúcleos se produce entonces una duplicación de los cromosomas (fase S), antes de que ambas membranas nucleares se desintegren y pueda comenzar la primera di visión de segmentación (Fig. 9). En el desarrollo embrionario humano no se pasa por una etapa de una sola célula. El proceso de la fecundación ya ha concluido y se ha formado un embrión diploide capaz de desarrollarse cuyo citoplasma y mitocondrias (con DNA mitocondrial) provienen de la madre pero cuyos centríolos provienen del padre (Fig. 9). De los 23 pares de cromosomas la mitad pro viene del padre y la otra mitad pro viene de la madre. En los embriones femeninos hay dos cromosomas X; en los masculinos un cromosoma X y un cromosomaY. Mediante la fecundación a partir de las células sexuales del embrión (gametos) diferenciadas en Pronúcleo Cuerpos polares Fig. 9. Proceso de la fecundación. a) Penetración de un espermatozoide en el ovocito (impregnación). Ejecución de la meiosis II en el ovocito y eliminación de un segundo cuerpo polar. Engrosamiento de la membrana plasmática del ovocito y de la zona pelúcida (bloqueo de la polispermia). b) Formación de los pronúcleos masculino y femenino; duplicación del DNA en ambos núcleos y desintegración de ambas membranas nucleares. c) Primera división de segmentación (metafase). d) Etapa de dos células. B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 24 24 Concepción y etapa de blastema Fecundación (cigoto) Segmentación Etapa de 2 células Etapa de 4 células Etapa de 8 células Etapa de 16 células Compactación Blastocisto Implantación Trofoblasto Trofoblasto Restos de la zona pelúcida Embrioblasto Fig. 10. Primeros procesos de desarrollo después de la fecundación: divisiones de segmentación, morulación, compactación, formación del blastocisto e implantación (días 1-7). La compactación ocurre en relación con la etapa de 16 células (véase el ángulo inferior derecho de la figura). forma muy unilateral y ciertamente en proceso de muerte se ha formado un or ganismo nuevo, el cigoto, que de ninguna manera puede compararse con una célula del cuerpo. Es el origen del nue vo individuo, que contiene (en potencia) todo lo que constituirá el or ganismo futuro. No hay nada más que añadir. El cigoto ya es (funcionalmente) el todo. El desarrollo que sigue siempre se produce desde el todo hacia las partes y no por la adición de células individuales, más o menos en la forma en que se construye una casa, mediante la colocación de un ladrillo sobre el otro. Aunque en el cigoto no puede reconocerse (e xternamente) nada “humano”, el todo ya está presente (funcionalmente) y muestra sus potencias enormes ya en los primeros pasos del desarrollo. Mediante los centríolos que se introdujeron en el ovocito con el espermatozoide, después de la fusión de ambos pronúcleos, se inicia una “di visión celular” dentro de las 24 horas siguientes. Sin embargo no se trata de una mitosis, como las que se producirán más adelante en el or ganismo, sino de B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 25 Procesos de la fecundación, morulación y blastulación 25 un acontecimiento divisional único en su tipo. Todas las di visiones celulares que tienen lugar en el cuerpo son divisiones bivalentes, en las cuales una célula siempre queda como célula madre y la otra sufre los procesos de diferenciación y crecimiento específicos de los tejidos. No obstante, las divisiones que ocurren después de la fecundación son equivalentes, o sea que ambas células son iguales y no se diferencian en una dirección determinada. Se denominan divisiones de segmentación y transcurren de acuerdo con un modelo e xponencial, es decir que la etapa de 2 células se continúa con las etapas de 4, 8, 16 células, de manera que al final se forma una aglomeración celular de células del mismo tipo (blastómeras), la mórula (Fig. 10). La formación de la mórula (morulación) no es entonces un proceso de proliferación v erdadera sino un simple aumento numérico de células para multiplicar el material genético, restituir la relación nucleocitoplasmática y formar elementos celulares pequeños adecuados para los procesos de diferenciación y crecimiento, con lo cual durante la morulación humana también aparecen cifras impares de blastómeras (2, 3, 5, 9, etcétera). Las primeras di visiones de se gmentación ocurren durante la migración del embrión a lo largo de la trompa uterina. El embrión todavía se encuentra en el interior de la zona pelúcida, que le forma una especie de coraza protectora. Las di visiones de segmentación tardan unas 72 horas hasta la etapa de 8 células. Lue go de la entrada en la luz uterina (etapa de 16 células) ocurre un primer proceso de diferenciación que tarda unas 8 horas ( compactación) y que conduce a la transformación de la mórula en el blastocisto. Las células e xternas comienzan a organizarse a la manera de un epitelio y a establecer contactos celulares entre sí (zonulae occludentes, nexos, etc.) y a desarrollar micro vellosidades en la superf icie celular ( trofoblasto). Las células internas (las llamadas células claras) permanecen desordenadas unas junto a otras, no están polarizadas y establecen entre sí uniones del tipo de los nexos (embrioblasto) (Fig. 10). La zona pelúcida, que hasta ese momento ha protegido el embrión contra una implantación en la mucosa tubárica, se fragmenta y se elimina. De ese modo el blastocisto, que ha aumentado