Aspectos neurofisiológicos in vivo e in vitro de la epilepsia
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L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET SIMPOSIO AL I: AVANCES EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPTOGÉNESIS Moderadores: J.L. Herranz, P. Madoz Aspectos neurofisiológicos in vivo e in vitro de la epilepsia L. Menéndez de la Prida a, R.G. Sola b, M.A. Pozo a IN VIVO AND IN VITRO NEUROPHYSIOLOGICAL FEATURES OF EPILEPSY Summary. Introduction. Some electrophysiological aspects of the interictal activity in temporal lobe epilepsy (TLE) are under debate. However, surgery is often guided by both, pre- and intra-operative recordings of interictal activity. Some of these studies include intraoperative electrocorticography (ECoG) that guide tailored resection. Objective. To analyze several aspects of interictal activity recorded by ECoG and to explore its electrophysiological basis in vitro. Patients and methods. ECoGs from thirteen patients suffering drug-resistant TLE were analyzed. Both linear and non-linear methods were introduced to explore the ECoG signals. In two cases, neocortical tissue was also electrophysiologically studied in vitro. Results. Interictal ECoG activity showed a mesial origin, a cortical origin or a mixed mesial/temporal origin. Both in cortical and mesial/cortical origin, cortical interictal ECoG signals are characterized by spatiotemporal clusters of activity. In vitro study of cortical tissue from these clusters showed alterations in the synaptic control of excitability. Conclusion. Our results suggest an electrophysiological basis of interictal activity. Combination of linear and non-linear methods is a very useful tool to explore on-line the interictal ECoG activity during surgery. [REV NEUROL 2002; 34: 430-7] Key words. Correlation. Electrocorticography. In vitro. In vivo. Non-linear. Temporal lobe epilepsy. INTRODUCCIÓN La posibilidad de intervención quirúrgica en la epilepsia farmacorresistente del lóbulo temporal se basa en la información obtenida a partir de técnicas prequirúrgicas e intraoperatorias que intentan delimitar la localización del foco epileptógeno. Los estudios prequirúrgicos incluyen: a) electroencefalografía clásica (EEG) a través del vídeo-EEG o ampliada con la implantación de electrodos subdurales, de foramen oval o esfenoidales; b) estudios neuropsicológicos, y c) técnicas de imagen, como la resonancia magnética (RM), SPECT y PET. Los estudios intraoperatorios se apoyan fundamentalmente en la electrocorticografía (ECoG), que ayuda a delimitar con mayor exactitud la zona a resecar. Aunque a través del vídeo-EEG es posible monitorizar fragmentos de actividad crítica, la información proporcionada por la mayoría de estos estudios se basa fundamentalmente en el registro de la actividad intercrítica. Sin embargo, el significado fisiopatológico de esta actividad está sujeto a debate. Numerosos estudios en humanos y en modelos experimentales de epilepsia sugieren que las actividades crítica e intercrítica podrían generarse en regiones diferentes, involucrando distintos mecanismos celulares y sinápticos [1,2]. Mientras que en algunos pacientes la actividad intercrítica emerge de una región focalizada, en otros involucra la activación de áreas dispersas entre sí. Se estima que entre un 5 y un 33% de los pacientes con anomalías bitemporales podrían pertenecer a este último grupo [3]. Asimismo, estudios detallados muestran que sólo en un 40% de los pacientes la zona de inicio de la actividad crítica se encuentra contenida enteramente dentro de la zona de actividad intercrítica [4]. Por estas razones, es difícil consensuar la utilidad de la actividad intercrítica (fundamentalmente, la registrada mediante ECoG) para diseñar y guiar la cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal (ELT). Existen ejemplos en la literatura tanto a favor [5,6] como en contra de esta práctica [7]. Sin embargo, a pesar de este debate, las bases electrofisiológicas y morfológicas de la actividad intercrítica en humanos no se han aclarado suficientemente. La mayor parte de los estudios de ECoG utilizados para el diseño final de la cirugía de la ELT se analizan visualmente en quirófano, prestando atención sólo a las zonas con mayor frecuencia y amplitud de espigas intercríticas. El estudio retrospectivo detallado de estos registros demuestra una gran complejidad electrofisiológica que incluye múltiples focos de actividad y complicados patrones espacio-temporales de interacción [8-10]. Muchos de estos patrones son difíciles de detectar visualmente y, en la mayoría de los casos, investigadores independientes pueden diferir en la forma de interpretarlos [11]. Por otro lado, el análisis morfológico de los diferentes aspectos involucrados en la actividad intercrítica precisa de una caracterización rigurosa de sus límites espaciales. Numerosos estudios histológicos han revelado la existencia de alteraciones microanatómicas asociadas a las zonas epileptógenas, como decrementos en la tinción de somatostatina o GABA en la corteza temporal [12], así como de parvoalbúmina y diferentes subunidades de Recibido: 16.10.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:05.11.01. a Unidad de Cartografía Cerebral. Instituto Pluridisciplinar. Universidad Complutense de Madrid. b Servicio de Neurocirugía. Hospital de la Princesa. Madrid, España. Correspondencia: Dra. Liset Menéndez de la Prida. Unidad de Cartografía Cerebral. Instituto Pluridisciplinar. Universidad Complutense de Madrid. Paseo Juan XXIII, 1. E-28040 Madrid. Fax: +3491 394 3264. E-mail: liset@pluri.ucm.es Agradecimientos. Al Dr. Jesús Pastor por la cuidadosa lectura del manuscrito y las discusiones metodológicas. Trabajo financiado por la Comunidad Autónoma de Madrid (08.5/0023.3/99) y por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (SAF2000-0140). La Dra. L. Menéndez de la Prida ha sido parcialmente financiada por una beca Human Frontier Science Program (HFSP) en el Instituto Krasnow de la Universidad George Mason, Virginia, USA. Parte del análisis no lineal de los datos de ECoG se ha desarrollado en colaboración con el Dr. S.J. Schiff y el Dr. T.I. Netoff, del Instituto Krasnow. Presentado en el I Congreso de la Liga Española contra la Epilepsia, celebrado en Bilbao del 14 al 17 de noviembre de 2001. 