Historia natural de la infección por virus C de la hepatitis

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Rev Esp Sanid Penit 2000; 2: 105-109
R Martín-Vivaldi Martínez, R J Martín-Vivaldi.
Historia natural de la infección por virus C de la hepatitis
Historia natural de la infección
por virus C de la hepatitis
R Martín-Vivaldi Martínez*, R J Martín-Vivaldi
* Jefe de la Unidad de Hepatología.
Hospital Virgen de las Nieves de Granada.
1. INTRODUCCIÓN
La infección por el virus C de la hepatitis (VHC)
causa formas agudas y crónicas de enfermedad hepática, de diferente gravedad, constituyendo un problema de gran transcendencia en la actualidad a nivel mundial, ya que existe una prevalencia media del
3%, existiendo datos epidemiológicos sólidos de que
una gran proporción (30-75% en diferentes áreas
geográficas) de pacientes con enfermedad hepática
terminal, carcinoma hepatocelular (CHC) o aquellos que son candidatos a trasplante hepático o fallecen por complicaciones de enfermedad hepática,
están infectados por el VHC1. Aunque la hepatitis
aguda C es generalmente asintomática y aparentemente una enfermedad leve, la infección viral persiste casi siempre, desarrollando una hepatitis crónica. De forma convencional se dice que existe una
hepatitis crónica cuando las transaminasas permanecen elevadas más de 6 meses, aunque un subgrupo de pacientes continúa con infección crónica, con
ARN-VHC positivo en suero, en ausencia de elevación de las enzimas hepáticas. Independientemente
de una u otra forma, los pacientes suelen permanecer asintomáticos, lo que dificulta su diagnóstico.
Una vez establecida la cronicidad, la enfermedad
puede progresar histológicamente desde formas leves de hepatitis crónica hasta la cirrosis e incluso desarrollar CHC. Existen autores que opinan que esta
progresión es inevitable y ocurrirá en todos los infectados si no fallecen antes por otra causa, mientras otros opinan que sólo una proporción de los infectados crónicamente desarrollará una enfermedad
progresiva, debiendo de focalizar todos los esfuerzos en identificar a esta subpoblación con vistas a
definir los factores responsables de tal progresión.
El porcentaje exacto de individuos infectados
crónicamente que desarrollarán una afección hepá-
tica grave es aún controvertido, no habiendo podido ser definido de una manera exacta. Existen múltiples variables, en parte independientes, pero a menudo relacionadas y sinérgicas, que pueden influir
en la progresión o no del curso clínico. La heterogeneidad de estos factores ha complicado el desarrollo de un modelo general para poder describir la
historia natural de la enfermedad. Para realizar estudios que informen ciertamente de la historia natural de esta afección, sería preciso incluir ciertos
puntos críticos2 como son: a) fecha exacta de inicio
de la enfermedad, b) identificar y evaluar el espectro completo de la enfermedad aguda, evitando el
solapamiento de focalizar solamente la evaluación
de las formas más graves de enfermedad, c) seguir
el proceso hasta su resolución o hasta el final de la
enfermedad crónica, lo cual puede durar décadas,
d) evaluar el final de la enfermedad sin establecer
ningún tipo de tratamiento que pueda modificar su
curso y e) reunir un grupo control pareado sin infección por el VHC y hacerle el mismo tipo de seguimiento que a la cohorte de estudio (estudio casocontrol).
Pero desafortunadamente este tipo de estudios
no pueden ser realizados incluyendo dichos puntos,
ya que la infección primaria es generalmente asintomática, además la fase crónica también permanece asintomática durante varias décadas, asimismo la
mayoría de los estudios prospectivos son demasiado limitados en el seguimiento debido al relativamente reciente descubrimiento del VHC, además
gran parte de los pacientes diagnosticados han sido
tratados y muy pocos pacientes con enfermedad activa han sido seguidos prospectivamente sin ningún
tipo de tratamiento durante periodos de tiempo prolongados. Por otra parte es imposible realizar un estudio caso-control sin conocer el momento exacto
de infección.
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3. EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO
TRAS HEPATITIS AGUDA
2. ESPECTRO CLÍNICO
Tras los estudios prospectivos de hepatitis agudas
no-A no-B postransfusionales3 y del retrospectivo de
Di Bisceglie en el 19914 se estableció que una gran
proporción de pacientes se hacían portadores crónicos (85%) tras la infección aguda, existiendo una pequeña proporción (15%) que conseguirían aclarar el
virus. Aproximadamente un 12% de los infectados
crónicamente se mantendrán, al menos durante largos
periodos de tiempo, con las transaminasas normales,
persistiendo la viremia y un 73% progresarían a hepatitis crónica con transaminasas elevadas o con fluctuaciones y viremia persistente. De estos un 20% en
unas dos décadas desarrollará una cirrosis hepática y
aproximadamente otro 20% de los cirróticos desembocará en una CHC durante el seguimiento. Los pacientes que llegan a cirrosis hepática suelen tener un
curso indolente y asintomático hasta que se descompensan o sufren alguna complicación.