paulatinamente de tamaño por acumulación de líquido, entra en contacto con la mucosa uterina (Fig. 10). Alrededor del día 6 después de la concepción (o sea durante el día 20 después de la última menstruación, en un ciclo de 28 días) el blastocisto comienza a instalarse en la mucosa uterina (nidación o implantación). Esto presupone la desintegración del epitelio del útero y la penetración de su membrana basal mediante la acción de enzimas proteolíticas (metaloproteinasas) de las células trofoblásticas, entre otros mecanismos. La implantación siempre ocurre del lado del blastocisto en el que está el embrioblasto. En esto desempeñan un papel importante las moléculas de adhesión. Al parecer las células trofoblásticas e xpresan cadherina P (cadherina placentaria), que se une a la membrana plasmática de las células del epitelio uterino y así se prepara la proteólisis por las enzimas trofoblásticas. Luego de la penetración en la mucosa uterina las células trofoblásticas pierden su membrana plasmática y forman un sincitio, que con un ritmo acelerado se extiende por la mucosa y disuelve todo el tejido contiguo. El crecimiento rápido, generalizado, progresivo e inf iltrante del trofoblasto, que no desinte gra sólo la estroma de la mucosa uterina con sus células deciduales cargadas de lípidos y glucógeno sino también los v asos sanguíneos maternos, en algunos aspectos tiene una semejanza con la proliferación de un tumor. Todavía no se sabe a ciencia cierta por qué el embrión no desencadena ninguna reacción inmunitaria en el or ganismo materno. La placenta pertenece a los ór ganos pri vilegiados inmunológicamente en los cuales se impiden las reacciones de rechazo por medio de f actores diversos. Por ejemplo, en el ratón, pocas horas después de la fecundación se ha encontrado un factor inmunosupresor (EPF = early pre gnancy factor, factor gestacional temprano) que es sintetizado por los blastómeros e impide reacciones de rechazo. No se sabe si estos factores también existen en los seres humanos pero es un hecho demostrado que inmediatamente después de la implantación el trofoblasto sintetiza una hormona (gonadotrofina coriónica [hCG]) que impide la involución del cuerpo lúteo en el o vario materno y, en consecuencia, el desprendimiento de la mucosa uterina (menstruación). Esta hormona también causa la transformación del cuerpo lúteo menstrual en el cuerpo lúteo del embarazo, que ahora produce por su parte hormonas esteroides (progestágenos y estrógenos) que mantienen la gestación. B022.01.qxd 8/30/07 9:22 AM Page 26 26 Concepción y etapa de blastema Desarrollos anómalos Durante los primeros tres días que siguen a la fecundación el embrión (etapa de 2 a 8 células) se desliza por la trompa en dirección al útero (Fig. 10). La mucosa tubárica participa en el transporte del óvulo. Si la trompa está obstruida (p. ej., luego de procesos inflamatorios) también puede ocurrir una implantación en el interior de la mucosa tubárica (el llamado embarazo tubárico). A causa de la estructura inadecuada de la mucosa y a la poca capacidad de distensión de la trompa uterina el embarazo tubárico conduce –con frecuencia en el se gundo mes– a la rotura y , en consecuencia, a hemorragias que ponen en peligro la vida. El óvulo fecundado también puede caer en la ca vidad abdominal desde el e xtremo de la trompa e implantarse entonces, por ejemplo, en el fondo de saco de Douglas, lo que igualmente lleva a la muerte del embrión (embarazo en la cavidad peritoneal). La transición del embrión desde la trompa hacia el útero y la compactación posterior son momentos decisivos. Se supone que alrededor del 40% de los embriones mueren y se eliminan aquí. Incluso después del desarrollo adicional normal hasta blastocisto pueden ocurrir implantaciones atípicas, por ejemplo cerca del cuello uterino (la llamada placenta previa) o en la región inferior del útero, lo que finalmente conduce a complicaciones graves durante el parto. Desarrollo embrionario temprano Luego de la implantación del embrión en la mucosa uterina se comprueban dos tendencias evolutivas fundamentalmente divergentes: por un lado una fuerte tendencia al crecimiento centrífugo universal del trofoblasto, que se hace cargo de todas las funciones or gánicas del embrión (producto de la concepción), y por otro una tendencia al desarrollo ciertamente centrípeto, pero por ahora más bien moderado, del embrioblasto, a partir del cual se origina más tarde el cuerpo del embrión. Después del contacto con el epitelio uterino el trofoblasto forma un sincitio sin límites celulares que prolifera en forma in vasora dentro de la mucosa del útero. La rotura de los vasos sanguíneos de la madre determina el desarrollo de lagunas en las que fluye la sangre materna de la que el trofoblasto, ahora llamado sincitiotrofoblasto, puede e xtraer sustancias nutriti vas y oxígeno (hemotrof ia). Al principio el embrión sólo dispone de las sustancias de las células deciduales desintegradas de la mucosa uterina (histotrofia). La parte más interna del trofoblasto no forma un sincitio sino que conserv a su estructura celular (Fig. 11) y se denomina citotrofoblasto, un tejido de crecimiento acelerado a causa de sus divisiones celulares sucesi vas rápidas que en la periferia, por pérdida de los límites celulares, forma constantemente nuevo sincitio. De este modo el citotrofoblasto se convierte en matriz