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA 430 REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA EPILEPSIA Tabla I. Resumen de los datos clínicos de los pacientes incluidos en este estudio. Edad/ Edad inicio Pac. género Tipo de crisis crisis Origen mesial Paciente XIII Origen cortical Paciente IX b Mesial Frecuencia crisis I 25/H 17 Tonicoclónica GS 2-3 diarias II 27/H 13 Parcial compleja 3 semanales III 30/H 7 Parcial compleja 6-10 mensuales IV 26/H 13 Tonicoclónica GS Diarias V 28/H 14 Tonicoclónica GS 1 cada 10 días VI 34/H Tonicoclónica GS 2-3 semanales (4 diarias) VII 28/H 21 Parcial compleja 1 cada 1-2 días VIII 36/M 15 Parcial compleja Diarias IX 26/M 13 Parcial compleja Semanales X 24/M 22 Tonicoclónica GS 3-4 semanales XI 42/H 40 Tonicoclónica GS 2-3 anuales XII 28/M 9 Parcial simple Diarias XIII 41/H 17 Parcial compleja Semanales 1,5 a CortezaTemporal c Origen mesial/cortical Paciente X d e GS: generalización secundaria. receptores de glutamato [13]. En el hipocampo se ha descrito la existencia de reorganización axonal y pérdida de células asociado a la esclerosis [14,15]. En algunos laboratorios, el tejido extraído quirúrgicamente se ha sometido también a estudios electrofisiológicos in vitro. En muchos de estos estudios, el tejido cortical no ha mostrado claros signos de hiperexcitabilidad [16,17], mientras que en otros, a pesar de no encontrar correlación con la ECoG intercrítica, sí se han hallado anomalías electrofisiológicas [18]. Los registros eléctricos en el hipocampo in vitro han mostrado la correspondencia entre la reorganización axonal y la existencia de excitación recurrente [15], aunque no han aportado indicios de relación entre ésta y la hiperexcitabilidad. Desafortunadamente, en muchos de estos estudios, tanto morfológicos como electrofisiológicos, no se ha contado con información detallada de la ECoG, o esta información se ha basado en análisis visuales. Una buena correlación con la electrofisiología intercrítica registrada in vivo es, por tanto, un elemento esencial en la investigación de sus bases fisiopatológicas. En este trabajo se presentan numerosos resultados vinculados con los aspectos electrofisiológicos, tantoin vivo como in vitro, de la actividad epiléptica intercrítica registrados en humanos. La combinación de diferentes técnicas de registro y análisis de esta actividad proporciona una visión más completa de los mecanismos involucrados en la fisiopatología de la epilepsia y puede ayudar a esclarecer el significado de la actividad intercrítica y su papel en el diseño del acto quirúrgico. PACIENTES Y MÉTODOS Pacientes estudiados y metodología general En este estudio se incluye a un total de 13 pacientes que padecen ELT farmacorresistente y que se sometieron a intervención quirúrgica en el Hospital de la Princesa de Madrid. En la tabla I aparecen resumidas algunas REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 Figura 1. Actividad intercrítica registrada intraoperatoriamente con ayuda de la electrocorticografía (ECoG). a) En este paciente, la actividad intercrítica tiene un origen exclusivamente mesial registrándose poca excitabilidad en forma de espigas en la corteza temporal. En la primera traza de la cara mesial se muestra el criterio de signos utilizado (flechas a la izquierda). b) Actividad intercrítica de origen puramente cortical. c) Actividad intercrítica de origen mixto mesial-cortical; obsérvese la presencia de espigas intercríticas tanto en los electrodos mesiales como en los corticales. d) Ampliación de las espigas señalas en c por los recuadros a; nótese que los electrodos mesiales anteceden en el registro del disparo a los corticales. e) Ampliación de las espigas señaladas en c por los recuadros b; nótese que, en este caso, los electrodos corticales anteceden a los mesiales en el disparo. de sus características clínicas. Todos ellos se sometieron a un protocolo de evaluación prequirúrgica que incluía: registros de vídeo-EEG mediante la configuración clásica con el sistema 10-20 o con electrodos intracraneales, técnicas de imagen como RM y SPECT, y pruebas neuropsicológicas como el test de Wada. La delimitación de la zona candidata a la resección se basó en los resultados consensuados de todas las pruebas preoperatorias junto a la evaluación clínica. Durante la cirugía, los pacientes se sometieron al registro ECoG intraoperatorio a través de mantas de 5 × 4 electrodos, colocadas en la corteza temporal, y de tiras de 1 × 4 o de 1 × 8 electrodos, colocadas en la cara mesial del lóbulo temporal. El electrodo de referencia se localizó en el músculo. La anestesia utilizada consistió en Sevofluorano® inhalatorio (0,6-1,5%) y Remifentanilo ® en perfusión continua (0,2-0,5 mg/kg/min). Los registros ECoG se adquirieron a través del encefalógrafo Nikon-Kohden y se digitalizaron a 10 KHz para su posterior análisis (Digidata 1200, Axon Inst.). La posición de las mantas corticales se grabó en vídeo y se anotó cuidadosamente para la posterior reconstrucción espacial. El análisis realizado en quirófano para guiar la cirugía a partir de la ECoG fue fundamentalmente visual y se basó en la localización de aquellos electrodos más activos (frecuencia y tamaño de las espigas intercríticas). En todos los casos se filmó y se anotó la zona sujeta a resección quirúrgica para su posterior localización in vitro. El seguimiento postoperatorio de los pacientes se basó en la evaluación clínica. El resultado quirúrgico se valoró a través de la escala de Engel, con grados de 1 a 4, que incluyen: desaparición completa de las crisis, crisis