Datos recientes indican la existencia de infecciones autolimitadas, clínicamente no detectables, en individuos expuestos de forma repetida a pequeños inóculos, como pueden ser las parejas de los portadores
u otros contactos familiares, así como personal médico o de laboratorio. Estos sujetos desarrollan una
respuesta de células T protectoras (principalmente
respuesta CD8, tanto a proteínas estructurales como
no estructurales del VHC), siendo seronegativos
frente a dicho virus y teniendo memoria inmunológica, que es mantenida y persistente, tal vez, por bajos niveles de estimulación inducidas por infecciones
inaparentes 5-7.
En un subgrupo de pacientes infectados crónicamente por el VHC se asocian varias enfermedades extrahepáticas, la mayoría de base autoinmune8, existiendo unas fuertemente ligadas a dicha infección
(crioglobulinemia mixta, glomerulonefritis membranoproliferativa, panarteritis nodosa y síndrome seco)
y otras asociadas, pero menos demostrada su dependencia del VHC, aunque fuertemente sospechosas (tiroiditis autoinmunne, porfiria cutánea tarda, anemia
aplásica, trombocitopenia autoinmune, linfoma noHodgkin de bajo grado, diabetes mellitus, neuropatías, artritis, liquen plano, fibrosis pulmonar idiopática y fibromialgia).
Este espectro clínico de evolución de la infección
por el VHC varía ampliamente de unas series a otras,
dependiendo ampliamente según el tipo de población
estudiada, como pueden ser pacientes con inicio conocido de la enfermedad, pacientes que ya se presentan con hepatitis crónica o aquellos en que se descubren en fase de cirrosis.
En este grupo de pacientes la infección crónica
puede desarrollarse con o sin anormalidades de la
ALT y con viremia persistente o intermitente. A la
luz de los estudios prospectivos se ha puesto de manifiesto que entre los pacientes con ALT elevada un
60-90% progresa a la cronicidad y un 10-40% desarrolla estado de portador con normalidad de la ALT,
siendo clínicamente de importancia pues estos últimos tiene un curso mucho más benigno, con menor
progresión histológica. En el grupo de pacientes con
ALT elevada la progresión a cirrosis ocurre en 2-40%
de pacientes al cabo de 10-20 años. En uno de los más
extensos estudios de hepatitis post-transfusional,
realizado por Seeff y cols.9, que incluía un grupo control y en la revisión posterior de dicho estudio realizado por el mismo grupo10 después de más de 20 años
de la infección, un 26% de los pacientes se recuperó,
40% desarrollaron una hepatitis crónica y un 15%
una cirrosis hepática. La muerte relacionada con la
afección hepática ocurrió en el 4% comparado con el
1,7% en el grupo control (p=0.009). En una revisión
de cinco estudios similares3, 4, 9, 11, 12 sobre un total
de 895 pacientes, con seguimiento medio de 6 a 20
años, la media de evolución a la cronicidad fue del
71% (49-77%), con desarrollo de cirrosis en el 23%
(10-50%) y CHC en el 1%. No obstante estos estudios presentan algunos sesgos, ya que sólo ciertos
subgrupos de pacientes fueron seguidos por biopsias
secuenciadas, lo que podría haber sobrestimado la
tasa de progresión y por otra parte la tasa de mortalidad no relacionada con afección hepática fue alta, lo
que puede haber infravalorado el riesgo de mortalidad de causa hepática.
En un reciente estudio, en el que también se conocía el momento de la infección, tras la administración de gammaglobulina anti-D durante 1977-78, a
un grupo de 704 mujeres irlandesas13, el 55% de ellas
fue ARN-VHC positivo en marzo del 94. De éstas el
96% (376) se evaluaron por afección hepática, siendo un 81% sintomáticas, presentando el 66% astenia,
47% discreta elevación de la ALT y sólo un 8% tenían cifras de ALT superiores a 100 U.I./l. La biopsia hepática mostró inflamación en el 98%, pero en la
mayoría la hepatitis crónica fue leve (41%) o moderada (52%) y aunque el 51% tenía fiobrosis, sólo un
2% tenía cirrosis.