del sincitiotrofoblasto, que en sí mismo no tiene capacidad de regeneración (Fig. 14). A diferencia del trofoblasto, el embrioblasto más bien se rezaga en su crecimiento. Al principio (día 7) las células poco diferenciadas sólo forman dos capas celulares, a saber, el epiblasto de células cilíndricas relati vamente altas que desarrolla con rapidez una v esícula pequeña llena de líquido (la cavidad amniótica) y el hipoblasto, que forma el saco vitelino (Fig. 11c). Desde el epiblasto pero también desde el hipoblasto proliferan células que adoptan características mesenquimáticas y se e xtienden entre el citotrofoblasto y el disco embrionario. De esta forma sur ge un mesénquima e xtraembrionario (mesénquima coriónico) que ocupa un espacio que aumenta rápidamente de tamaño y se llena de un tejido reticular laxo con abundante líquido pro visto de albúmina (la llamada cavidad coriónica) (Fig. 11c). Dado que allí, donde el epiblasto y el hipoblasto son contiguos, se desarrollará lue go el cuerpo de embrión, la estructura aplanada recibe el nombre de disco embrionario. El desarrollo del cuerpo del embrión se inicia después de la gastrulación, durante la cual en la región del disco embrionario se forma una tercera hoja o lámina embrionaria, el mesodermo. Las células de las tres hojas embrionarias (ectodermo, mesodermo y endodermo) se diferencian de las del embrioblasto y el cigoto menos por su aspecto que por sus potencialidades de desarrollo, lo que tiene gran importancia sobre todo para la in vestigación de células madre (Fig. 12). B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 27 Procesos de la fecundación, morulación y blastulación 27 Epitelio uterino Epitelio uterino Mucosa uterina Mucosa uterina Trofoblasto Sincitiotrofoblasto Embrioblasto Citotrofoblasto Blastocele (colapsado) Embrioblasto Trofoblasto a) b) Epitelio uterino Mucosa uterina Sincitiotrofoblasto Citotrofoblasto Cavidad exocelómica (cavidad coriónica) Coágulo de fibrina Epiblasto Hipoblasto Cavidad amniótica Lagunas c) Células madre embrionarias El cigoto (1-8 células) posee células que todavía son totipotentes, es decir capaces de formar un embrión completo. En la mórula (8-32 células) células individuales aisladas toda vía tienen la capacidad de diferenciarse en tipos celulares di versos (son pluripotentes) pero ya no pueden dar origen a un embrión completo. En el blastocisto (64-200 células) se produce –como ya se mencionó– una diferenciación temprana en las “células claras” del embrioblasto y las células más oscuras, con orgánulos abundantes, del trofoblasto. Las células del embrioblasto son pluripotentes y pueden pro veer células madre. Lue go del desarrollo de las hojas embrionarias las células son sólo multipotentes, es decir que se pueden diferenciar en los tipos celulares de los diversos tejidos pero ya no tienen la ca- Fig. 11. Procesos de desarrollo después de la implantación del blastocisto. a) Comienzo de la implantación (día 6). b) Proliferación del trofoblasto y diferenciación en sincitio y citotrofoblasto. El embrioblasto todavía permanece en reposo (día 7). c) Diferenciación mayor del trofoblasto. Etapa lacunar (día 11). El hipoblasto comienza a formar el saco vitelino (flechas negras cortas). Desde el epiblasto y el hipoblasto proliferan células que se convierten en el mesénquima extraembrionario de la cavidad coriónica (flechas rojas). El sincitiotrofoblasto, originado en el citotrofoblasto, crece en sentido centrífugo (flechas negras largas). pacidad de diferenciarse en los tipos celulares de otros sistemas or gánicos (Fig. 12). Sin embar go, en la formación ulterior de los ór ganos esta pérdida de la plasticidad no ocurre en todas las células. En una gran cantidad de ór ganos (médula ósea, piel, epitelio olfatorio, epitelio intestinal, también encéfalo y posiblemente hígado) hay células que no han acompañado las diferenciaciones especiales típicas de los órganos sino que han permanecido indiferenciadas, por así decirlo “embrionarias”, o sea multipotentes. Por lo tanto estas denominadas células madre somáticas representan el v erdadero potencial de regeneración del organismo. Para estudiar las potencialidades de desarrollo de las células madre en la actualidad por lo general se comienza con e xperimentos in vitro. En la investigación experimental de células madre (en su mayor parte de embriones de ratón), a partir de cé- B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 28 28 Concepción y etapa de blastema Totipotente Cigoto (primeras células de la segmentación) Blastocisto Pluripotente Disco embrionario (gástrula) Multipotente Células Epiblasto (ectodermo) germinales Células epidérmicas Células nerviosas Células pigmentarias Mesodermo Células Células Células Células Células musculares cardíacas óseas musculares esqueléticas de los túbulos renales sanguíneas Hipoblasto (endodermo) Células del epitelio intestinal Células pancreáticas Células epiteliales pulmonares Células tiroideas Fig. 12. Potencias de desarrollo de las células madre humanas en las tres primeras etapas de desarrollo del embrión. lulas aisladas del embrioblasto y en presencia de un factor de crecimiento determinado (LIF, factor inhibidor de leucemia), se ha conse guido cultivar células madr e embrionarias con una capacidad de proliferación casi ilimitada y que pueden diferenciarse en muchos tipos celulares distintos. En los