excepcionales, disminución importante, 431 L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET AL Origen mesial/cortical Paciente X Correlación b Mesial Ctz → Mesial Mesial → Ctz Mesial a Paciente IX a CTZ MPE b Ctz → Mesial Mesial Mesial Mesial → Ctz Latencia Ctz-Ctz Mesial → Ctz Ctz → Mesial Latencia M-Ctz CTZ Figura 2. Amplificación a mayor escala de las espigas mostradas en las figuras 1d y 1e. a) La espiga mostrada en 1d se detecta antes en los electrodos mesiales (primeras tres trazas), y posteriormente, en los corticales (Ctz, se representan seis trazas). El electrodo 4 mesial y el 13 cortical se toman como referencia para el cálculo de las regiones líderes. En esta ventana temporal puede apreciarse que la espiga se registra inicialmente en el electrodo 4 mesial y, 112 ms después, en el 13 cortical. b) La espiga mostrada en 1e se detecta antes en el electrodo 13 cortical y, 43 ms después, en el electrodo 4 mesial; nótese que el electrodo 14 cortical detecta la espiga antes que el 13 (flechas). c) Latencia mesial-cortical calculada de ocho pares de espigas en el paciente X (electrodo 4 mesial y electrodo 13 cortical). Figura 3. a) Matrices de interdependencia lineal y no lineal. a) Matriz de correlación lineal obtenida de una ventana de 3 min en 12 canales (1, 2, 3, 7 y 8 mesiales, y 6, 7, 8, 9, 10, 12 y 13 corticales) de las señales de ECoG para el paciente IX. b) Matriz de correlación no lineal (MPE) de los mismos canales y la misma ventana temporal utilizada en a. En estas matrices existen cuatro zonas diferentes en cuanto a las interrelaciones que son capaces de detectar (véanse líneas divisorias): la zona mesial-mesial (arriba izquierda), que detecta las interrelaciones entre todos los canales mesiales; la zona Ctz-Ctz (abajo derecha), que detecta todas las interrelaciones entre canales corticales; la zona mesial-Ctz (abajo izquierda), que detecta los canales de la cara mesial que son líderes en el disparo, y la zona Ctz-mesial (arriba derecha), que detecta los canales corticales líderes en el disparo. Nótese que el análisis no lineal (matriz MPE) detecta interrelaciones que se escapan al análisis lineal (flecha). y mantenimiento o empeoramiento de las crisis. El grado de Engel se establece seis meses después de la intervención a partir de las evaluaciones clínicas. Se considera evolución satisfactoria los grados 1 o 2. comportamientos no lineales tanto en la actividad neuronal independiente como en la interacción entre diferentes circuitos [9,10]. Con la aplicación de técnicas de análisis no lineal, las características fundamentales de la sincronización entre los circuitos neuronales pueden detectarse mejor, en comparación con las técnicas clásicas lineales [10]. Esta ventaja de los métodos no lineales es particularmente evidente durante la presencia de interrelaciones débiles que se escapan a un análisis lineal. Así, la combinación de los nuevos métodos no lineales, junto con los clásicos de análisis de espigas y de correlación, brinda un instrumento más específico para caracterizar las señales de EEG. El estudio lineal de la interdependencia entre señales de ECoG se realizó a través del cálculo de las funciones de correlación y autocorrelación. La estimación del grado de correlación entre estas señales se contrastó a través de la fórmula de Bartlett [19], que establece límites de confianza estadística. Se analizaron todas las combinaciones entre señales ECoG en ventanas temporales de 1-3 min y se construyó una matriz en escala de grises (Fig. 3a). En esta matriz, la diagonal corresponde con las correlaciones de cada canal de la ECoG consigo mismo (autocorrelaciones) y muestra el máximo de correlación (negro). En los casos en que no exista correlación entre canales, el cuadrante correspondiente aparecerá en blanco. Un cuadrante gris indicará una correlación intermedia, según la escala representada a la derecha. Detección y análisis de espigas Algunos registros de ECoG se sometieron a análisis de espigas intercríticas con el objeto de caracterizar las regiones líderes en el disparo. Para este análisis se utilizó el software Axoscope (Axon Inst.) y se estudiaron las características de los intervalos entre espigas de las señales ECoG registradas simultáneamente en la cara mesial y la corteza temporal. Las espigas se definieron con ayuda de los siguientes criterios: a) se define la espiga como una onda negativa triangular abrupta (véase criterio de signos en la figura 1a), que puede separarse claramente de la actividad de fondo, y b) la duración de esta onda debe ser menor de 70 ms [11]. La latencia entre dos espigas se calcula a partir del retraso entre los picos negativos de ambas. Análisis de los registros ECoG mediante técnicas lineales y no lineales Tradicionalmente, las interdependencias en las señales de EEG se han explorado con la utilización de técnicas lineales como la correlación clásica, que permite detectar sincronizaciones entre dos electrodos. Sin embargo, el estudio de diferentes tipos de actividad cerebral ha revelado 432 REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA EPILEPSIA Tabla II. Origen mesial de la actividad ECoG intercrítica. Paciente Tipo de crisis Duración crisis (años) Vídeo-EEG intercrítico Cirugía Patología Hipo I TC 8 II PC III XIII Resultado clínico Ctz B (D) RCAH ? Normal 1 14 D RCAH EH Normal 1 PC 23 D RCAH Normal Normal 3-4 PC 24 B (I) RCAH EH Normal 2 TC: tonicoclónica con generalización secundaria; PC: parcial compleja; B: bilateral; D: derecha; I: izquierda; EH: esclerosis de hipocampo; RCAH: resección cortical con amigdalohipocamtectomía. Tabla III. Origen cortical de la actividad ECoG intercrítica. Paciente Tipo de crisis Duración crisis (años) Vídeo-EEG intercrítico Cirugía Resultado clínico Patología Hipo Ctz IV TC 13 B (D) CC NR Normal 1 V TC 14 D RCAH Normal Normal 3 nociendo previamente el carácter de la actividad intercrítica medida por ECoG. El tejido utilizado para estas preparaciones