AVANDIA® ROSIGLITAZONA Comprimidos recubiertos Elaborado en España Venta bajo receta FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto de AVANDIA® 4 mg contiene: Maleato de Rosiglitazona 5,30 mg (equivalente a 4 mg de Rosiglitazona); Almidón glicolato sódico 7,46 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 2,00 mg; Celulosa microcristalina 29,85 mg; Lactosa monohidrato 104,64 mg; Estearato de magnesio 0,75 mg. Recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa 1,80 mg; Dióxido de titanio E171 0,72 mg; Polietilenglicol 3000 0,72 mg; Talco purificado E171 0,36 mg; Lactosa 0,585 mg; Triacetina 0,27 mg; Óxido de Hierro Rojo E172 0,018 mg; Óxido de Hierro Amarillo E172 0,027 mg. Cada comprimido recubierto de AVANDIA® 8 mg contiene: Maleato de Rosiglitazona 10,60 mg (equivalente a 8 mg de Rosiglitazona); Almidón glicolato sódico 14,92 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 4,00 mg; Celulosa microcristalina 59,70 mg; Lactosa monohidrato 209,28 mg; Estearato de magnesio 1,5 mg. Recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa 3,60 mg; Dióxido de titanio E171 2,025 mg; Polietilenglicol 3000 1,44 mg; Lactosa 1,17 mg; Triacetina 0,54 mg; Óxido de Hierro Rojo E172 0,225 mg. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antidiabético oral (Código ATC A10BG). DESCRIPCIÓN: AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. AVANDIA® se emplea en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) o diabetes de inicio en adultos). AVANDIA® mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante. Estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. El maleato de rosiglitazona no está relacionado ni química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de alfa-glucosidasa. Químicamente, el maleato de rosiglitazona es (Z)-2butenodioato de (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona, (1:1), con un peso molecular de 473,52 (357,44 base libre). La molécula tiene un solo centro quiral y está presente como un racemato. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros no pueden distinguirse funcionalmente entre sí. La fórmula estructural es: O N CH3 * N S O NH . O HC HC CO2H CO2H maleato de rosiglitazona La fórmula molecular es C18H19N3O3S•C4H4O4. El maleato de rosiglitazona es un polvo blanco a casi blanco con un punto de fusión entre 122°C a 123°C. Los valores de pKa del maleato de rosiglitazona son 6,8 y 6,1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución buffer acuosa de pH 2,3; su solubilidad disminuye al aumentar el pH en el rango fisiológico. INDICACIONES: AVANDIA® como monoterapia está indicada junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. AVANDIA® está también indicado para la administración concomitante con metformina, sulfonilureas o insulina cuando la dieta, el ejercicio y AVANDIA® solos no dan por resultado un control glucémico adecuado. Para pacientes inadecuadamente controlados con una dosis máxima de sulfonilureas o metformina, AVANDIA® debe sumarse a la metformina o sulfonilurea en vez de sustituirlas. AVANDIA® está también indicado para la administración concomitante con una sulfonilurea más metformina, cuando la dieta, el ejercicio y ambos agentes no dan por resultado un control glucémico adecuado. El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético debido a que le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia del tratamiento con AVANDIA®. Antes de iniciar el tratamiento con AVANDIA®, debe investigarse y tratarse las causas secundarias del deficiente control glucémico, por ejemplo, infecciones. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción: La Rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinadionas, mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gama activador de la proliferación de peroxisomas (PPARγ). En humanos, los receptores PPAR se encuentran en los tejidos claves para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARγ regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están involucrados en el control de producción, transporte y utilización de glucosa. Además, los genes que responden a PPARγ también participan en la regulación del metabolismo de ácidos grasos. La resistencia a la insulina es una particularidad común que caracteriza la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o deficiencia en la tolerancia a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en tejidos. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucosa sanguínea y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y ratas Zucker adiposas fa/fa. La rosiglitazona también previene el desarrollo de diabetes manifiesta tanto en modelos de ratón db/db como de rata Zucker adiposa diabética fa/fa. En modelos animales, la actividad antidiabética de la rosiglitazona se mostró que estaba mediada por un aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en los tejidos muscular, adiposo y hepático. La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulado por insulina, se incrementó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o deficiencia en la tolerancia a la glucosa. Farmacocinética y Metabolismo de la droga: La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) de rosiglitazona aumentaron en una forma proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéutica (Tabla 1). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis. Tabla 1. Media de Parámetros Farmacocinéticos (SD=Desviación Estándar) de Rosiglitazona Después de Dosis Orales Simples (n=32). Parámetro ABC0-inf. [ngyh/ml] 1 mg Ayuno 358 (112) 2 mg Ayuno 733 (184) 8 mg Ayuno 2971 (730) 8 mg sin Ayuno 2890 (795) Cmáx 76 156 598 432 [ng/ml] (13) (42) (117) (92) Vida media [h] 3,16 (0,72) 3,15 (0,39) 3,37 (0,63) 3,59 (0,70) CL/F* [l/h] 3,03 (0,87 ) 2,89 (0,71 ) 2,85 (0,69 ) 2,97 (0,81 ) *CL/F = Clearance oral Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es del 99%. El pico de concentración en plasma se observó 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no dio por resultado cambios en el área bajo la curva (ABC) pero hubo una disminución en Cmáx de aproximadamente 28% y un retardo en Tmáx (1,75 horas). Es probable que estos cambios no sean clínicamente significativos y por lo tanto, AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: La media (CV%) del volumen oral de distribución (Vss/F) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros, basado en el análisis farmacocinético de la población. La rosiglitazona está ligada en aproximadamente 99,8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. Metabolismo: La rosiglitazona se metaboliza extensivamente, sin que se excrete en la orina la droga intacta. Las vías principales de metabolización son N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos en circulación son considerablemente menos potentes que el compuesto original y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante de la insulina que tiene la rosiglitazona. Datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es predominantemente metabolizada por el Citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C8, con CYP2C9 contribuyendo como una vía de metabolización menor. Excreción: Después de la administración oral o intravenosa de maleato de [14C]rosiglitazona, aproximadamente 64% y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media en plasma del material marcado con 14C varió de 103 a 158 horas. Farmacocinética en Pacientes con Diabetes Tipo 2: Los análisis farmacocinéticos de la población de tres grandes ensayos clínicos, que incluyeron 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (edades entre 35 y 80 años) mostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influenciada por la edad, raza, tabaquismo o alcoholismo. Tanto el clearance oral (CL/F) como el volumen de distribución oral en el estado estable (Vss/F) de rosiglitazona mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg) el rango de los valores predecibles de CL/F y Vss/F varió en <1,7 veces y <2,3 veces, respectivamente. Además, el CL/F de rosiglitazona se vio influenciado tanto por el peso como por el sexo, siendo menor en pacientes del sexo femenino (aproximadamente 15%). Poblaciones Especiales: Edad: Los resultados del análisis farmacocinético de la población (n=716 <65 años; n=331 ≥65 años) mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona. Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la media del clearance oral de rosiglitazona en pacientes de sexo femenino (n=405) fue aproximadamente 6% menor en comparación con pacientes de sexo masculino del mismo peso corporal (n=642). Como monoterapia y combinada con metformina, AVANDIA® mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los estudios en combinación con metformina se demostró que no hubo diferencias de sexo en la respuesta glucémica. En los estudios de monoterapia se observó una mayor respuesta terapéutica en el sexo femenino; sin embargo, en los pacientes más obesos, fueron menos evidentes las diferencias por sexo. Para un índice de masa corporal (BMI) determinado, las mujeres tienden a tener un mayor tejido graso que los hombres. Ya que el objetivo molecular de los PPARγ se expresa en el tejido adiposo, esta característica de diferenciación puede explicar, al menos parcialmente, la mayor respuesta de AVANDIA® en las mujeres. Debido a que el tratamiento debe ser individualizado, no se requieren ajustes en la dosis según el sexo. Insuficiencia Hepática: El clearance oral no ligado de rosiglitazona fue significativamente menor en pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) en comparación con sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx no ligada y la ABC0-inf. aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de rosiglitazona fue de aproximadamente 2 horas más en pacientes con enfermedad hepática, en comparación con sujetos sanos. No se debe iniciar el tratamiento con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) si los pacientes muestran evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALT >2,5 por encima del límite normal) (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES, Pacientes con antecedentes hepáticos). Uso pediátrico: En un estudio clínico pediátrico, se establecieron los parámetros farmacocinéticos de la rosiglitazona en pacientes pediátricos usando análisis farmacocinéticos poblacionales con datos dispersos de 96 niños, incluyendo 33 de sexo masculino y 63 de sexo femenino con edades entre 10 y 17 años (rango de peso entre 35 a 178,3 kg). Los CL/F y V/F de rosiglitazona de la población media fueron 3,25 l/hr y 13,5 l, respectivamente. Estas estimaciones de CL/F y V/F fueron consistentes con los parámetros típicos estimados de análisis anteriores en la población adulta. Insuficiencia Renal: No hay diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve a severa o en pacientes dependientes de hemodiálisis, en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, en dichos pacientes que reciben AVANDIA® no se requiere ajuste en la dosificación. Debido a que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, en estos pacientes está contraindicada la coadministración de metformina con AVANDIA®. Raza: Los resultados de un análisis farmacocinético de la población que incluían sujetos de raza caucásica, raza negra y de otros orígenes étnicos, indican que la raza no tiene influencia sobre la farmacocinética de rosiglitazona. Farmacodinamia y Efectos Clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con AVANDIA® dio por resultado una mejora en el control glucémico, medido por la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y hemoglobina A1c (HbA1c), con una reducción concurrente en insulina y en péptido C. También se redujeron la insulina y la glucosa postprandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de AVANDIA® como un sensibilizador a la insulina. La mejora en el control glucémico fue duradera y mantuvo su efecto durante por lo menos 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios con dosis variables sugirieron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg. La adición de AVANDIA® a metformina, sulfonilurea o insulina dio por resultado reducciones significativas en la hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes administrados solos. Estos resultados son consistentes con un efecto sinérgico de la terapia combinada de AVANDIA® en el control glucémico. Los pacientes con anormalidades en los lípidos no fueron excluidos de los ensayos clínicos con AVANDIA®. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, a través del intervalo de dosis recomendada, AVANDIA® como monoterapia estuvo asociada a aumentos en el colesterol total, LDL y HDL y a disminuciones en los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron estadísticamente significativos de los controles con placebo o glibenclamida (Tabla 2). Los aumentos en LDL se presentaron principalmente durante el primero o segundo mes de terapia con AVANDIA® y los niveles de LDL permanecieron elevados por encima del nivel basal durante todos los ensayos. En contraste, HDL continuó aumentando durante el tiempo. Como resultado, la proporción LDL/HDL tuvo un pico después de 2 meses de terapia y luego pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal en los cambios de los lípidos, el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida es el más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. En el nivel basal, en la semana 26 y en la semana 52, la media de la relación LDL/HDL fueron de 3,1; 3,2 y 3,0, respectivamente para 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día. Los correspondientes valores para glibenclamida fueron de 3,2; 3,1 y 2,9. Las diferencias en el cambio del nivel basal entre AVANDIA® y glibenclamida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas. El patrón en los cambios de LDL y HDL después de la terapia con AVANDIA® en combinación con metformina fueron en general similares a los observados con AVANDIA® en monoterapia. Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles con placebo o con glibenclamida. Tabla 2. Resumen de la Media de los Cambios en Lípidos en Estudios Monoterapia de 26 Semanas Controlados con Placebo y de 52 Semanas Controlado con Glibenclamida. Estudios controlados con Placebo Semana 26 AVANDIA® Ácidos Grasos Libres n Nivel basal (promedio) % de Cambio del nivel basal (promedio) LDL n Nivel basal (promedio) % de Cambio del Nivel basal (promedio) HDL n Nivel basal (promedio) % de Cambio del Nivel basal (promedio) Placebo 4mg al día* 8mg al día* Estudios controlados con Glibenclamida Semana 26 y Semana 52 Aumento de AVANDIA® 8 mg Glibenclamida Semana Semana Semana Semana 26 52 26 52 207 18,1 428 17,5 436 17,9 181 26,4 168 26,4 166 26,9 145 26,6 +0,2% -7,8% -14,7% -2,4% -4,7% -20,8% -21,5% 190 123,7 400 126,8 374 125,3 175 142,7 160 141,9 161 142,1 133 142,1 +4,8% +14,1% +18,6% -0,9% -0,5% +11,9% +12,1% 436 43,0 184 47,2 170 47,7 170 48,4 145 48,3 +14,2% +4,3% +8,7% +14,0% +18,5% 208 44,1 +8,0% 429 44,4 +11,4% * se combinaron los grupos con dosificación de una vez al día y dos veces al día. Estudios Clínicos Monoterapia: Se trataron con AVANDIA® como monoterapia, un total de 2.315 pacientes con diabetes tipo 2, tratados previamente sólo con dieta o con medicaciones antidiabéticas, en seis estudios doble ciego, los cuales incluyeron dos estudios controlados con placebo de 26 semanas, un estudio controlado con glibenclamida de 52 semanas y tres estudios con dosis variable controlados con placebo de 8 a 12 semanas de duración. Las medicaciones antidiabéticas previas fueron retiradas y se introdujo a los pacientes a un periodo de 2 a 4 semanas con placebo antes de la randomización. En dos ensayos doble ciego, controlados con placebo, de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 (n = 1.401) con control glucémico inadecuado (promedio del nivel basal de GPA de aproximadamente 228 mg/dl [101 a 425 mg/dl] y promedio del nivel basal de HbA1c de 8,9% [5,2% a 16,2%]). El tratamiento con AVANDIA® produjo mejoras estadísticamente significativas en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c, en comparación con el nivel basal y con relación al placebo (Tabla 3). Tabla 3. Parámetros Glucémicos en un Ensayo Controlado con Placebo de 26 Semanas. Placebo HbA1c (%) Nivel basal (promedio) Cambio del Nivel basal (promedio) Diferencia con el placebo (media ajustada) Respondedores (≥0,7% disminución del nivel basal) una al AVANDIA® 2mg dos veces al día AVANDIA® 8mg una vez al día AVANDIA® 4 mg dos veces al día 186 181 187 173 4mg vez día 180 225 8 229 -25 225 -35 228 -42 228 -55 - -31* -43* -49* -62* 19% 45% 54% 58% 70% 8,9 0,8 8,9 0,0 8,9 -0,1 8,9 -0,3 9,0 -0,7 - -0,8* -0,9* -1,1* -1,5* 9% 28% 29% 39% 54% ESTUDIO n GPA (mg/dl) Nivel basal (promedio) Cambio del Nivel basal (promedio) Diferencia con el placebo (media ajustada) Respondedores (≥30 mg/dl disminución del nivel basal) AVANDIA ® * <0,0001 comparado con placebo. Cuando se administró a la misma dosis diaria total, AVANDIA® fue en general más efectiva en la reducción de la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c, cuando se administraron en dosis divididas dos veces al día en comparación con dosis de una sola vez al día. Sin embargo, para HbA1c la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg dos veces al día no fue estadísticamente significativa. El mantenimiento del efecto a largo plazo se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con glibenclamida, de 52 semanas, en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes fueron randomizados para el tratamiento con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día (n=195) o con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día (n=189) o con glibenclamida (n=202) durante 52 semanas. Los pacientes que recibieron glibenclamida se les proporcionó una dosis inicial de 2,5 mg/día ó 5,0 mg/día. La dosis fue ajustada en incrementos de 2,5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15,0 mg/día, con objeto de optimizar el control glucémico. Posteriormente, la dosis de glibenclamida se mantuvo constante. La dosis de glibenclamida titulada media fue de 7,5 mg. Todos los tratamientos, dieron por resultado una mejora estadísticamente significativa en el control glucémico a partir del nivel basal (Figuras 1 y 2). Al final de la semana 52, la reducción a partir del nivel basal en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c fue de -40,8 mg/dl y -0,53% con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día; -25,4 mg/dl y -0,27% con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día; y -30,0 mg/dl y -0,72% con glibenclamida. Para HbA1c, la diferencia entre 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida no fue estadísticamente significativa a las 52 semanas. La caída inicial en la glucosa plasmática en ayunas con glibenclamida fue mayor que con AVANDIA®; sin embargo, este efecto fue menos duradero en el tiempo. La mejora en el control glucémico se observó con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día a la semana 26 se conservó hasta la semana 52 del estudio. Figura 1. Media de Glucosa Plasmática en Ayunas Durante el Tiempo en Estudio Controlado con Glibenclamida de 52 Semanas. Mean FPG (mg/dL) 220 Glyburide Avandia 2mg twice daily Avandia 4mg twice daily 200 180 160 140 0 0 2 4 6 8 12 16 26 Treatment Week 38 52 (Error Bars = SE) Figura 2. Media de la HbA1c Durante el Tiempo de Estudio controlado con Glibenclamida de 52 semanas. 9.0 Glyburide Avandia 2mg twice daily Avandia 4mg twice daily Mean HbA1c (%) 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 0.0 0 2 4 6 8 12 16 26 38 52 Treatment Week (Error Bars = SE) Se comunicó hipoglucemia en 12,1% de los pacientes tratados con glibenclamida contra 0,5% (2 mg dos veces al día) y 1,6 % (4 mg dos veces al día) de los pacientes tratados con AVANDIA®. Las mejoras en el control glucémico se asociaron a una ganancia de peso promedio de 1,75 kg y 2,95 kg en los pacientes tratados con 2 mg y 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día, respectivamente, contra 1,9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida. En los pacientes tratados con AVANDIA®, se redujeron significativamente el péptido C, la insulina, la pro-insulina, y los productos de desdoblamiento de la pro-insulina en una forma correspondiente con la dosis, en comparación con un aumento en los pacientes tratados con glibenclamida. Combinación con Metformina: Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2, participaron en dos estudios randomizados, doble ciego, controlados con placebo/droga activa, de 26 semanas, diseñado para valorar la eficacia de AVANDIA® en combinación con metformina. AVANDIA®, en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima de metformina (2,5 gramos/día). En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2,5 gramos/día de metformina (nivel basal promedio de GPA 216 mg/dl y media basal de HbA1c de 8,8%) fueron randomizados y recibieron 4 mg de AVANDIA® una vez al día, 8 mg de AVANDIA® una vez al día o placebo adicionado a metformina. Se observó una mejora estadísticamente significativa en GPA y en HbA1c en pacientes tratados con las combinaciones de metformina y 4 mg de AVANDIA® una vez al día y 8 mg de AVANDIA® una vez al día, contra los pacientes que continuaron sólo con metformina (Tabla 4). Tabla 4. Parámetros Glucémicos en Estudio Combinado de 26 Semanas. Metformina n 113 AVANDIA® 4 mg una vez al día + metformina 116 AVANDIA® 8 mg una vez al día + metformina 110 GPA (mg/dl) Nivel basal (promedio) Cambio del (promedio) Diferencia con (media ajustada) Nivel el Basal 214 215 220 6 -33 -48 -40* -53* placebo Respondedores (≥30 mg/dl disminución del nivel basal) HbA1c (%) 20% 45% 61% Nivel basal 8 (promedio) 8,6 8,9 8,9 0,5 -0,6 -0,8 -1,0* -1,2* 45% 52% Cambio del (promedio) Diferencia con (media ajustada) Nivel el basal placebo Respondedores (≥0,7% 11% disminución del nivel basal) * <0,0001 comparado con metformina. En el segundo estudio de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado con 2,5 g/día de metformina, los pacientes que fueron randomizados para recibir la combinación de 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y metformina (n=105) mostraron una mejora estadísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para GPA de -56 mg/dl y una media del efecto por tratamiento para la HbA1c de -0,8% sobre la metformina sola. La combinación de metformina y AVANDIA® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que cualquier agente solo. Los pacientes que fueron controlados en forma inadecuada con una dosis máxima (2,5 g/día) de metformina y los que cambiaron a la monoterapia con AVANDIA® demostraron pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en la GPA y en HbA1c. En este grupo, también se observaron aumentos en LDL y VLDL. Combinación con Sulfonilureas: Un total de 3.457 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en diez estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo/activo de 24 a 26 semanas, y un estudio doble ciego, controlados con placebo/activo de 2 años de duración en pacientes ancianos diseñado para valorar la eficacia y seguridad de AVANDIA® con sulfonilureas. AVANDIA® 2 mg, 4mg, 8 mg, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día (3 estudios) o de dos veces al día (7 estudios), se agregó a la terapia de pacientes que estaban inadecuadamente controlados con dosis máximas o submáximas de sulfonilureas. En estos estudios, la combinación de AVANDIA® 4 mg u 8 mg por día (administrada en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día) y sulfonilurea redujo el valor de GPA y HbA1c significativamente comparada con placebo más sulfonilurea o con una titulación mayor de sulfonilurea. La tabla 5 muestra los datos de 8 estudios administrando AVANDIA® con sulfonilurea comparado con placebo con sulfonilurea. Tabla 5. Parámetros Glucémicos en Estudios Combinados de 24-26 semanas administrando AVANDIA® con sulfonilurea Sulfonilurea 397 AVANDIA® 2 mg dos veces por día + sulfonilurea 497 248 AVANDIA® 4 mg dos veces por día + sulfonilurea 346 204 198 188 187 11 -29 8 -43 Diferencia con sulfonilurea sola (media ajustada) - -42* - -53* % de pacientes con disminución ≥30 mg/dl del nivel basal) 17% 49% 15% 61% basal 9,4 9,5 9,3 9,6 Cambio del Nivel Basal (promedio) 0,2 -1,0 0,0 -1,6 Diferencia con sulfonilurea sola (media ajustada) - -1,1* - -1,4* 21% 60% 23% 75% Sulfonilurea AVANDIA® 4 mg una vez por día + sulfonilurea 172 Sulfonilurea AVANDIA® 8 mg una vez por día + sulfonilurea 176 Dos veces al día (5 estudios) N Sulfonilurea GPA (mg/dl) Nivel basal (promedio) Cambio del Nivel Basal (promedio) HbA1c (%) Nivel (promedio) % de pacientes con disminución ≥0,7% del nivel basal) Una vez al día (3 estudios) N GPA (mg/dl) 172 173 Nivel basal (promedio) 198 206 188 192 Cambio del Nivel Basal (promedio) 17 -25 17 -43 Diferencia con sulfonilurea sola (media ajustada) - -47* - -66* 17% 48% 19% 55% 8,6 8,8 8,9 8,9 Cambio del Nivel Basal (promedio) 0,4 -0,5 0,1 -1,2 Diferencia con sulfonilurea sola (media ajustada) - -0,9* - -1,4* 36% 20% 68% % de pacientes con disminución ≥30 mg/dl del nivel basal) HbA1c (%) Nivel basal (promedio) % de pacientes 11% con disminución ≥0,7% del nivel basal) *<0,0001 comparado con sulfonilurea sola. En uno de los estudios 24-26 semanas se incluyó pacientes inadecuadamente controlados con una dosis máxima de glibenclamida que cambiaron a 4 mg de AVANDIA® como monoterapia; en este grupo se demostró pérdida del control glucémico evidenciado por el incremento de los valores de GPA y HbA1c. En un estudio doble ciego de 2 años de duración, pacientes ancianos (entre 59 y 89 años) a los que se les administraba la mitad de la dosis máxima de sulfonilurea (glipizida 10 mg dos veces al día) fueron aleatorizados a la adición de AVANDIA® (n=115, 4mg a 8 mg una vez al día, según necesidad) o al aumento de la titulación de glipizida (n=110) hasta un máximo de 20 mg dos veces por día. El nivel basal promedio de GPA y HbA1c fue de 157 mg/dl y 7,72% respectivamente para AVANDIA® administrada conjuntamente con glipizida y de 159 mg/dl y 7,65% respectivamente para el aumento de la titulación de glipizida. La pérdida del control glucémico (GPA ≥ 180 mg/dL ocurrió en una proporción de pacientes (2%) significativamente menor para AVANDIA® administrada conjuntamente con glipizida comparada con el aumento de la titulación de glipizida (28,7%). Alrededor del 78% de los pacientes en terapia combinada completaron los dos años de terapia cuando sólo el 51% completó la monoterapia. El efecto de la terapia combinada en los valores de GPA y HbA1c duró más allá de los dos años del estudio, con pacientes que alcanzaron un promedio de 132 mg/dl para el valor de GPA y un promedio de 6,98% para HbA1c comparado con un resultado sin cambios para el uso de glipizida solamente. Combinación con Insulina: En dos estudios aleatorizados, doble ciego con dosis fijas de 26 semanas de duración, diseñados para determinar la seguridad y eficacia de la combinación de AVANDIA® con insulina, los pacientes inadecuadamente controlados con insulina (65 a 76 unidades/día, rango promedio en el nivel basal) fueron aleatorizados para recibir AVANDIA® 4 mg más insulina (n=206) o placebo más insulina (n=203). La duración promedio de la enfermedad en estos pacientes fue de 12 a 13 años. Comparando el grupo tratado con insulina más placebo con el tratamiento con dosis únicas o divididas de 4 mg AVANDIA® diarios más insulina, se observó en el segundo grupo una reducción significativa en la glucosa plasmática en ayunas (reducción media de 32 a 40 mg/dl) y HbA1c (reducción media de 0,6% a 0,7%). Aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con AVANDIA® redujeron la dosis de insulina. Combinación con Sulfonilurea y Metformina: En dos estudios doble ciego, controlados con placebo, de 24-26 semanas de duración, diseñados para determinar la seguridad y eficacia de AVANDIA® en combinación con sulfonilurea y metformina, AVANDIA® 4 mg u 8 mg fue administrada en dos dosis por día, a pacientes inadecuadamente controlados con dosis máximas (20 mg) y submáximas (10 mg) de glibenclamida y dosis máximas de metformina (2g/día). Un mejoramiento estadísticamente significativo se observó en los valores de GPA y HbA1c en los pacientes que fueron tratados con sulfonilurea y metformina y 4 mg de AVANDIA® u 8 mg de AVANDIA® en comparación con pacientes que fueron tratados con sulfonilurea y metformina. Esto se muestra en la tabla 6. Tabla 6: Parámetros Glucémicos en un Estudio Combinado de 24-26 semanas administrando AVANDIA® más sulfonilurea y metformina 273 AVANDIA® 2mg dos veces por día + sulfonilurea+ metformina 276 AVANDIA® 4mg dos veces por día + sulfonilurea+ metformina 277 189 190 192 14 -19 -40 - -30* -52* 16% 46% 62% 8,6 8,7 -0,4 -0,9 -0,6* -1,1* 39% 63% Sulfonilurea + Metformina N GPA (mg/dL) Nivel basal (promedio) Cambio del Nivel Basal (promedio) Diferencia con sulfonilurea + metformina (media ajustada) % de pacientes con disminución ≥ 30 mg/dl del nivel basal) HbA1c (%) Nivel basal (promedio) 8,7 Cambio del Nivel Basal 0,2 (promedio) Diferencia con sulfonilurea + metformina (media ajustada) 16% % de pacientes con disminución ≥ 0,7% del nivel basal) *<0,0001 comparado con sulfonilurea sola. POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: El manejo de la terapia antidiabética debe ser personalizada. Todos los pacientes deben comenzar la terapia con AVANDIA® a la menor dosis recomendada. Los incrementos posteriores en la dosis de AVANDIA® deben ser acompañados por un cuidadoso monitoreo de eventos adversos relacionados con la retención de fluidos. (Ver Advertencias, Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca) AVANDIA® debe ser administrado a una dosis inicial de 4 mg como dosis única o dividida en dos dosis administradas en la mañana y la noche. Para aquellos pacientes que responden inadecuadamente luego de 8-12 semanas de tratamiento, determinado por sus valores de GPA, la dosis puede ser incrementada a 8 mg por día como monoterapia o en combinación con metformina, sulfonilurea, o sulfonilurea más metformina. Se describen las reducciones en los parámetros glucémicos por dosis y régimen en el ítem Estudios Clínicos. AVANDIA® puede ser administrada con o sin alimentos. Monoterapia: La dosis normal inicial de AVANDIA® es de 4 mg/día, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. En ensayos clínicos, el régimen de 4 mg dos veces al día dio como resultado una mayor reducción en la GPA y HbA1c. Terapia Combinada: Cuando AVANDIA® se adiciona a la terapia existente, puede continuarse con la dosis de sulfonilureas, metformina o insulina utilizada hasta el momento de iniciar la terapia con AVANDIA®. • Metformina La dosis normal inicial de AVANDIA®, en combinación con metformina, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Es poco probable que la dosis de metformina requiera ajustes debido a hipoglucemia durante la terapia combinada con AVANDIA®. La dosis de AVANDIA® puede aumentarse a 8 mg/día a las 12 semanas posteriores a la iniciación del tratamiento, si es insuficiente la reducción en la glucosa plasmática en ayunas. AVANDIA® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche. • Sulfonilureas La dosis de inicio recomendada de AVANDIA®, cuando se emplea combinada con sulfonilureas, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Si los pacientes reportan hipoglucemia, la dosis de la sulfonilurea debe ser disminuida. Debido a que la incidencia de hipoglucemia es baja cuando se emplean 4 mg al día de AVANDIA® combinados con sulfonilureas, los pacientes que están inadecuadamente controlados con 4 mg/día de AVANDIA® pueden beneficiarse mediante el cauteloso ajuste de la dosis a 8 mg/día. La dosis de AVANDIA® puede aumentarse a las 8 - 12 semanas después del inicio de la terapia si hay una insuficiente reducción en la glucosa plasmática en ayunas. AVANDIA® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche. • Insulina En pacientes estabilizados con una dosis determinada de insulina, la misma debe mantenerse hasta el inicio de la terapia con AVANDIA®. La dosis de AVANDIA® debería ser de 4 mg/día. No estarían indicadas dosis superiores a 4 mg diarios en combinación con insulina. Se recomienda que la dosis de insulina disminuya en un 10% a un 25% si se observa hipoglucemia en los pacientes o si las concentraciones de la glucosa plasmática en ayunas disminuye por debajo de 100 mg/dl. Deberían individualizarse posteriores ajustes en base a la disminución de la glucosa. • Sulfonilurea más Metformina La dosis de inicio recomendada de AVANDIA®, cuando se emplea combinada con sulfonilurea y metformina, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Si los pacientes reportan hipoglucemia, la dosis de la sulfonilurea debe ser disminuida. Dosis máxima recomendada: La dosis de AVANDIA® no debe exceder los 8 mg diarios, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de 8 mg por día ha demostrado ser eficaz y segura en estudios clínicos como monoterapia o en combinación con metformina, sulfonilurea, o metformina y sulfonilurea. No estarían indicadas dosis superiores a 4 mg diarios en combinación con insulina. AVANDIA® puede o no administrarse junto con las comidas. Poblaciones especiales: Ancianos: No se requiere de ajustes a la dosificación para pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: No se necesita ajustar la dosificación cuando se emplea AVANDIA® como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en estos pacientes, también está contraindicada la administración concomitante de metformina y AVANDIA® en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No debe iniciarse la terapia con AVANDIA® si los pacientes muestran evidencia clínica de enfermedad hepática activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALT >2,5 veces el límite superior del valor normal al inicio del tratamiento). (Ver Farmacología Clínica, Insuficiencia Hepática). El monitoreo de las enzimas hepáticas es recomendado en todos los pacientes previa iniciación de la terapia con AVANDIA® y periódicamente luego de iniciada la terapia. Uso pediátrico: Los datos son insuficientes para recomendar el uso en pacientes pediátricos de AVANDIA®. CONTRAINDICACIONES: AVANDIA® está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a cualquiera de sus componentes. ADVERTENCIAS: Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca: AVANDIA®, como otras tiazolidinadionas, sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, puede provocar retención de líquidos, que puede exacerbar o llevar a una insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben ser observados por signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. En combinación con insulina, las tiazolidinadionas pueden incrementar el riesgo de padecer eventos adversos cardiovasculares. AVANDIA® debe ser discontinuada si ocurre un deterioro en el estado cardíaco. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase 1 y 2 según la Asociación de Cardiología de Nueva York, tratados con AVANDIA® tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Un estudio ecocardiográfico, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas de duración, se llevó a cabo en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva clase 1 ó 2 según la Asociación de Cardiología de Nueva York (fracción de eyección ≤45%), con terapia previa antidiabética y para insuficiencia cardíaca congestiva. Un comité independiente condujo una evaluación ciega de eventos relacionados con líquido (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva) y hospitalizaciones cardiovasculares de acuerdo a criterios predeterminados (adjudicación). Aparte de la adjudicación, los investigadores reportaron otros eventos cardiovasculares. Aunque no se observaron diferencias de tratamiento con cambios en la línea de base de la fracción de eyección, se observaron más eventos adversos cardiovasculares con el tratamiento con rosiglitazona comparado con placebo durante las 52 semanas del estudio (véase Tabla 7). Tabla 7. Eventos adversos cardiovasculares emergentes en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (clase 1 y 2 según la Asociación de Cardiología de Nueva York) tratados con rosiglitazona o placebo (en adición a terapia previa antidiabética y para insuficiencia cardíaca congestiva) Eventos Placebo Rosiglitazona N=114 N=110 n(%) n(%) Muertes cardiovasculares 4 (4) 5 (5) Deterioro 4 (4) 7 (6) 4 (4) 5 (5) 0 (0) 2 (2) Nuevo o deterioro del edema 10 (9) 28 (25) Nueva o deterioro de la disnea 19 (17) 29 (26) Incrementos en la medicación 20 (18) 36 (33) 15 (13) 21 (19) 5 (4) 10 (9) 2 (2) 5 (5) 3 (3) 6 (5) Adjudicado de la insuficiencia cardíaca congestiva • Con hospitalización por la noche • Sin hospitalización por la noche para la insuficiencia cardíaca congestiva Hospitalización cardiovascular* Reportado por el investigador – No adjudicado Eventos adversos isquémicos • Infarto de miocardio • Angina * Incluye hospitalizaciones por cualquier razón cardiovascular. Los pacientes con insuficiencia cardíaca severa (estadíos III y IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)) no fueron incluidos en los ensayos clínicos con rosiglitazona. AVANDIA® no está indicada en estos pacientes, a menos que se crea que el beneficio esperado supere al riesgo potencial. En tres estudios de 26 semanas de duración, efectuados en pacientes con diabetes Tipo 2; 216 recibieron 4 mg de AVANDIA® más insulina, 322 recibieron 8 mg de AVANDIA® más insulina, y 338 recibieron insulina solamente. Estos estudios incluyeron pacientes que padecían diabetes desde hace mucho tiempo, con una alta prevalencia de complicaciones médicas preexistentes, incluyendo neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular e insuficiencia cardíaca congestiva. En estos estudios clínicos, se observó un aumento en la incidencia de edema, insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares adversos, en pacientes que estaban recibiendo la terapia combinada con AVANDIA® e insulina, comparado con insulina más placebo. Los pacientes que experimentaron eventos cardiovasculares eran, en promedio, mayores y tenían una duración más larga de la diabetes. Estos eventos cardiovasculares se observaron tanto con las dosis de 4 mg como con la de 8 mg diarios de AVANDIA®. En esta población, sin embargo, no fue posible determinar factores específicos de riesgo que pudieran ser utilizados para identificar a todos los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares que estuvieran bajo dicha terapia combinada. Tres de cada diez pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca estando con la terapia combinada durante la parte doble ciega de los estudios, no tenían evidencia conocida previa de insuficiencia cardíaca congestiva, o enfermedad cardíaca preexistente. En un estudio doble ciego efectuado con pacientes con diabetes Tipo 2, con insuficiencia renal crónica (112 recibieron 4 mg u 8 mg de AVANDIA® más insulina, y 108 recibieron control con insulina), no hubo diferencia entre los efectos cardiovasculares observados con AVANDIA® en combinación con la insulina, y aquellos observados en el control con insulina. Los pacientes tratados con la combinación de AVANDIA® e insulina deben ser monitoreados para detectar posibles efectos cardiovasculares adversos. Esta terapia combinada debe ser discontinuada en el caso de que los pacientes no respondan con una reducción de HbA1c o de la dosis de insulina, luego de 4 ó 5 meses de terapia, o que desarrollen efectos adversos significativos (Ver EFECTOS ADVERSOS). PRECAUCIONES ESPECIALES: AVANDIA® es activa sólo en presencia de insulina endógena debido a su mecanismo de acción. Por lo tanto, AVANDIA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Hipoglucemia: Los pacientes tratados con AVANDIA® en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales pueden sufrir riesgo de hipoglucemia, pudiendo ser necesario reducir la dosis del agente concomitante. Edema: AVANDIA® debe ser usado con precaución en pacientes con edema. En un estudio clínico en voluntarios sanos que recibieron 8 mg de AVANDIA® una vez al día durante 8 semanas, se observó un incremento estadísticamente significativo en el volumen plasmático medio comparado con placebo. En estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se reportó edema leve a moderado, en pacientes tratados con AVANDIA®. Esto puede estar relacionado con la dosis. Pacientes que padecen edema, son más propensos a padecer eventos adversos relacionados con el edema, si comienzan una terapia combinada con insulina y AVANDIA®. (Ver EFECTOS ADVERSOS). Las tiazolidinadionas, incluida la rosiglitazona, pueden causar retención de líquido, la cual puede exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva. AVANDIA® debe ser utilizada con precaución en pacientes con riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca. Los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca deben ser monitoreados con respecto a la aparición de signos y síntomas de la misma (Ver ADVERTENCIAS, Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca). Edema macular: En la experiencia post-comercialización de AVANDIA®, en algunos pacientes que estaban bajo tratamiento con rosiglitazona u otra tiazolidinodiona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos de ellos, parecen haber sido diagnosticados durante los exámenes oftalmológicos de rutina. Al momento de diagnosticar edema macular, la mayoría de los pacientes tenían edema periférico. Luego de discontinuar el tratamiento con la tiazolidinodiona, algunos pacientes han mejorado el edema macular. Los pacientes con diabetes deberían realizar exámenes oculares periódicos por un oftalmólogo. Además, cualquier diabético que reporte cualquier clase de síntoma visual, debería concurrir rápidamente a un oftalmólogo, aún cuando existan condiciones físicas o medicaciones subyacentes. (Ver EFECTOS ADVERSOS, Adultos). Aumento de peso: Se observó aumento de peso dosis dependiente con AVANDIA® solo y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (Tabla 8). El mecanismo del aumento de peso no es claro, pero probablemente involucre una combinación de retención de líquidos y acumulación adiposa. En la experiencia post-comercialización, se reportaron casos aislados de inusualmente rápido y excesivo aumento de peso tal cual fuera observado en los estudios clínicos. Los pacientes que experimentan dicho aumento deben ser evaluados para detectar acumulación de líquidos y complicaciones relacionadas con el volumen, tales como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva. Tabla 8. Cambios de peso (kg) del nivel basal observados durante los estudios clínicos con AVANDIA®. AVANDIA® Grupo de control AVANDIA® MONOTERAPI 4 mg 8 mg DURACIÓN A Media Media Media (25, 75 (25, 75 (25, 75 percentil) percentil) percentil) 26 semanas Placebo -0,9 1,0 3,1 (-2,8; 0,9) (-0,9; 3,6) (1,1; 5,8) n = 210 n = 436 n = 439 52 semanas Sulfonilurea 2,0 2,0 2,6 (0; 4,0) (-0,6; 4,0) (0; 5,3) n = 173 n = 150 n = 157 Terapia combinada Sulfonilurea 24-26 Sulfonilurea 0 (-1,0, 1,3) 2,2 (0,5, 4,0) 3,5 (1,4, 5,9) semanas n = 1.155 n = 613 n = 841 Metformina 26 semanas Metformina -1,4 (-3,2; 0,2) 0,8 (-1,0; 2,6) 2,1 (0; 4,3) n = 175 n = 100 n = 184 Insulina 26 semanas Insulina 0,9 (-0,5; 2,7) 4,1 (1,4; 6,3) 5,4 (3,4; 7,3) n = 162 n = 164 n =150 Sulfonilurea + 26 semanas Sulfonilurea + 0,2 (-1,2, 1,6) 2,5 (0,8, 4,6) 4,5 (2,4, 7,3) Metformina Metformina n = 272 n = 275 n = 276 En un estudio de 24 semanas de duración en pacientes pediátricos entre 10 y 17 años, tratados con AVANDIA® 4 mg a 8 mg por día reportaron una ganancia de peso promedio de 2,8 kg (25, 75 Percentil: 0,0, 5,8.) Hematología: A lo largo de todos los estudios clínicos controlados, se observaron disminuciones de hemoglobina y hematocrito (disminuciones medias en estudios individuales ≤ 1,0 g/dl y ≤ 3,3%, respectivamente) bajo el tratamiento con AVANDIA® solamente y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. Los cambios ocurrieron principalmente durante los primeros 3 meses luego de iniciar el tratamiento con la rosiglitazona o luego de aumentar la dosificación de rosiglitazona. El recuento de glóbulos blancos también disminuyó ligeramente en pacientes adultos tratados con AVANDIA®. También se han reportado pequeños descensos de la hemoglobina y el hematocrito en pacientes pediátricos tratados con AVANDIA®. Los cambios observados posiblemente estén relacionados con el aumento de volumen plasmático experimentado con el tratamiento de rosiglitazona y tal vez esté relacionado con la dosis (Ver EFECTOS ADVERSOS, Anormalidades de laboratorio). Ovulación: AVANDIA®, al igual que otras tiazolidinadionas, puede ocasionar el reinicio de la ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado. Este posible efecto no ha sido específicamente investigado en estudios clínicos, de manera que se desconoce la frecuencia de aparición del mismo. Aunque en estudios preclínicos se ha observado un desbalance hormonal (Ver Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteraciones de la Fertilidad), la significación clínica de estos hallazgos no es conocida. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán evaluarse los beneficios de continuar con la terapia con AVANDIA®. Pacientes con antecedentes hepáticos: En pacientes con antecedentes hepáticos, se recomienda el control clínico y de los valores de enzimas hepáticas (ALT). Si las mismas estuvieran aumentadas en más de 2,5 veces sobre el límite superior normal, se sugiere controlar estos valores y no comenzar en tratamiento con AVANDIA®. Si algún paciente en tratamiento presenta síntomas que sugieren disfunción hepática: Náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, y/o orina oscura sin causa aparente, se deben controlar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar con el tratamiento debe tomarse mediante la observación clínica, a la espera de los resultados de laboratorio. Si se observara ictericia, se deberá interrumpir el tratamiento. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Drogas que inhiben, inducen o son metabolizadas por el Citocromo P450 Los estudios de metabolismo de la droga in vitro sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P450 importantes a concentraciones clínicamente relevantes. Los datos in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza predominantemente mediante el CYP2C8 y en menor grado por el 2C9. Gemfibrozil: La administración concomitante de gemfibrozil (600mg dos veces por día), un inhibidor del CYP2C8, y rosiglitazona (4 mg una vez por día) por 7 días aumenta la ABC de rosiglitazona a un 127% comparado con la administración de rosiglitazona (4 mg una vez por día) sola. Dado el potencial de eventos adversos dependientes de la dosis de la rosiglitazona, una disminución en la dosis de la misma puede ser necesaria si se administra concomitantemente con gemfibrozil. (Ver PRECAUCIONES) Rifampicina: La administración de rifampicina (600 mg una vez por día), un inductor del CYP2C8, durante 6 días, reportó descender la ABC de rosiglitazona en un 66%, comparado con la administración de rosiglitazona (8mg) sola. (Ver PRECAUCIONES). Glimepiride: Dosis orales de glimepiride en 14 sujetos adultos sanos, no han tenido efecto clínico significativo en la farmacocinética del estado estacionario de AVANDIA®. No se observaron reducciones clínicas significativas en el ABC de glimepiride ni en la Cmáx luego de repetidas dosis de AVANDIA® (8 mg una vez por día) durante 8 días en sujetos adultos sanos. AVANDIA® (4 mg dos veces al día) ha mostrado no tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), que son metabolizados predominantemente por el CYP3A4. Glibenclamida: AVANDIA® (2 mg dos veces al día) tomada concomitantemente con glibenclamida (3,75 a 10 mg/día) durante 7 días, no alteró la media de las concentraciones de glucosa plasmática en estado estable durante 24 horas, en pacientes diabéticos estabilizados en tratamiento con glibenclamida. Metformina: La administración concurrente de AVANDIA® (2 mg dos veces al día) y metformina (500 mg dos veces al día) en voluntarios sanos durante 4 días, no tuvo efecto sobre la farmacocinética en el estado estable ni de metformina ni de rosiglitazona. Acarbosa: La coadministración de acarbosa (100 mg tres veces al día) durante 7 días en voluntarios sanos, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de una sola dosis oral de AVANDIA®. Digoxina: La dosificación oral repetida de AVANDIA® (8 mg una vez al día) durante 14 días, no alteró la farmacocinética de estado estable de digoxina (0,375 mg una vez al día) en voluntarios sanos. Warfarina: La dosificación repetida con AVANDIA® no tuvo efecto clínicamente relevante en la farmacocinética en el estado estable de los enantiómeros de warfarina. Etanol: Una sola administración de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona). Ranitidina: El pretratamiento con ranitidina (150 mg dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis simples orales o las dosis intravenosas de rosiglitazona en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no se ve alterada en condiciones acompañadas por aumento en el pH gastrointestinal. Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteraciones de la Fertilidad Carcinogénesis: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad durante dos años en ratones Charles River CD-1 con dosis de 0,4, 1,5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis superiores equivalentes a aproximadamente 12 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). A ratas Sprague-Dawley se les administraron durante 2 años por sonda oral dosis de 0,05, 0,3 y 2 mg/kg/día (dosis superiores equivalentes a aproximadamente 10 a 20 veces el ABC en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada para ratas macho y hembra, respectivamente). La rosiglitazona no resultó carcinogénica en ratones. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en ratones a dosis ≥1,5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas) a dosis ≥0,3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). Estos cambios proliferativos en ambas especies se consideran debidos a la sobreestimulación farmacológica continua del tejido adiposo. Mutagénesis: La rosiglitazona no fue mutagénica o clastogénica en ensayos con bacterias in vitro para mutación génica, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo y el ensayo UDS en rata in vivo/in vitro. Hubo un pequeño aumento (de aproximadamente el doble) en la mutación en el ensayo de linfoma de ratón in vitro en presencia de activación metabólica. Alteraciones de la Fertilidad: La rosiglitazona no tuvo efectos en el apareamiento o la fertilidad de ratas macho administradas con hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). La rosiglitazona alteró el ciclo estrual (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) en ratas hembra en asociación con menores niveles plasmáticos de progesterona y estradiol (de aproximadamente 20 y 200 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). Estos efectos no fueron observados a 0,2 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). En ratas jóvenes que fueron administradas desde los 27 días de edad hasta la madurez sexual (hasta 40 mg/kg/día) no hubo efectos en el desempeño reproductivo masculino, o en el ciclo estrual, apareamiento, o incidencia de embarazo en las hembras (aproximadamente 68 veces el ABC a la dosis diaria máxima recomendada de rosiglitazona en humanos). En monos, rosiglitazona (0,6 y 4,6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente) disminuyó el pico del estradiol sérico de la fase folicular, con una reducción consecuente en la descarga de hormona luteinizante, y descenso de los niveles de progesterona en la fase luteínica y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica. Toxicología Animal Aumentaron los pesos del corazón en ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día) con los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5; 22 y 2 veces la ABC humana a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). La medición morfométrica indicó que había hipertrofia en los tejidos ventriculares cardíacos, lo cual puede deberse a un aumento en el trabajo cardíaco como resultado de la expansión del volumen plasmático. EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo No hubo efecto sobre la implantación o en el embrión en el tratamiento con rosiglitazona durante el embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante la gestación media tardía estuvo asociado a la muerte fetal y retardo del crecimiento, tanto en ratas como en conejos. No se observó teratogenicidad a dosis hasta de 3 mg/kg en ratas y de 100 mg/kg en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). Rosiglitazona provocó patología placentaria en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento de ratas durante la gestación hasta la lactancia redujo el tamaño de las crías, la viabilidad neonatal y el crecimiento postnatal con retardo del crecimiento, reversible después de la pubertad. Para efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, las dosis sin efectos fueron de 0,2 mg/kg/día en ratas y 15 mg/kg/día en conejos. Estos niveles sin efecto son de aproximadamente 4 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada. La rosiglitazona reduce el número de implantes uterinos y la descendencia cuando ratas hembra juveniles fueron tratadas con 40 mg/kg/día desde los 27 días de vida hasta la madurez sexual (aproximadamente 68 veces la ABC del hombre a la máxima dosis diaria recomendada). El nivel de no-efecto fue de 2 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la ABC del hombre a la máxima dosis diaria recomendada). No hubo efecto en la sobrevida o crecimiento pre y post natal. Ha sido reportado que AVANDIA® atraviesa la placenta y que es detectable en tejidos fetales. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo potencial para el feto. Como la información actual sugiere en gran medida que los niveles de glucosa sanguínea anormales durante el embarazo, están asociados a una mayor incidencia de anormalidades congénitas, así como a una mayor morbidez y mortalidad neonatales, la mayoría de los expertos recomiendan que la insulina se utilice durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa sanguínea lo más cercanos posibles a los niveles normales. Trabajo de Parto y Nacimiento El efecto de rosiglitazona en el trabajo de parto y en el nacimiento en humanos es desconocido. Mujeres en período de lactancia Se detectó material relacionado con el medicamento en leche proveniente de ratas en lactancia. No se sabe si AVANDIA® se excreta en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana, AVANDIA® no debe administrarse a mujeres que estén en período de lactancia. Uso pediátrico: Después de el período de preparación con placebo que incluyó pautas dietarias, en un estudio clínico doble ciego, de 24 semanas de duración, niños con diabetes de tipo 2, de 10 a 17 años de edad con un nivel basal medio de peso (BMI) de 33 kg/m2, fueron aleatorizados al tratamiento con 2 mg dos veces por día de AVANDIA® (n = 99) o 500 mg dos veces por día de metformina (n = 101). Como se esperaba, el valor de GPA disminuyó en aquellos pacientes naϊve a la medicación antidiabética (n = 104) y aumentó en aquellos pacientes que previamente discontinuaron la medicación (usualmente metformina) (n = 90) durante el período de preparación. Luego de por lo menos 8 semanas de tratamiento, al 49% de los pacientes tratados con AVANDIA® y al 55% de los pacientes tratados con metformina, se les duplicó la dosis de medicación si sus valores de GPA eran > 126 mg/dl. Para el conjunto de los pacientes de la población en tratamiento, en la semana 24, el cambio promedio del nivel basal en HbA1c fue de -0,14% con AVANDIA® y de -0,49% con metformina. Hubo un número insuficiente de pacientes en este estudio para establecer estadísticamente si el promedio observado en los efectos del tratamiento eran similares o no lo eran. Los efectos del tratamiento difirieron entre los pacientes naϊve tratados con drogas antidiabéticas y los pacientes previamente tratados con terapia antidiabética. (Tabla 9) TABLA 9: Cambio del nivel basal de GPA y HbA1c observado en niños con nivel basal de HbA1c > 6,5% en la semana 24 Pacientes naϊve Metformina Rosiglitazona 40 45 N GPA (mg/dl) Nivel basal (promedio) Cambio del nivel basal Pacientes pre-tratados Metformina Rosiglitazona 43 32 170 165 221 205 -21 -11 -33 -5 (promedio) Diferencia ajustada del tratamiento* (rosiglitazona 8 21 (-15, 30) (-9, 51) – metformina)** IC (95%) % de pacientes con disminución ≥ 30 mg/dl del nivel basal HbA1c (%) Nivel basal (promedio) Cambio del nivel basal 43% 27% 44% 28% 8,3 8,2 8,8 8,5 -0,7 -0,5 -0,4 0,1 (promedio) Diferencia ajustada tratamiento* (rosiglitazona del 0,2 0,5 (-0,6, 0,9) (-0,2, 1,3) – metformina)** IC (95%) % de pacientes con disminución 63% 52% 54% 31% ≥ 30 mg/dL del nivel basal *Cambio del nivel basal promedio son cuadrados promedio mínimo ajustados por el nivel basal HbA1c, sexo y región. ** Valores positivos para la diferencia favorecen a la metformina. Las diferencias del tratamiento dependieron en el nivel basal BMI o en el peso, por lo que los efectos de AVANDIA® junto con metformina aparecieron más comparables en los pacientes de mayor peso. El aumento de peso promedio fue de 2,8 kg con rosiglitazona y de 0,2 kg con metformina (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES, aumento de peso). 54% de los pacientes tratados con rosiglitazona y 32% de los tratados con metformina aumentaron ≥ 2kg, y un 33% de pacientes tratados con rosiglitazona y 7% de pacientes tratados con metformina aumentaron ≥ 5kg en el estudio. Los eventos adversos observados en este estudio se describen en EFECTOS ADVERSOS. Figura 3: Promedio de HbA1c versus tiempo de un estudio de 24 semanas de AVANDIA® metformina en pacientes pediátricos – Subgrupo de pacientes naϊve. y 9.0 Metformin (N=40) Rosiglitazone (N=46) Error Bar = SE Mean HbA1c (%) 8.5 8.0 7.5 7.0 0.0 -6 0 Screen Baseline 4 8 16 24 Time of Visits (Weeks) Uso geriátrico: Resultados del análisis de la farmacocinética de la población mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de rosiglitazona. Por lo tanto, no se requieren ajustes en la dosis para este grupo etario. En estudios clínicos controlados, se observó que no existe diferencia en la seguridad y en la efectividad entre los mayores de 65 y en los menores de 65 años. EFECTOS ADVERSOS: Adultos: En ensayos clínicos, aproximadamente 8.400 pacientes diabéticos tipo 2 han sido tratados con AVANDIA®; 6.000 pacientes fueron tratados durante 6 meses o más y 3.000 pacientes fueron tratados durante 12 meses o más. Estudios de AVANDIA® como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes: La incidencia y los tipos de experiencias adversas reportados en ensayos clínicos de AVANDIA® como monoterapia se muestran en la Tabla 10. Tabla 10: Efectos Adversos (≥ 5% en Cualquier Grupo de Tratamiento) Reportadas por los Pacientes en los Ensayos Clínicos Doble Ciegos con AVANDIA® como monoterapia Monoterapia con Placebo Metformina Sulfonilureas* n n = 601 AVANDIA® n = 225 n = 626 =2.526 % % % % Término Preferido Infección en vías 9,9 respiratorias superiores 8,7 8,9 7,3 Lesión 7,6 4,3 7,6 6,1 Cefalea 5,9 5,0 8,9 5,4 Dolor dorsal 4,0 3,8 4,0 5,0 Hiperglucemia 3,9 5,7 4,4 8,1 Fatiga 3,6 5,0 4,0 1,9 Sinusitis 3,2 4,5 5,3 3,0 Diarrea 2,3 3,3 15,6 3,0 Hipoglucemia 0,6 0,2 1,3 5,9 * Incluye pacientes que reciben glibenclamida (n=514), glicazida (n=91); o glipizida (n=21). En general, los tipos de efectos adversos comunicados cuando se utilizó AVANDIA® en combinación con metformina o en combinación con sulfonilureas fueron similares a aquellos durante la monoterapia con AVANDIA®. Se ha reportado más frecuentemente a dosis altas, anemia y edema. En general, estas experiencias tuvieron una severidad de leve a moderada y usualmente no se requirió la suspensión del tratamiento con AVANDIA®. En estudios doble ciego, se comunicó anemia en 1,9% de los pacientes que tomaron AVANDIA® en comparación con 0,7% en placebo, 0,6% en sulfonilureas y 2,2% en metformina. Los reportes de anemia fueron mayores en pacientes tratados con metformina junto con AVANDIA® (7,1%) y en combinación de AVANDIA® con sulfonilurea más metformina (6,7%) comparada con la monoterapia con AVANDIA® o en combinación con sulfonilurea (2,3%). Bajos niveles de hemoglobina / hematocrito previo al tratamiento en pacientes que utilizaron la terapia combinada con metformina, pueden haber contribuido al aumento de reportes de anemia en estos estudios. (Ver EFECTOS ADVERSOS, anormalidades de laboratorio, hematológico.) En estudios clínicos, se reportó edema en 4,8% de pacientes que tomaron AVANDIA® en comparación con 1,3% en placebo, 1,0% en sulfonilureas y 2,2% en metformina. El reporte de edema fue mayor para AVANDIA® 8 mg en combinación con sulfonilureas (12,4%) comparado con otras combinaciones, con la excepción de insulina. Edema fue reportado en el 14,7% de pacientes que recibieron AVANDIA® en combinación con insulina comparado con el 5,4% con insulina solamente. Reportes de comienzo o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva ocurrieron en el 1% para insulina solamente, y en un 2 % (4 mg) y un 3 % (8 mg) para insulina en combinación con AVANDIA®. Según la experiencia post-comercialización con AVANDIA®, se reportaron efectos adversos potencialmente relacionados con la expansión de volumen (Ej.: Insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar o derrames