Si se compara esta cohorte de pacientes con los
que contrajeron la enfermedad por vía postransfusional, se aprecian unos resultados diferentes al cabo
de unas 2 décadas de seguimiento, con 10 veces más
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tasa de cirrosis en el último grupo, habiéndose imputado, como uno de los factores determinantes de
estos hechos, el mayor inóculo infectante en la afección contraída por vía pos-transfusional, así como la
predominancia de varones y el mayor consumo de alcohol en este grupo.
A la luz de estos resultados, cuando se conoce el
momento de la infección, podría inferirse que se trata de una afección relativamente benigna, muy poco
sintomática, con larga evolución y poca repercusión
en la supervivencia. Si bien una serie de cofactores
como consumo de alcohol, edad en el momento de la
infección, coinfección con otros virus, etc., pueden
acelerar la progresión y pronóstico de la enfermedad.
dores rápidos” (<20 años), un tercio de “progresadores intermedios” (20-50 años) y otro tercio de
“progresadores lentos” o “no regresadores a la cirrosis” (>50 años). Existió una alta significación estadística entre el estadio de fibrosis con la edad de la
infección y en que se realizó la biopsia (>40 años),
consumo de alcohol (>50 gr./día) y sexo masculino,
no encontrando relación con el genotipo viral ni la
viremia, así como tampoco como el origen de la enfermedad. La progresión clínicamente relevante de
la hepatitis crónica C, fue mejor estimada con el estadio de fibrosis que con el grado de actividad necro-inflamatoria, con una relación casi lineal respecto al tiempo de aquella.
4. EVOLUCIÓN EN PACIENTES
CON HEPATITIS CRÓNICA
5. EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES CON
CIRROSIS HEPÁTICA COMPENSADA
Los datos son diferentes cuando se analizan estudios de pacientes diagnosticados ya en fase de hepatitis crónica, lo cual es lo más habitual, sobre todo
cuando se trata de enfermos enviados para su evaluación a centros terciarios de referencia. No obstante,
la mayoría de estos estudios son retrospectivos, con
un número pequeño de pacientes, con análisis de la
biopsia hepática por métodos que no distinguen entre estadio (progresión de la fibrosis) y actividad histológica14, y en algunos sólo se incluyen pacientes
con infección postransfusional, no analizándose otros
posibles factores de riesgo de progresión de la fibrosis, tales como edad de la infección, ingesta de alcohol, sexo, etc.15-17; pero encontrando en general una
alta tasa de progresión a la cirrrosis con rango que oscilaban entre 1,5-16 años en el 25% de los pacientes.
En uno de los estudios17 con seguimiento de hasta 26
años con biopsias repetidas, 35 de 70 pacientes (50%)
desarrollaron cirrosis. Analizando cada biopsia según
las recomendaciones de Desmet et al.14, encontraron
como mejores predictores de evolución a la cirrosis,
el grado de actividad histológica y el estadio de fibrosis, desarrollando cirrosis en la primera década los
pacientes con estadio avanzado (C: fibrosis septal con
regeneración nodular incompleta) y con alto grado
de necrosis e inflamación lobular.
En otro estudio más reciente, de cohorte transversal, multicéntrico, realizado en Francia por Poynard y cols.18, se calculó la media anual de progresión de la fibrosis hepática, mediante el análisis de
una biopsia única, el cual ha permitido el desarrollo
de un modelo, que sugiere un amplio espectro de patrones de progresión a la cirrosis desde el momento
de la infección, encontrando un tercio de “progresa-
Existen diversos estudios que analizan la evolución de la cirrosis hepática por VHC en pacientes
compensados y diagnosticados mediante biopsia hepática. Los más recientes19, 20 encuentran una tasa de
descompensación a los 5 años entre el 18-20%, desarrollo de CHC del 7-16% y mortalidad de causa hepática del 9-16%. Los factores relacionados con la
evolución fueron la edad, el estadio funcional de la
cirrosis y si habían sido o no tratados con InterferónAlfa. En estas series se excluyeron pacientes con ingesta etílica, coninfección con VHB o VIH, lo que
junto al que el diagnóstico era histológico, pueden
explicar la baja tasa de progresión en comparación
con otras series.
6. FACTORES INVOLUCRADOS EN LA
PROGRESIÓN DE LA HEPATOPATÍA
POR EL VHC
Existen una serie de variables que se han involucrado en el resultado final de la infección crónica por
el VHC, unos derivados del propio virus (genotipo,
carga viral, quasispecies), otros en relación con el
huésped (edad, sexo, raza) y por último factores exógenos (ingesta alcohólica, co-infección viral
VHB/VIH, ambientales, tabaquismo, geográficos)2.