se consideró histológicamente normal a partir de una evaluación visual. Para la preparación de rodajas de corteza, el tejido cortical resecado se sumergió directamente en una solución fría (4 ºC) que contenía (en mmol): 125 de sacarosa, 3 de KCl, 2 de MgSO4, 1,2 de NaH 2PO4, 2 de CaCl2, 22 de NaHCO3 y 10 de glucosa. Posteriormente se cortaron bloques pequeños de 1 cm 3 de neocorteza que se transportaron al laboratorio sumergidos en la solución anterior, previamente gaseada con 95% de O 2 y 5% de CO2. Una vez en el laboratorio, se prepararon rodajas de neocorteza temporal de 250 µm de grosor con ayuda de un vibratomo. Las rodajas se sumergieron en líquido cerebroespinal artificial (ACSF) que contenía (en mmol): 125 de NaCl, 3 de KCl, 1 de MgSO4, 1,2 de NaH2PO4, 2 de CaCl2, 22 de NaHCO3 y 10 de glucosa, gaseado con 95% de O 2 y 5% de CO2. Las rodajas permanecieron en esta solución a temperatura ambiente durante al menos 1 h antes de iniciar los registros. Registros in vitro Los registros in vitro se realizaron con la técnica de patch-clamp en configuración de célula entera. Para la visualización de las células se utilizó VI TC 32,5 D RCAH Normal Normal 1-2 un microscopio Olympus de contraste de fase (DIC) y objetivo sumergible 60×. Este sistema IX PC 23 I CC NR Glioneuroma 1 óptico permite la selección visual de las células basada en su morfología piramidal o de interneuXI TC 2 D CC NR Astrocitoma 1 ronas inhibidoras (somas pequeños y esféricos y TC: tonicoclónica con generalización secundaria; PC: parcial compleja; B: bilateral; D: derecha; I: izquierda; procesos dendríticos concéntricos). Para el reRCAH: resección cortical con amigdalohipocamtectomía; CC: corticotectomía; NR: no resecado. gistro electrofisiológico se utilizaron capilares de vidrio (diámetro externo, 1,2 m; diámetro interno, 0,69 mm; Harvard Apparatus Ltd.), que se Del mismo modo se calculó el coeficiente de interdependencia no lineal rellenaron con una solución intracelular que contenía (en mmol) 140 de o MPE (en inglés, mutual prediction error) [20]. A partir de la reconstrucKCl, 0,9 de MgCl2, 1 de NaCl, 1 de EGTA, 5 de HEPES y 2 de K 2ATP, ción de la dinámica del sistema se calculó una medida de interdependencia con pH de 7,3 y osmolaridad de 290-300 mOsm. Los registros se realiza(MPE) para todas las combinaciones de electrodos de ECoG en ventanas de ron a 32-34 ºC. La estimulación extracelular monopolar (0,1 ms de duratiempo de 1-3 min. Nuevamente, los resultados se representaron de forma ción y 0,5-1 mA de amplitud) se aplicó a través de electrodos de tungsteno matricial, donde un cuadrante en negro indica interdependencia no lineal localizados entre la materia blanca y la capa VI de corteza. Para estudiar máxima (Fig. 3b). El coeficiente MPE equivale a la correlación (obsérvese los diferentes componentes sinápticos y su papel en la sincronización de la similitud de las matrices en a y b calculadas a partir de los mismos canales la actividad se emplearon antagonistas (bloqueadores) de los receptores de ECoG), salvo en que es capaz de detectar interdependencias no lineales de GABA tipo A (bicuculina) y no NMDA (CNQX). Todos los productos o débiles (flecha en b; nótese cómo la interdependencia entre estos canales químicos se adquirieron en SIGMA. no es reconocida por la función de correlación en a). Estas matrices, tanto la de correlación como la MPE, dan además inforRESULTADOS mación sobre la direccionalidad de la interdependencia, es decir, sobre qué Patrones electrofisiológicos de actividad ECoG intercrítica canal ECoG está guiando la actividad (canal líder). Tal como se aprecia en las figuras 3a y 3b, en estas matrices se definen cuatro zonas diferentes El estudio intraoperatorio de la actividad ECoG intercrítica permite deli(véanse líneas divisorias). La zona superior izquierda muestra las interrenear in situ los límites de la zona que se va a resecar y que han sido laciones entre los electrodos mesiales, mientras que la zona inferior derecha sugeridos por los estudios prequirúrgicos. En las figuras 1a, 1b y 1c se muestra las interrelaciones entre los electrodos corticales. Las interrelaciomuestran tres de los patrones electrofisiológicos más comunes en la ELT, nes mesial-cortical (es decir, electrodos mesiales guiando la actividad de atendiendo al origen de la actividad intercrítica registrada en quirófano: los electrodos corticales) aparecerán representadas en la zona inferior izorigen mesial (a), origen cortical (b) y origen mixto mesial-cortical (c). quierda, mientras que las interrelaciones cortical-mesial se representarán En los casos en que se detectó actividad intercrítica de origen mesial en la superior derecha. Una asimetría en la matriz permitirá detectar a los (n= 4), la corteza temporal no mostró signos de hiperexcitabilidad –aulíderes de la actividad. De este modo, las interrelaciones entre la corteza sencia de espigas (Fig. 1a)–. En estos pacientes fue común la presencia de temporal y la cara mesial pueden estudiarse independientemente de las crisis parciales complejas (Tabla II). Los estudios de vídeo-EEG clásico interrelaciones intramesiales e intracorticales, y así evaluar en todos los mostraron signos de bilateralidad en dos pacientes (I y XIII). Esta bilatecasos la direccionalidad de la actividad (véanse figuras 3a y 3b, y texto ralidad se descartó posteriormente con ayuda de electrodos de foramen explicativo). oval (Tabla II). En dos de los pacientes operados, el análisis patológico del hipocampo resecado mostró la existencia de esclerosis (EH) (Tabla II), Preparación de muestras in vitro mientras que en otro paciente, el hipocampo mostró una apariencia normal En dos de los pacientes estudiados se llevaron a cabo estudios electrofi(paciente III). En uno de los pacientes, el hipocampo no pudo analizarse siológicos in vitro del tejido cortical. Las muestras utilizadas para estos porque se aspiró como parte del procedimiento quirúrgico (paciente I). estudios