pleurales). En estudios controlados con terapia combinada con sulfonilureas, fueron reportados síntomas leves a moderados de hipoglucemia que parecieron estar relacionados con la dosis. Pocos pacientes abandonaron el tratamiento por hipoglucemia (< 1%) y pocos episodios de hipoglucemia fueron considerados severos (< 1%). La hipoglucemia fue el evento adverso que se reportó con mayor frecuencia en los estudios con dosis combinadas fijas de insulina, a pesar de que pocos pacientes se retiraron por hipoglucemia (4 de 408 en el caso de AVANDIA® más insulina, y 1 de 203 para la insulina sola). Los índices de hipoglucemia, confirmados por la glucemia capilar ≤50 mg/dl, fueron del 6% para la insulina sola, y 12% (4 mg) y 14% (8 mg) para la insulina combinada con AVANDIA®. En la experiencia post-comercialización con AVANDIA®, rash, prurito, angioedema, urticaria y reacción anafiláctica fueron reportados raramente. Se ha reportado de manera poco frecuente aumento del apetito y constipación. Se han recibido reportes de post-comercialización de inicio o deterioro diabético de edema macular con disminución de la agudeza visual. (Ver PRECAUCIONES ESPECIALES – edema macular). Niños: Ha sido evaluada la seguridad de AVANDIA® en un solo estudio, activo-controlado de pacientes pediátricos con diabetes del tipo 2 donde 99 pacientes fueron tratados con AVANDIA® y 101 fueron tratados con metformina. En este estudio, fue reportado un caso de cetoacidosis diabética dentro del grupo de metformina. Además, hubo 3 pacientes del grupo de rosiglitazona, que tenían un valor de GPA de alrededor de 300 mg/dl, cetonuria 2 +, y un elevado gap aniónico. La incidencia y el tipo de eventos adversos reportados en ≥5% de los pacientes para cada tratamiento se muestra en la Tabla 11. Tabla 11: Eventos Adversos reportados por ≥ 5% de los pacientes de un estudio clínico doblecomo monoterapia en pacientes ciego, activo control con AVANDIA® o metformina pediátricos. Metformina Término preferido AVANDIA® N = 101 n = 99 % % Cefalea 17,2 13,9 Influenza 7,1 5,9 Infecciones de las vías 6,1 5,9 respiratorias superiores Tos 6,1 5,0 Hiperglucemia 8,1 6,9 Mareos 5,1 2,0 Dolor de espalda 5,1 1,0 Náuseas 4,0 10,9 Hipoglucemia 4,0 5,0 Nasofaringitis 3,0 11,9 Vómitos 3,0 8,9 Dolor abdominal 3,0 6,9 Dolor faringolaríngeo 2,0 5,0 Diarrea 1,0 12,9 Sinusitis 1,0 5,0 Dismenorrea 0 6,9 Anormalidades de Laboratorio Hematológico: Se presentaron disminuciones en la media de la hemoglobina y el hematocrito relacionados con la dosis en pacientes tratados con AVANDIA® (disminuciones medias en estudios individuales de hasta 1,0 g/dl de hemoglobina y de hasta 3,3% de hematocrito). El transcurso del tiempo y la magnitud de las disminuciones fueron similares en pacientes tratados con una combinación de AVANDIA® y metformina, AVANDIA® en combinación con sulfonilureas o con AVANDIA® como monoterapia. Los niveles pretratamiento de hemoglobina y de hematocrito fueron inferiores en los pacientes de los estudios en combinación con metformina y pueden haber contribuido al mayor reporte de casos de anemia. En un solo estudio de pacientes pediátricos fue reportado disminución en la hemoglobina y el hematocrito (disminuciones promedio de 0,29 g/dL y 0,95%, respectivamente) con rosiglitazona. El recuento de glóbulos blancos también disminuyó ligeramente en pacientes tratados con AVANDIA®. Las disminuciones en los parámetros hematológicos pueden estar relacionadas con el aumento en el volumen plasmático observado en el tratamiento con AVANDIA®. Lípidos: Se han observado cambios en los lípidos séricos después del tratamiento con AVANDIA® (Ver Farmacología Clínica, Farmacodinamia y Efectos Clínicos). Pequeños cambios en los parámetros séricos de los lípidos fueron reportados en niños tratados con AVANDIA® durante 24 semanas. Niveles de Transaminasas Séricas: En los estudios clínicos en 4.598 pacientes tratados con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) que abarcaron aproximadamente 3.600 pacientes-años de exposición, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por la droga o de elevados niveles de ALT. En ensayos controlados, 0,2% de los pacientes tratados con AVANDIA® mostraron aumentos reversibles del ALT >3 veces el límite superior de lo normal comparados con 0,2% con placebo y 0,5% con comparadores activos. Se halló hiperbilirrubinemia en 0,3% de los pacientes tratados con AVANDIA® en comparación con 0,9% de los tratados con placebo y 1% de los pacientes tratados con comparadores activos. En el programa clínico que incluyó un estudio abierto a largo plazo, la tasa por 100 pacientes-años de exposición de aumento de ALT a más de 3 veces el límite superior normal de referencia, fue de 0,35 para pacientes tratados con AVANDIA®, 0,59 para pacientes tratados con placebo y 0,78 para pacientes tratados con agentes comparadores activos. En los ensayos clínicos previos a la aprobación, no se presentaron casos de reacciones por idiosincracia a la droga que condujeran a la insuficiencia hepática (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES, Pacientes con antecedentes hepáticos). Información para pacientes Se debe informar a los pacientes sobre lo siguiente: El tratamiento de la diabetes tipo 2 debe incluir control alimentario. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son fundamentales para el tratamiento adecuado del paciente diabético ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino para mantener la eficacia de los medicamentos. También se le debe informar acerca de la importancia del cumplimiento con las instrucciones dietéticas, la importancia de un testeo regular de la glucosa en sangre, la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Se debe informar al paciente que AVANDIA® puede comenzar a tener efecto luego 2 semanas de haber iniciado el tratamiento, sin embargo, puede llevar de 2 a 3 meses observar el efecto completo de la mejora glucémica. Se debe informar al paciente que se les extraerá sangre antes de comenzar el tratamiento y periódicamente luego de iniciarlo, según lo juzgue el médico. Los pacientes con síntomas inexplicables de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura, deben informar inmediatamente estos síntomas a su médico. Se puede tomar AVANDIA® con o sin las comidas. El uso de AVANDIA® puede provocar la reanudación de la ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Por lo tanto deben implementarse medidas anticonceptivas. Este posible efecto no ha sido específicamente investigado en estudios clínicos, por esto, la frecuencia de ocurrencia es desconocida. Cuando se utiliza AVANDIA® en combinación con otros agentes hipoglucemiantes se puede estar en riesgo de hipoglucemia y, los síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a la misma deben ser explicados a los pacientes y a los miembros de sus familias. Interacciones con drogas: Un inhibidor del CYP2C8 (como el gemfibrozil) puede aumentar la ABC de rosiglitazona y un inductor del CYP 2C8 (como la rifampicina) puede disminuir la ABC de rosiglitazona. Asimismo, si un inductor o un inhibidor del CYP 2C8 es comenzado o finalizado durante el tratamiento con rosiglitazona, cambios en el tratamiento de la diabetes pueden ser necesarios respecto de la respuesta clínica. (Ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS). SOBREDOSIS: Se disponen de datos limitados respecto a sobredosis en humanos. En estudios clínicos con voluntarios, AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) se administró a dosis orales simples de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En el caso de una sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo adecuado según lo dicte la condición clínica del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011)4962 - 6666 /2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648 / 4658-7777 - Optativamente a otros centros de Intoxicaciones. CONSERVACIÓN: Almacenar en un lugar seco a una temperatura inferior a los 30°C. NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Comprimidos: AVANDIA® 4 mg: Comprimidos color naranja. AVANDIA® 8 mg: Comprimidos color marrón rojizo. PRESENTACIÓN: AVANDIA® 4 mg se presenta en envases conteniendo 14 y 28 comprimidos recubiertos. AVANDIA® 8 mg se presenta en envases conteniendo 14 y 28 comprimidos recubiertos. Mantener fuera del alcance de los niños. Elaborado por: GlaxoSmithKline, España. Importado por: GlaxoSmithKline Argentina S.A., Carlos Casares 3690, (B1644BCD) Victoria, Buenos Aires, Argentina. Director Técnico: Horacio Mac Loughlin - Farmacéutico y Bioquímico. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado N° 48.108. INFORMACIÓN ADICIONAL PODRÁ SOLICITARSE A DIRECCIÓN MÉDICA DE GlaxoSmithKline Argentina S.A. - (011) 4725-8900. GDS 22 / IPI 12A. USA CPP V18 Fecha de última revisión: 05/02/2007 – Disp. N° 504.