últimos años, también a partir de embrioblastos humanos, en su mayoría pro venientes de los embriones que de ordinario se desechan después de un procedimiento de fecundación artif icial, pudieron establecerse cinco líneas de células madre embrionarias. Estas células pluripotentes proliferaron in vitro durante muchos meses y pudieron diferenciarse en los derivados de las tres hojas embrionarias. Así formaron, entre otras, células epiteliales intestinales, células cartilaginosas, células óseas, células musculares, neuroepitelio y células de la sangre. Mientras tanto, a partir de estas células madre embrionarias se ha logrado culti var once tipos celulares diferentes. Se espera que en el futuro sea posible regenerar tejido humano enfermo o de generado a partir de un fondo común de células madre de este tipo (p. ej., para reemplazar células musculares cardíacas, células sanguíneas, células encefálicas, etc.) pero hasta ahora es muy limitado el espectro de estas contro vertidas posibilidades terapéuticas. 1.3 Desarrollo del trofoblasto y placentación Inmediatamente después de la implantación del embrión la proliferación rápida del trofoblasto conduce a la formación de un macizo celular de aspecto compacto (sincitiotrofoblasto) que rodea totalmente al embrión pero en el polo de implantación, es decir del lado opuesto al “orif icio de implantación” en la mucosa uterina, tiene un desarrollo más prominente (Fig. 13). Esta desigualdad de la cubierta trofoblástica que rodea al embrión también se conserva en etapas ulteriores y culmina con la formación de una placenta discoide ubicada en la profundidad de la mucosa uterina (Fig. 14). B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 29 Desarrollo del trofoblasto y placentación 29 Epitelio uterino Cavidad coriónica Disco embrionario D Placa coriónica H A Vellosidades coriónicas Placa basal Espacio intervelloso Arteria espiralada Mucosa uterina a) Célula gigante (islote de proliferación) Célula de Langhans Sincitiotrofoblasto Sincitiotrofoblasto Citotrofoblasto Fibrinoide b) Célula de Hofbauer c) Fig. 13. a) Desarrollo del trofoblasto en la etapa de vellosidades secundarias. El espacio intervelloso se llena de sangre materna (rojo). La placa basal (principalmente citotrofoblasto) es perforada por las arterias espiraladas. El disco embrionario está entre la cavidad amniótica (A) y el saco vitelino (D). Se encuentra unido a la cubierta trofoblástica a través del pedículo de fijación (H). b) Corte transversal de una vellosidad terciaria con vasos sanguíneos fetales (rojo). c) Corte transversal de una vellosidad de la placenta madura. El citotrofoblasto en gran parte ha desaparecido. En el sincitiotrofoblasto se verifica un aumento del fibrinoide. Flecha = barrera placentaria entre las sangres materna y fetal. Al principio (día 7) el trofoblasto tiene aspecto compacto. Mediante la fusión localizada del trofoblasto se forman lagunas pequeñas (Fig. 11). Del citotrofoblasto intensamente mitótico, que forma una capa celular cerrada alrededor del embrión, surgen continuamente células nue vas que por la pérdida de sus límites se ane xan al sincitiotrofoblasto, de manera que este aumenta de tamaño con rapidez y forma trabéculas irregulares anastomosadas con grandes espacios interpuestos (lagunas) (etapa lacunar, etapa trabecular, días 8-9). En este momento también aparecen cada vez más estructuras de tipo velloso. Entre los días 12 y 13 las células citotrofoblásticas en mitosis continua comienzan a introducirse en las vellosidades primarias de modo que el sincitio se adelgaza hasta formar una capa de cubierta delgada sobre las v ellosidades (vellosidades primarias). Las lagunas con contenido de sangre materna pro veniente de los v asos erosionados pronto se fusionan en un espacio co- B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 30 30 Concepción y etapa de blastema Fig. 14. Regeneración del sincitiotrofoblasto (rosa) a partir de las células del citotrofoblasto (verde) (De P. Kaufmann, 1983). a) Situación inicial. b) En el citotrofoblasto aumentan los orgánulos después de que ha ocurrido la división celular. c) La membrana plasmática de la célula citotrofoblástica se desintegra y el núcleo y los orgánulos pasan al sincitio (flechas). d) Eliminación de núcleos picnóticos y orgánulos del sincitio (P = nódulos de proliferación). municado (espacio interv elloso) en el cual se e xtienden las vellosidades (Fig. 13). Entre los días 15 y 18 el citotrofoblasto se e xtiende tanto periféricamente que entra en contacto con la mucosa materna, ahora denominada decidua, y forma una placa basal que rodea por completo al embrión. En este momento el sistema de vellosidades rodea al embrioblasto por todos lados, como una corona de rayos. Mientras tanto, en su entorno, el embrioblasto ha formado un mesénquima laxo con líquido ab undante que recibe el nombre de corion o mesénquima extraembrionario y se torna más grueso, en la forma de una membrana, al otro lado del sistema de vellosidades del trofoblasto (placa coriónica). Así, el sistema de vellosidades del trofoblasto se e xtiende desde la placa coriónica (el límite con la cavidad coriónica) hasta la placa basal y está bañado por la sangre materna que circula en el espacio interv elloso. A partir del día 18 comienza una invasión masiva del mesénquima coriónico en las v ellosidades (vellosidades secundarias) que