se prepararon de los bloques resecados de corteza temporal, coLos resultados posquirúrgicos muestran una clara mejoría (grados de Engel REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 433 L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET AL a1 Origen cortical Paciente IX b1 a2 b2 a3 b3 Origen mesial/cortical Paciente X c1 c2 Origen mesial/cortical Paciente VIII d1 Origen mesial Paciente XIII d2 Figura 4. Análisis no lineal de la actividad ECoG intercrítica. a) Paciente IX, origen cortical de la actividad ECoG; en a1 se muestra la matriz MPE calculada a partir de los canales 1, 2, 3, 7 y 8 mesiales, y 6, 7, 8, 9, 10, 12 y 13 corticales. b) Paciente X, origen mixto de la actividad ECoG; en b1 se muestra la matriz MPE calculada a partir de los canales 1, 2, 3 y 4 mesiales, y 4, 5, 8, 9, 10, 12, 13 y 14 corticales. c) Paciente VIII, origen mixto de la actividad ECoG; la matriz MPE muestra las interdependencias entre los canales 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 17 y 18 corticales. d) Paciente XIII, origen mesial; se muestran los resultados MPE de los canales 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 corticales. 1-2) asociada a los dos casos en los que se detectó esclerosis de hipocampo (Tabla II). El estudio patológico de la corteza temporal en estos pacientes mostró resultados normales. Estas correlaciones entre clínica y patofisiología coinciden con las publicadas en estudios con un mayor número de muestras [21]. En los pacientes en los que la actividad ECoG intraoperatoria fue de origen cortical (n= 5), la corteza temporal mostró una alta hiperexcitabilidad, caracterizada por la presencia de gran número de espigas, con poca propagación a la cara mesial (Fig. 1b). En estos pacientes, la actividad intercrítica medida por vídeo-EEG clásico generalmente se lateraliza y las crisis son fundamentalmente de tipo tonicoclónicas, con generalización secundaria (Tabla III). En el caso del paciente IV, la lateralidad de la actividad se descartó con ayuda de los electrodos de foramen oval (Tabla III). En este grupo, el análisis patológico demostró la existencia de lesiones tumorales (glioneuroma y astrocitoma) en dos de estos pacientes (IX y XI), mientras que en los tres restantes, el tejido cortical fue normal. En tres de los pacientes, el hipocampo no se resecó (NR) (Tabla III), mientras que en los dos casos en que se extrajeron fragmentos de hipocampo, el análisis patológico mostró apariencia normal. Los resultados posquirúrgicos muestran sólo un caso en el que no hubo clara mejoría (grado Engel 3) (Tabla III). En los tres casos en que el hipocampo no se resecó, los resultados posquirúrgicos muestran la total desaparición de las crisis (grado Engel 1), lo cual apoya la hipótesis de un origen puramente cortical. Curiosamente, en el caso del paciente IV, con evolución satisfactoria, el tejido cortical no mostró signos de alteraciones en el análisis patológico. Es importante destacar que esta ausencia de patología en el tejido cortical no resulta concluyente, puesto que se han descrito casos similares en los que análisis histológicos más detallados muestran alteraciones microanatómicas [13,14]. En el resto de los pacientes (n= 4), la actividad ECoG intraoperatoria sugiere un origen mixto ya que se detectan espigas intercríticas tanto en los electrodos mesiales como en los corticales (Fig. 1c). En estos pacientes, el tipo de crisis incluye crisis parciales complejas, tonicoclónicas secundariamente generalizadas y parciales simples. El tejido cortical extraído de estos pacientes es, en general, normal, con la excepción de un caso de astrocitoma (paciente X) (Tabla IV). Los resultados posquirúrgicos muestran a un paciente con empeoramiento de las crisis (paciente XII, grado Engel 4) y a tres 434 con desarrollo satisfactorio (Tabla IV). Nuevamente se detecta un caso con evolución satisfactoria (paciente VII) en el que no se detectaron signos patológicos en el tejido analizado con las técnicas clásicas. Dinámica de disparo de las espigas intercríticas La dinámica de disparo en los casos de actividad ECoG de origen mixto es compleja, ya que para un mismo paciente pueden encontrarse espigas que se registran primero en la cara mesial y, posteriormente, en la corteza temporal, y viceversa (Figs. 1d y 1e). El análisis visual en estos casos puede ser confuso, puesto que la resolución para detectar estas diferencias se sitúa entre 20 y 200 ms. Asimismo, el estudio de las latencias basado en el muestreo de los canales mesial y cortical más activos no describe detalladamente la dinámica del disparo intercrítico. En la figura 2 se muestran, a escala expandida, dos ventanas temporales registradas en el paciente X mostrado en la figura 1c. Un análisis basado en la detección de espigas en los canales más activos mesial (electrodo 4) y cortical (electrodo 13), muestra diferencias en el orden de disparo. La espiga intercrítica mostrada en la figura 2a se registra primero en la cara mesial, y 112 ms después, en la corteza temporal. Aproximadamente ocho minutos después se detecta otra espiga intercrítica (Fig. 2b), esta vez ‘iniciada’ en el electrodo 13 de la corteza temporal y posteriormente registrada con latencia de 43 ms en la cara mesial (electrodo 4). En la figura 2c se muestra el resultado del cálculo de las latencias entre la cara mesial y la corteza temporal (latencia positiva), y viceversa (latencia negativa), para varias espigas en este paciente. Tal como se aprecia, existe un número equivalente de espigas disparadas con ambos órdenes (Mesial→Ctz y Ctz→Mesial). Estos análisis de pares de electrodos no representan, sin embargo, la verdadera dinámica del disparo intercrítico. Las espigas pueden ser iniciadas por regiones corticales o mesiales no consideradas en el análisis (véanse flechas en figura 2b; el electrodo 14 de corteza detecta la espiga antes que el electrodo 13, tomado como referencia para calcular las latencias). Por esta