En los estudios epidemiológicos sobre infección crónica por el VHC, la edad, duración de la enfermedad,
consumo de alcohol y sexo masculino son factores
independientes relacionados con la gravedad histológica. Asimismo existen sólidas evidencias de aceleración de la evolución de la enfermedad en relación con
la coinfección con VHB y VIH. En cambio, en lo re-
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ferente a la influencia del genotipo y carga viral los
resultados son controvertidos, así como el ser portador de la mutación HFE de la hemocromatosis o la
sobrecarga de hierro1. Más recientemente se ha demostrado una significativa asociación entre el aumento de índice de masa corporal con la esteatosis y
fibrosis hepática en la hepatitis crónica por el VHC21.
Sin embargo de forma individual los factores que determinan el incremento de la fibrosis y la progresión
de la enfermedad, permanecen desconocidos. Las citoquinas segregadas en respuesta a la injuria celular
tienen un papel preponderante en la patogenia de la
fibrosis hepática22. La citoquina fibrogénica dominante en la fibrosis hepática es el TGF-B1, que contribuye a la activación de las células estrelladas y la
producción extracelular de matriz protéica23. En un
estudio reciente24, la influencia de factores genéticos
en la progresión de la hepatitis crónica por el VHC,
detectan que el polimorfismo en los genes del TGFB1 y del angiotensinógeno podrían tener un papel determinante en la progresión de la fibrosis, así los pacientes genéticamente predispuestos a producir
mayor cantidad de proteína TGF-B1 libre, podrían
ser más proclives a la fibrosis hepática debido al incremento de concentración de esta citoquina fibrogénica.
El conocimiento exacto de los factores que pueden acelerar la progresión de la enfermedad podría
tener además de una significación pronóstica, cierta
acción preventiva y el poder aplicar una terapia más
precoz y agresiva en dichos pacientes.
7. INFECCIÓN POR VHC
Y HEPATOCARCINOMA
La asociación entre la infección crónica por el
VHC y el CHC se ha documentado ampliamente en
distintos puntos geográficos25, 26, y en un estudio realizado en nuestro país el 78% de los pacientes con
CHC eran anti-C positivos por técnicas de 2ª generación27. El VHC no se integra en el genoma del
huésped y no ha sido demostrada activación de protooncogenes específicos o inactivación de genes supresores tumorales, por lo que el mecanismo de hepatocarcinogénesis permanece desconocido en la
actualidad. No obstante se desarrolla casi exclusivamente en el contexto de una cirrosis hepática, por lo
que parece ser que es la cirrosis la que predispone a
a su desarrollo. El riesgo de carcinogénesis se ve incrementado en los coninfectados por el VHB o en los
consumidores de alcohol, estimándose una incidencia del 2-5% anual28.
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8. CONCLUSIONES
Si bien como refería Dusheiko29, a la luz de los estudios existentes, que la hepatitis crónica por el VHC
es una enfermedad crónica progresivamente fibrosante, que lleva finalmente a la fibrosis hepática extensa o
a una cirrosis al 30-40% de los pacientes tras varias décadas, lo cierto es que tras diez años del descubrimienmto del VHC, la historia natural de esta afección
es aún incompleta. Los datos actuales sugieren que durante las primeras dos décadas el curso suele ser asintomático e indolente con muy baja morbi-mortalidad,
existiendo un subgrupo de pacientes que progresa a la
cirrosis y CHC, con la posibilidad de fallecer en relación con dicha afección, si bien la proporción exacta
de individuos con tal evolución no está clara en los diversos estudios epidemiológicos. Una importante proporción de pacientes infectados crónicamente tienen
una forma leve de enfermedad, pudiendo permanecer
estables con poca o nula progresión de la fibrosis durante décadas en ausencia de cofactores. En cambio
otros portadores crónicos progresan a cirrosis en pocos años, con significativo riesgo de descompensación
y desarrollo de CHC. Los factores más importantes
identificados que determinan esta evolución, son la
edad de la infección, consumo de alcohol y la coinfección con VHB y VIH, pero sólo explicarían la evolución en una minoría de los casos, existiendo, probablemente, otra serie de variables no identificadas que
jueguen un importante papel en este desenlace. Por
otra parte parece existir un mayor número de infecciones autolimitadas de lo que se creía anteriormente,
como son aquellos individuos expuestos de forma repetida a bajas dosis de inóculo.
Existe, por tanto, una urgente necesidad de definir con mayor precisión el curso final de la infección
crónica por el VHC, así como identificar nuevas variables en relación con la progresión de la afección y
analizar más profundamente el efecto de la infección
crónica en la calidad de vida de los pacientes y la investigación de marcadores de fibrosis que puedan ser
útiles en la detección de la fibrosis sin tener que recurrir a la biopsia hepática. Por otra parte más conocimientos en la patogenia y frecuencia del CHC y el
desarrollo de medios para mejorar la historia natural.
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