hasta ese momento eran solo celulares, de manera que se forma una estroma vellositaria en la que pronto (desde el día 20) aparecerán vasos sanguíneos. Recién entonces se puede hablar de vellosidades vascularizadas definitivas ( vellosidades ter ciarias). En la estroma vellositaria aparecen cada vez más células grandes con aspecto de macróf agos (células de Hofbauer). Estas células cumplen pocas funciones macrofágicas pero secretan muchos f actores de crecimiento que estimulan el crecimiento de las v ellosidades y de sus vasos (Fig. 13b). En efecto, a partir de la tercera semana se inicia un crecimiento v ellositario sostenido. Desde las vellosidades principales (v ellosidades troncales) surgen brotes laterales, los que a su v ez se ramifican de un modo tal que al f inal se forman grandes B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 31 Desarrollo del trofoblasto y placentación 31 arborizaciones vellositarias que parten de la placa coriónica y se extienden en los espacios intervellosos. En la región de la placa basal esporádicamente se conserva tejido decidual, que es cubierto por células trofoblásticas. Estos tabiques, formados sobre todo por tejido materno, subdividen el espacio intervelloso en compartimientos para las arborizaciones vellositarias (cotiledones). Así se forma en la mucosa materna un órgano muy diferenciado, la placenta, que se hace cargo de todas las funciones vitales para el embrión que sur ge en la re gión del disco embrionario. En la mitad de la gestación (a partir del cuarto mes) el trofoblasto, que ahora está concentrado totalmente en la re gión de la placenta, alcanza su diferenciación completa. Las vellosidades poseen una capa celular compacta de células citotrofoblásticas (células de Langhans) que se di viden continuamente por mitosis y así re generan el sincitio contiguo, que ya no tiene la capacidad de dividirse (compárese con la Fig. 14). Los procesos de re generación excesivos conducen a la formación de brotes de proliferación que pueden separarse del sincitiotrofoblasto y de ese modo alcanzar la sangre materna, donde se encuentran en la forma de “células gigantes”, por ejemplo en los pulmones de la madre (Fig. 13b), para luego desintegrarse. Se supone que este proceso también desempeña un papel en la atenuación de los mecanismos de defensa inmunológica del organismo materno. Hacia el final del embarazo la cubierta epitelial de las v ellosidades se adelgaza. El poder de re generación del citotrofoblasto se agota paulatinamente de modo que en este momento el re vestimiento de las vellosidades sólo está compuesto por una monocapa delgada de sincitiotrofoblasto. Sólo esporádicamente se encuentran células citotrofoblásticas (células de Langhans) en los nichos epiteliales. El sincitio comienza a de generarse en varios sitios y a formar f ibrinoide (f ibrinoide de Rohr). La estroma se ha tornado f ibrosa y densa (colágeno y material de matriz). Los vasos sanguíneos, cuya cantidad aumenta constantemente, se han dilatado en sinusoides de luces amplias. El intercambio de sustancias se produce en algunas partes sólo a tra vés de una lámina epitelial muy f ina (Fig. 13c). Estos procesos re gresivos ciertamente se comprenden por completo recién cuando se ha reconocido la importancia funcional de las cubiertas embrionarias y de la placenta derivada de ellas. Al mismo tiempo que se produce la diferenciación unilateral de las vellosidades coriónicas hacia la placenta en la región de la porción basal de la mucosa materna (decidua basal) (corion frondoso) la ca vidad amniótica, que había comenzado como una pequeña ve sícula insignificante en la re gión del embrioblasto, crece mucho junto con el embrión en desarrollo en su interior , de modo que la porción del trofoblasto orientada hacia la luz uterina y la mucosa materna (decidua capsular) se comprimen cada ve z más e in volucionan progresi vamente. Por último, la decidua capsular se fusiona con la decidua parietal y desaparece la luz del útero. Así se forman frente a la placenta las membranas ovulares multiestratificadas. Estas membranas rodean la ca vidad amniótica con su líquido amniótico y están formadas por las capas siguientes (de adentro hacia afuera): 1. Epitelio amniótico. 2. Mesénquima coriónico. 3. Capa trofoblástica (corion calvo). 4. Decidua capsular. 5. Luz uterina. 6. Decidua parietal (Fig. 15). En el parto se rasgan las cubiertas o vulares (rotura de bolsa), se pierde el líquido amniótico y el feto puede ser empujado hacia afuera a tra vés del canal de parto. Estructura y función de la placenta La placenta madura en def initiva posee 60-70 arborizaciones v ellositarias (cotiledones) que se introducen en compartimientos de tipo ca vitario. Estos se encuentran separados unos de otros en forma incompleta por tabiques que no alcanzan la placa coriónica (Fig. 16). Algunas vellosidades están fijadas en la placa basal (vellosidades de anclaje) y así contribuyen a la estabilización del complicado sistema vellositario. La placa basal representa la superf icie limítrofe con la mucosa materna (decidua basal), que ha establecido una cone xión estrecha con el citotrofoblasto. El sincitiotrofoblasto que había aquí al principio y que además ha roto los troncos arteriales y en parte los ha canalizado desaparece tempranamente y es reemplazado por tejido citotrofoblástico. Las arterias se