razón se requiere un análisis conjunto de la dinámica temporal de disparo que estudie la interrelación entre todos los canales registrados por ECoG. Es importante que este análisis pueda realizarse en quirófano de manera que ayude en la determinación de las zonas susceptibles de resecarse. Para analizar con más profundidad estos aspectos se aplicaron métodos de análisis lineal y no lineal. REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA EPILEPSIA paro, con pocas espigas propagadas a la cara mesial (interacción débil). Resultados similares se encontraron en los pacientes con actividad intercrítica de origen mesial. Mesial En el caso de pacientes con actividad ECoG mixta (origen mesial-cortical), el análisis es capaz de detectar tanto los electrodos mesiales como los corticales involucrados (Fig. 4b1, paCTZ ciente X, origen mesial-cortical). Contrario al caso anterior, en estos casos el método detecta correlación (cuadrados grises) tanto en la dirección mesial→cortical, como en la opuesta (nótese la ligera simetría de la matriz). Las señales ECoG de este paciente aparecen representadas en las figuras 1c y 2, en las que se puede apreciar el carácter mesial-cortical del disparo, no existiendo una clara región líder. En cada paciente es posible encontrar intracorticalmente canales que muestran una alta correlación (flecha b en Fig. 4a1 y flechas c en Figura 5. Actividad ECoG intercrítica registrada en el paciente IX. Nótese la activación local (flecha Fig. 4b1). Es posible representar espacialmena) de canales específicos de corteza temporal (9, 10, 13), así como la propagación global de la te estos resultados en un esquema de las mantas actividad (flecha b). (5 × 4) para cada paciente. La representación espacial de los electrodos corticales con altas interdependencias en las matrices de correlaTabla IV. Origen mixto mesial-cortical de la actividad ECoG intercrítica. ción y MPE demuestra que éstos se agrupan en agregados independientes o clusters de activiDuración Paciente Tipo de Vídeo-EEG Resultado dad intercrítica (Figs. 4a3 y 4b3, bloques gricrisis Cirugía Patología crisis intercrítico clínico ses). Esto sugiere que las zonas de origen de la (años) actividad cortical intercrítica pueden estar esHipo Ctz pacialmente separadas y formando clusters de actividad. De manera similar es posible detecIV TC 13 B (D) CC NR Normal 1 tar los electrodos mesiales que muestran mayor interdependencia y situarlos esquemáticaVII PC 7 B (D) RCAH Normal Normal 1 mente en las tiras para conocer su relación esVIII PC 21 D RCAH ? Normal 1 pacial (Figs. 4a2 y 4b2). Sin embargo, los agregados o clusters en corteza temporal son X TC 12 I CC NR Astrocitoma 1 los que poseen mayor interés en la guía del procedimiento quirúrgico, puesto que ayudan a XII PS 19 I RCAH Normal Normal 4 delimitar las zonas de corte (líneas de corte en Figs. 4a3 y 4b3). En cambio, la presencia o no TC: tonicoclónica con generalización secundaria; PC: parcial compleja; PS: parcial simple; B: bilateral; D: derecha; I: izquierda; RCAH: resección cortical con amigdalohipocamtectomía; CC: corticotectomía; NR: no de actividad intercrítica en la cara mesial deresecado. terminará, junto a otros datos prequirúrgicos, la extracción o no de hipocampo y amígdala. La presencia de los agregados o clusters de actividad intercrítica en la corteza temporal puede estudiarse con más detalle si se aplican los mismos procedimientos sólo Estudios de la dinámica lineal y no lineal a las señales corticales. En la figura 4c1 se muestra la matriz de interdede la actividad ECoG intercrítica pendencia de 12 canales corticales en el paciente VIII, cuya actividad El estudio de las matrices de correlación lineal y no lineal de la actividad ECoG es de origen mixto. Puede apreciarse la existencia de distintos ECoG cortical y mesial muestra la existencia de complejos patrones de agregados de actividad (flechas) que poseen el aspecto espacial mostrado interdependencia (Fig. 3). Ambos análisis detectan gran número de inteen la figura 4c2. Es importante destacar que, en los casos de actividad rrelaciones entre diferentes canales corticales y mesiales. Sin embargo, el ECoG puramente mesial, no se detecta interdependencia en la actividad estudio no lineal (Fig. 3b) es capaz de detectar mejor las interdependencortical (Fig. 4d1, paciente XIII, origen mesial). cias en comparación con el lineal (Fig. 3a). Tanto intramesial como intracorEn la figura 5 se muestra un ejemplo del significado electrofisiológico ticalmente, el análisis no lineal reconoce interdependencia entre canales de los agregados o clusters de actividad intercrítica detectados con los que se escapan en el análisis lineal. Esto es especialmente evidente en el análisis anteriores. Como se aprecia en las señales ECoG del paciente IX, caso de las interacciones cortical-mesial (zonas superior derecha e infela hiperexcitabilidad cortical se caracteriza por brotes o ráfagas de espigas rior izquierda en ambas matrices), que son detectadas por la matriz MPE intercríticas en estos agregados (canales 9, 10 y 13). Estas descargas de y no por la de correlación (ver flecha). En adelante se mostrarán los actividad intercrítica pueden ser de carácter local (Fig. 5, flecha a) u resultados de las matrices MPE no lineales. originar descargas propagadas por el resto de corteza y asociadas en la Los resultados del paciente IX mostrados en la figura 3 son un ejemplo cara mesial (Fig. 5, flecha b). de lo que ocurre en los casos de origen puramente cortical o mesial de Estos resultados sugieren la existencia de una compleja dinámica la actividad intercrítica. En estas situaciones, el análisis no lineal es de interrelación entre las poblaciones neuronales que determinan la capaz de detectar la zona líder (corteza temporal o cara mesial). Para actividad intercrítica, sobre todo en pacientes con actividad ECoG de el paciente IX, la interrelación débil detectada por la matriz MPE entre origen mixto. Con