trans- B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 32 32 Concepción y etapa de blastema Cavidad coriónica Cavidad amniótica Cavidad amniótica Decidua basal a) b) Decidua basal Placenta c) Membrana ovular Decidua capsular Decidua parietal Fig. 15. Desarrollo de la cavidad amniótica y de las membranas ovulares en el transcurso de la embriogénesis. Con el aumento del tamaño de la cavidad amniótica y del embrión se adelgazan la decidua parietal y el corion de esta región. La cavidad coriónica desaparece. La decidua capsular y el corion por último se fusionan con la decidua parietal, de modo que se oblitera la luz uterina. Membrana ovular (de adentro hacia afuera): epitelio amniótico, corion calvo, decidua capsular, luz uterina (obliterada), decidua parietal. Rojo = corion o placenta; azul = decidua; amarillo = cavidad amniótica. forman en arterias espiraladas, que atra viesan la placa basal y envían su sangre hacia las ca vidades llamadas espacios interv ellosos, en donde esta es empujada con fuerza hacia la placa coriónica para luego drenar lentamente por las v enas, también ubicadas en la placa basal, después de haberse deslizado sobre las v ellosidades (Fig. 16). La sangre fetal circula dentro de las vellosidades pero no entra en contacto con la sangre materna. En toda f ase del desarrollo se impide cuidadosamente el contacto entre la sangre materna de circulación libre y el sistema cerrado de la circulación fetal, porque de otro modo podrían producirse reacciones peligrosas para la vida. La barrera uteroplacentaria está compuesta por el sincitiotrofoblasto, las células del citotrofoblasto y sus membranas basales, así como el tejido conjuntivo mesenquimático contiguo y, por último, la pared capilar. Es permeable (difusión) para muchas sustancias (gases respiratorios, agua) pero los aminoácidos, los electrolitos, etc., sólo pueden atravesar la barrera por procesos de transporte activo o procesos de pinocitosis. Con esto se plantea la cuestión relati va a la importancia funcional de la placenta. Muchos con- sideran que el trofoblasto y la placenta que sur ge de él constituyen un órgano que colabora en la nutrición del embrión en desarrollo, que no tiene nada que ver con el embrión mismo y que se elimina después del parto (en el llamado alumbramiento). Sin embargo, este es un punto de vista parcial porque no concuerda bien con las circunstancias reales. Si se considera el trofoblasto desde puntos de vista funcionales debe concluirse que en la cubierta que rodeará lue go al embrión se cumplen todas las funciones características de un organismo vivo. Por ejemplo, allí se producen el intercambio de gases como en los pulmones, la excreción de productos finales del metabolismo y electrolitos como en los riñones, la absorción de sustancias nutriti vas como en el tubo digestivo y los procesos metabólicos tan necesarios para el crecimiento y el desarrollo como en el hígado, los procesos de re gulación endocrina como en el sistema endocrino y , por último, incluso la hematopoyesis (sólo en las etapas iniciales de la gestación) y, al principio, también la regulación de la temperatura. El trofoblasto (y aquí sobre todo el sincitiotrofoblasto) cumple todas las funciones de un or ganismo sin poseer ór ganos especiales para ello. El citoplasma del sincitio, en el 3 Músculo uterino Placa basal 2 Arteria espiralada Tabique Fig. 16. Esquema de la placenta madura con diferenciación terminal. En el centro está representada la circulación dentro de un cotiledón. 1-3 = estrías de fibrinoide (negro): 1 = estrías de fibrinoide de Langhans bajo la placa coriónica; 2 = estrías de fibrinoide de Nitabuch en la futura zona de desprendimiento de la placenta materna (línea de puntos rojos); 3 = estrías de fibrinoide de Rohr en las vellosidades placentarias. 2 Espacio intervelloso 1 Vellosidad troncal 9:23 AM Placa coriónica 8/30/07 Membranas ovulares con amnios Cordón umbilical con vena umbilical y arterias umbilicales B022.01.qxd Page 33 Desarrollo del trofoblasto y placentación 33 B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 34 34 Concepción y etapa de blastema cual están distrib uidos sin ningún orden los núcleos, posee micro vellosidades para la absorción de sustancias nutritivas, orgánulos especiales para la síntesis o la de gradación de las proteínas, mitocondrias y retículo endoplasmático, entre otras estructuras. Hasta ahora sólo se han encontrado indicios de diferenciaciones similares a órganos, regiones más o menos determinadas para los procesos de respiración, excreción y nutrición. Antes describimos el cigoto como un todo.También lo son el disco embrionario, la cavidad coriónica y el sistema trofoblástico, que en conjunto reciben el nombre de producto de la concepción. Aquí ya vi ve –funcionalmente– el or ganismo completo con todos sus procesos vitales ulteriores, desde luego no en ór ganos individuales sino, por así decirlo, en el entorno, exclusivamente en los transcursos procesuales del citoplasma vi vo del sincitiotrofoblasto y no en diferenciaciones similares a órganos. Es casi increíble que todos los procesos vitales y re guladores que transcurren después dentro del cuerpo ya transcurran aquí en la esfera o placenta que rodea el disco embrionario o embrión. Desde este punto de vista la formación ulterior del embrión podría describirse como una gran in vaginación o “in versión funcional” en un espacio corporal interno mediante la cual los procesos distribuidos en primer lugar en forma difusa en la “esfera” se traspasan luego a órganos individuales. En efecto, también se ve que cuanto más se degenera la placenta más ór ganos correspondientes se desarrollan y se tornan funcionales dentro del cuerpo del embrión. Entonces el parto, en consecuencia, debe parecer el momento en el que todos los procesos funcionales se han traspasado (se han invaginado, por así decirlo) principalmente al feto y de este modo han “abandonado” el entorno. Así, la placenta se ha tornado superflua como sitio de los procesos primarios del or ganismo. En efecto, en la segunda mitad de la gestación se observa una degeneración progresiva de la placenta y esta se torna ob via por la aparición de v arios cambios morfológicos. El sincitio con sus núcleos y orgánulos comienza a “envejecer” sectorialmente. Mediante la fusión con las células del citotrofoblasto ciertamente aparecen nue vos orgánulos celulares (mitocondrias, retículo endoplasmático, núcleos, etc.) en el sincitio y los núcleos sincitiales que se han tornado picnóticos se reúnen en nódulos de proliferación (Fig. 14). La cantidad de célu- las citotrofoblásticas (células de Langhans) necesarias para esta re generación disminuye continuamente, de modo que al final surgen focos de degeneración epitelial que reciben el nombre de fibrinoide (infartos blancos). Hasta arborizaciones v ellositarias enteras pueden transformarse en f ibrinoide (fibrinoide de Rohr). Aunque en la se gunda mitad del embarazo la superf icie de las v ellosidades coriónicas se torna cada v ez mayor a causa de las ramificaciones y los brotes en aumento, la capacidad especial de rendimiento, con e xcepción del intercambio de gases respiratorios que ocurre por difusión, disminuye en forma continua. La secreción de gonadotrof ina coriónica se interrumpe en la segunda mitad del embarazo. La síntesis proteica ocurre cada vez más en el hígado del embrión mismo y la hematopo yesis, que al principio tiene lugar en el corion y en el saco vitelino, es decir fuera del embrión, se traspasa al hígado y al bazo, así como a la médula ósea, a partir de la mitad de la gestación. También la producción de hormonas y los procesos de excreción ocurren ahora parcialmente dentro del embrión, con lo cual los procesos de intercambio con la madre –si bien en su mayor parte en una proporción pequeña– pueden ocurrir a través de las membranas ovulares. Malformaciones Si no ocurre la “inversión procesual” descrita desde la periferia hacia el interior del cuerpo del embrión, pueden aparecer procesos patológicos. Un tumor maligno particularmente temido es el corioepitelioma, en el cual el tejido trofoblástico conserva su tendencia a la proliferación centrífuga infiltrante y, en consecuencia, pone en peligro la vida de la madre y del feto. Un aumento de la acti vidad normal del trofoblasto puede conducir a la formación de muchas vacuolas y vesículas de tamaños diversos, que entonces llenan la luz uterina (mola hidatiforme). El aumento patológico del líquido amniótico con agrandamiento de la ca vidad amniótica se conoce como hidramnios (frecuente en las madres diabéticas). La disminución anormal del líquido amniótico (oligohidramnios) puede conducir a malformaciones del tronco y del cráneo. La función renal está reducida en la mayoría de los casos. B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 35 Desarrollo del trofoblasto y placentación 35 Cavidad amniótica Mesénquima coriónico Citotrofoblasto Sincitiotrofoblasto Lagunas Decidua basal Miometrio a) b) Epitelio amniótico Mesénquima (vellosidades secundarias) Citotrofoblasto Espacio intervelloso Sincitiotrofoblasto Placa basal Decidua basal con restos de glándulas Miometrio c) Placa coriónica Vellosidad terciaria con vasos fetales Espacio intervelloso Decidua basal d) Arterias espiraladas Miometrio Fig. 17. (Continúa) B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 36 36 Concepción y etapa de blastema Placa coriónica Islote de proliferación Fibrinoide de Rohr Espacio intervelloso Tabique Miometrio e) f) Epitelio uterino en regeneración Decidua basal (zona esponjosa) g) Miometrio Fig. 17. Etapas diversas del desarrollo placentario. a) Introducción del embrión (flecha) en la mucosa uterina (implantación; días 8-9). b) Etapa lacunar. Diferenciación del citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto. Formación de las vellosidades primarias (sin mesénquima ni vasos) (rojo = lagunas llenas de sangre; alrededor del día 15). c) Formación de las vellosidades secundarias por invasión del mesénquima coriónico (alrededor de la tercera semana). d) Formación de las vellosidades coriónicas por invasión de vasos sanguíneos fetales (tercero a quinto mes). e) Ramificación adicional de las arborizaciones vellositarias. Degeneración creciente del revestimiento epitelial (formación de fibrinoide) (quinto a octavo mes). Línea de puntos = zona de desprendimiento de la placenta de la decidua basal. f) Aumento de la ramificación y de la degeneración de las arborizaciones vellositarias. Depósito de fibrinoide bajo la placa coriónica (fibrinoide de Langhans) y en la región de la zona de desprendimiento (fibrinoide de Nitabuch) (octavo a décimo mes). g) Regeneración del epitelio uterino a partir de los restos glandulares (flechas) de la zona esponjosa del endometrio. Resumen