el objeto de caracterizar electrofisiológicamente las caras cortical y mesial posee una clara asimetría hacia los cuadranlos agregados espaciales se prepararon rodajas de neocorteza tempotes que caracterizan la interrelación corteza→mesial (Ctz→Mesial, ral obtenidos de las zonas involucradas en estos clusters de actividad fig. 4a1, flecha a). Las señales ECoG de este paciente se muestran en la (círculo en Fig. 4c2, paciente VIII, y tejido bajo el electrodo 13 del figura 1b, donde se aprecia el carácter eminentemente cortical del dispaciente X, Fig. 1c). Paciente IX REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 435 L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET AL Estudios in vitro de las áreas de corteza involucradas en la actividad ECoG intercrítica Para estudiar las características del disparo in vitro y evaluar posibles alteraciones electrofisiológicas se realizaron registros eléctricos de células piramidales e interneuronas identificadas visualmente con ayuda del sistema óptico. La caracterización de las propiedades del tejido neuronal de estas rodajas comprendió: a) el registro de la actividad sináptica espontánea, como rasgo del nivel de actividad presináptica basal; b) el registro de la respuesta de las neuronas a la estimulación eléctrica, como rasgo del nivel de excitabilidad del tejido, y c) el estudio del papel de los sistemas neurotransmisores en la modulación de la actividad. La actividad sináptica espontánea en un medio extracelular normal (control) manifestó mayor frecuencia en las células piramidales que en las interneuronas en una misma rodaja (Fig. 6a, n= 3 rodajas diferentes). Por otro lado, la estimulación eléctrica en la capa VI provocó descargas de potenciales de acción tanto en interneuronas como en células piramidales de la capa IV a potenciales de membrana en reposo (-65 mV) (Figs. 6b y c). Si se hiperpolariza la membrana de las células piramidales hasta -80 mV se descubre la presencia de potenciales sinápticos compuestos que duran entre 100 y 140 ms (véase inset en Fig. 6d). Estas respuestas registradas en solución control no coinciden con los registros en neocorteza de rata en los que la estimulación de las capas profundas sólo genera respuestas sinápticas simples en las otras capas (un solo complejo postsináptico excitador-inhibidor cuando la membrana está ligeramente hiperpolarizada o un potencial de acción a potenciales de membrana en reposo), lo que constituye un rasgo de excitabilidad. La adición de bicuculina (10 µmol), un bloqueador de los receptores de GABA tipo A, no tuvo un efecto significativo en la respuesta a la estimulación, que no se vio sustancialmente potenciada (Fig. 6d). Nuevamente, este resultado es contrario al registrado en neocorteza de rata, en donde la adición de bicuculina tiene un efecto convulsionante y genera descargas de potenciales de acción de gran duración (300-500 ms). En cambio, la respuesta en el caso de tejido cortical humano fue bloqueada, tanto en células piramidales como en interneuronas, por el antagonista de los receptores no NMDA, CNQX (5 µmol), que elimina parte de la transmisión sináptica excitadora (Figs. 6b y 6c, trazos finos, y Fig. 6d). La actividad sináptica espontánea mostrada en la figura 6a fue igualmente bloqueada por la adición de CNQX, demostrando su mediación no NMDA. Todos estos resultados sugieren que existe un diferente grado de actividad sináptica basal entre células piramidales e interneuronas, lo cual podría originar un desequilibrio hacia la excitación (mayor probabilidad de disparo en células piramidales que en interneuronas). Este desequilibrio se sugiere también por los resultados obtenidos en los experimentos de estimulación eléctrica, ya que el bloqueo de la inhibición rápida (GABA tipo A) no cambia sustancialmente la respuesta a la estimulación. En cambio, la excitación mediada por receptores no NMDA resulta esencial en el control de la excitabilidad de este tejido, ya que la aplicación de bloqueadores de estos receptores elimina tanto las respuestas neuronales a la estimulación, como la actividad sináptica espontánea. Esto sugiere que, en las rodajas preparadas de los agregados espaciales de actividad intercrítica, el sistema gabérgico no controla de forma eficaz la excitabilidad, que está modulada fundamentalmente por el sistema no NMDA. En resumen, los resultados mostrados en este trabajo se pueden resumir en cuatro líneas fundamentales: a) El registro de la actividad intercrítica a través de ECoG intraoperatoria sugiere la existencia de complejos patrones electrofisiológicos tanto intramesial como intracorticalmente, así como entre estas estructuras. b) Tanto en los casos de origen mixto como en los de origen cortical, la actividad intercrítica en la corteza temporal se carac- a Actividad sináptica espontánea Piramidal Interneurona b c Interneurona Piramidal d Figura 6. Estudios electrofisiológicos in vitro. a) Actividad sináptica espontánea en células piramidales e interneuronas de la misma rodaja. b) Respuesta de una interneurona de la capa IV a la estimulación de las capas profundas en control (trazo negro) y ante CNQX (trazo fino). c) Respuesta de una célula piramidal de la capa IV a la estimulación de las capas profundas en control (trazo negro) y ante CNQX (trazo fino). d) Efecto de la bicuculina y el CNQX sobre la duración de las respuestas sinápticas (véase gráfico insertado). teriza por la existencia de agregados espaciales de actividad. c) El estudio in vitro de estos agregados de actividad intercrítica demuestra la existencia de excitabilidad intrínseca controlada fundamentalmente por la excitación no NMDA; la inhibición mediada por receptores de GABA tipo A parece estar disminuida en este tejido ya que la actividad neuronal no se modifica sustancialmente con la adición de bicuculina. d) Parecen existir diferencias entre la frecuencia de actividad sináptica recibida por interneuronas y células piramidales en una misma