del desarrollo de la placenta Etapa lacunar. Proliferación infiltrante masiva del sincitiotrofoblasto en la mucosa uterina. Formación de lagunas anastomosadas irregulares a partir de los v asos maternos erosionados (días 7 a 9). Etapa de vellosidades primarias. Introducción de células citotrofoblásticas en la masa sincitial. Aparición de estructuras de tipo v elloso. Regeneración del sincitio a partir del citotrofoblasto (días 11 a 13). Etapa de v ellosidades secundarias. Proliferación del mesénquima coriónico en las vellosidades primarias, que por primera v ez forman arborizaciones vellositarias (días 16 a 18). Etapa de v ellosidades ter ciarias. Invasión de los v asos sanguíneos fetales en las v ellosidades placentarias. Formación de un epitelio v ellositario biestratificado (sincitiotrofoblasto externo, citotrofoblasto interno). En la estroma de las vellosidades hay células de Hofbauer (días 20 a 21). Desarrollo placentario temprano. Aumento de las ramificaciones vellositarias (corion frondoso). Reducción de la cantidad de v ellosidades en dirección a la luz uterina (corion calv o). F ormación de las membranas o vulares. Subdivisión del espacio interv elloso mediante tabiques, con lo cual se forman 15 a 25 compartimientos (cotiledo- B022.01.qxd 8/30/07 9:23 AM Page 37 Desarrollo del trofoblasto y placentación 37 nes). Los procesos de proliferación desmesurados del sincitio conducen a la aparición de nódulos de proliferación que se desprenden y lle gan a la sangre materna en la forma de células gigantes (semanas 3 a 5). Placenta totalmente funcional. Se ha completado la diferenciación estructural (meses 4 a 5). Involución inicial. Los v asos sanguíneos aumentan de calibre y la estroma se torna más gruesa y más densa (aumento de las f ibras colágenas), con lo cual la cubierta celular se adelgaza cada vez más. El citotrofoblasto desaparece gradualmente. En algunos sitios se conservan algunas células aisladas (células de Langhans) (meses 5 a 7). Degradación gradual. Degeneración de las ramificaciones v ellositarias periféricas. La cubierta de sincitio de las vellosidades se torna muy delgada. Aumento de la cantidad de focos degenerativos (infartos blancos o f ibrinoide). Desarrollo de microtrombos en el espacio interv elloso (infartos rojos). Durante el parto, separación de la placenta de la decidua basal en la región de las bandas fibrinoides inferiores (meses 8 a 10). Fibrinoide de Rohr = focos degenerativos en la región de las vellosidades. Fibrinoide de Langhans = depósitos de f ibrinoide debajo de la placa coriónica. Fibrinoide de Nitab uch = zonas de de generación en la decidua basal (zona esponjosa del endometrio). Bandas fibrinoides superiores = depósitos de fibrinoide en el piso del espacio interv elloso, por arriba de la placa basal. Funciones de la placenta Desde el principio la placenta realiza todas las funciones características de un or ganismo normal (nutrición, intercambio de gases [respiración], circulación, excreción y secreción endocrina). En la segunda mitad de la gestación el feto mismo se v a haciendo cargo paulatinamente de algunas de estas funciones. El feto, la placenta y la madre funcionan como una unidad funcional superior . Aunque el embrión puede e xpresar en el trofoblasto genes paternos y de otro tipo, que podrían actuar como antígenos para el or ganismo materno, la placenta representa, por así decirlo, un alotrasplante y no desencadena reacciones inmunitarias. La causa de esta inmunosupresión se desconoce. Con todo, los anticuerpos de la madre pueden atravesar la barrera placentaria (p. ej., IgG, transcobalamina II), mediante lo cual se logra una inmunidad pasiva, por ejemplo, contra la difteria y el sarampión. Determinados anticuerpos maternos (p. ej., factores Rh) también pueden causar enfermedades en el feto, como la eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido). Aquí desempeñan un papel importante los antígenos Rhesus D. La placenta secreta di versas proteínas gestacionales específicas y es un ór gano endocrino importante. Las hormonas principales son: • Gonadotrofina coriónica (hCG) • Somatostatina • Hormonas esteroides • Mineralocorticoides • Lactógeno placentario (hPL) • Adrenocorticotrofina coriónica (ACTH) • Tirotrofina coriónica • Proteína liberada por parathormona • Hormona liberadora de tirotrofina (TRH) • Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) • Hormona liberadora de corticotrofina (CRH) • Hormona liberadora de hormona del crecimiento Variaciones morfológicas de la placenta Placenta succenturiata (placenta accesoria). Una parte de la placenta está separada, unida sólo por un pedículo v ascular, junto a la parte principal de la placenta. Después del nacimiento esta parte accesoria de la placenta puede permanecer en el útero y causar hemorragias o infecciones. Placenta previa. Esta se encuentra en la región inferior del útero y puede bloquear el orif icio cervical interno durante el parto. Mosaicismo placentario (mosaicismo placentario confinado). La placenta e xhibe un mosaicismo cromosómico mientras que el estado cromosómico del feto es normal. Abruptio placentae (desprendimiento prematuro de la placenta). Peligro de aborto. Datos de la placenta Peso: ~500 g Espesor: 2,5-3 cm Diámetro: 15-20 cm Espacio intervelloso: ~150 mL de sangre Volumen de sangre fetal: ~350 mL Cantidad de arterias espiraladas: 80-100