rodaja. El objetivo del presente trabajo es presentar diversos aspectos del análisis detallado de la actividad intercrítica utilizando diferentes técnicas de registro in vivo e in vitro. Los resultados encontrados hasta el presente permiten sugerir la existencia de una base morfológica y electrofisiológica de la actividad intercrítica. Asimismo sugieren que el tejido caracterizado intraoperatoriamente por una alta sincronización de espigas intercríticas presenta una descompensación entre la inhibición y la excitación. Esta sugerencia es importante por la utilidad de la ECoG intraoperatoria para guiar la resección quirúrgica, así como por sus consecuencias en la comprensión de las bases fisiopatológicas de la actividad intercrítica. BIBLIOGRAFÍA 1. Schwartzkroin PA, Turner DA, Knowles WD, Wyler AR. Studies of Significance of spikes recorded on intra-operative electrocorticoghuman and monkey ‘epileptic’ neocortex in the in vitro slice preparaphy in patients with brain tumor and epilepsy. 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Neurosurgery 1997; 40: 302-11. 5. Tran TA, Spencer SS, Javidan M, Pacia S, Marks D, Spencer DD. 8. Alarcón G, García-Seoane JJ, Binnie CD, Martín-Miguel MC, Juler 436 REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA EPILEPSIA J, Polkey CE, et al. Origin and propagation of interictal discharges in the acute electrocorticogram. Implications for pathophysiology and surgical treatment of temporal lobe epilepsy. Brain 1997; 120: 2259-82. 9. Lehnertz K, Elger CE. Spatio-temporal dynamics of the primary epileptogenic area in temporal lobe epilepsy characterized by neuronal complexity loss. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 95: 108-17. 10. Le Van Quyen M, Martinerie J, Baulac M, Varela F. Anticipating epileptic seizures in real time by a non-linear analysis of similarity between EEG recordings. Neuroreport 1999; 10: 2149-55. 11. Dümpelmann M, Elger CE. Visual and automatic investigation of epileptiform spikes in intracranial EEG recordings. 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Introducción. Algunos aspectos electrofisiológicos de la actividad intercrítica en la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) están sujetos a debate. Sin embargo, la cirugía de la ELT está basada en diferentes estudios tanto preoperatorios como intraoperatorios de esta actividad. Entre estos estudios destaca la electrocorticografía (ECoG) intraoperatoria que es utilizada para la delimitación final del área que se va a resecar. Objetivo. En este trabajo se discuten algunos aspectos de la actividad intercrítica registrados in vivo a través de la ECoG, así como sus bases electrofisiológicas estudiadas in vitro. Pacientes y métodos. Se estudiaron los registros ECoG intraoperatorios de 13 pacientes que padecen ELT farmacorresistente. Se desarrollaron técnicas de análisis lineal y no lineal para estudiar las propiedades de la actividad intercrítica. En dos de los pacientes se llevaron a cabo estudios electrofisiológicos in vitro del tejido cortical. Resultados. La actividad intercrítica registrada por ECoG muestra complejos patrones electrofisiológicos, tanto espacial como temporalmente. Esta actividad puede originarse mesialmente, corticalmente o de forma mixta mesial/cortical. Tanto en los casos de origen mixto, como cortical, la actividad intercrítica en corteza temporal se caracteriza por la existencia de agregados espaciales de actividad. El estudio electrofisiológico in vitro de estos agregados demuestra la presencia de anomalías en el control sináptico de la excitabilidad. Conclusión. Estos resultados sugieren la existencia de una base electrofisiológica de la actividad intercrítica. El análisis combinado lineal y no lineal proporciona un instrumento de exploración que puede aplicarse en quirófano para guiar la cirugía. [REV NEUROL 2002; 34: 430-7] Palabras clave. Correlación. Electrocorticografía. Epilepsia del lóbulo temporal. In vitro. In vivo. No lineal. ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS IN VIVO E IN VITRO DA EPILEPSIA Resumo. Introdução. Alguns aspectos electrofisiológicos da actividade inter-crítica da epilepsia do lobo temporal (ELT) estão sujeitos a debate. Contudo, a cirurgia da ELT baseia-se em diferentes estudos tanto pré- como intra-operatórios desta actividade. Entre os estudos destaca-se a electrocorticografia (EcoG) intraoperatória que é utilizada para a delimitação final da área que se vai dissecar. Objectivo. Neste trabalho são discutidos alguns aspectos da actividade inter-crítica registados in vivo através da EcoG, assim como as bases electrofisiológicas estudadas in vitro. Doentes e métodos. Foram estudados os registos EcoG intra-operatórios de 13 doentes que sofrem de ELT farmaco-resistente. Foram desenvolvidas técnicas de análise linear e não linear para estudar as propriedades da actividade inter-crítica. Em dois dos doentes foram realizados estudos electrofisiológicos in vitro do tecido cortical. Resultados. A actividade inter-crítica registada por ECoG mostra padrões electrofisiológicos complexos, tanto espaciais como temporais. Esta actividade pode ser originada mesialmente, corticalmente ou de forma mista mesial/cortical. Tanto nos casos de origem mista, como cortical, a actividade inter-crítica do córtex temporal é caracterizada pela existência de agregados espaciais ou grupos de actividade. O estudo electrofisiológico in vitro destes agregados demonstra a presença de anomalias no controlo sináptico da excitabilidade. Conclusão. Estes resultados sugerem a existência de uma base electrofisiológica da actividade inter-crítica. A análise combinada linear e não linear constitui um instrumento de exploração que pode aplicar-se no bloco para guiar a cirurgia. [REV NEUROL 2002; 34: 430-7] Palavras chave. Correlação. Electrocorticografia. Epilepsia do lobo temporal. In vitro. In vivo. Não linear. REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437 437
