ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (FICHA TÉCNICA) 4 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO BeneFIX 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, se prepara como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 250 UI por vial. El producto reconstituido con 5 ml de agua para inyección contiene aproximadamente 50 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando un ensayo de coagulación in vitro en una etapa por comparación con el estándar Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La actividad específica de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es al menos de 200 UI/mg de proteína. BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única. Tiene una secuencia primaria de aminoácidos idéntica a la forma alélica Ala148 del factor IX plasmático, y las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante parecen ser prácticamente idénticas a las de la molécula plasmática. El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO). 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, está indicado para el control y prevención de los episodios hemorrágicos y como profilaxis sistemática y quirúrgica en los pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX o enfermedad de Christmas), previamente tratados. El tratamiento con BeneFIX puede continuarse en presencia de niveles de inhibidor del factor IX (anticuerpo neutralizante) menores de 5 Unidades Bethesda, si el paciente continúa respondiendo clínicamente con un aumento del factor IX circulante. 4.2 Posología y forma de administración 4.2.1 Posología La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente, edad y recuperación del FIX. Las dosis administradas deben ajustarse según la respuesta clínica del paciente y, cuando esté indicado clínicamente, según los niveles de recuperación de actividad del factor IX. La estimación de la dosis necesaria de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede basarse en el hallazgo empírico de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de factor IX en 0,8 UI/dl, como media. 5 El método para la estimación de la dosis se ilustra en el siguiente ejemplo: U.I. de factor IX requeridas = Peso Corporal x (en Kg) Aumento deseado de factor IX (%) x 1,2 U.I./Kg. Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, en particular en caso de intervenciones quirúrgicas. Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía: Tipo de hemorragia Actividad de factor IX circulante requerida (%) Frecuencia de las dosis (h) Duración del tratamiento (d) 20-30 12-24 1-2 25-50 12-24 Tratar hasta que se detenga la hemorragia y comience la cicatrización; aproximadamente, 2 a 7 días. 50-100 12-24 7-10 Leve Hemartrosis no complicada, en músculo superficial, o tejidos blandos Moderada Intramuscular o en tejidos blandos con disección, en membranas mucosas, en extracciones dentales, o en hematuria Intensa En faringe, retrofaringe, retroperitoneo, SNC, cirugía Fuente: Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6):1269-1280. La cantidad de BeneFIX, que debe infundirse, así como la frecuencia de la infusión, variarán en función del paciente y de la situación clínica. BeneFIX puede ser también administrado a dosis aproximadas de 20-50 UI/Kg según una pauta regular (2-3 veces por semana) como profilaxis de hemorragias. Aún en ausencia de inhibidores del factor IX, las dosis en los estudios de eficacia clínica han sido aumentadas en varios pacientes. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma, con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Los pacientes que estén utilizando BeneFIX deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controla con las dosis apropiadas, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidores del factor IX. 6 Pacientes con inhibidores El tratamiento con factor IX sigue siendo eficaz en pacientes que desarrollen inhibidores de factor IX (anticuerpos neutralizantes) con un título menor de 5 Unidades Bethesda (U.B.). Deben evaluarse los niveles de factor IX y los títulos de inhibidor para asegurar una adecuada terapia de sustitución. El control de los episodios hemorrágicos en pacientes con títulos altos de inhibidor, normalmente por encima de 5 U.B., puede requerir una terapia de infusión de factor IX más extensa, pero que puede no ser práctica debido a las altas dosis necesarias para mantener unos niveles adecuados de factor IX. Si no se puede lograr la hemostasia con factor IX en presencia de altos títulos de inhibidores, debe considerarse el uso de concentrados de complejo protrombínico (activado) o factor VII activado. Estas terapias deben ser controladas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia B. 4.2.2 Método de administración El tratamiento con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia B. BeneFIX, se administra en infusión IV tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con Agua Estéril para Inyección, F. Eur. La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente,dentro de las tres horas siguientes. Dado que el uso de BeneFIX en infusión continua no ha sido evaluado, BeneFIX no debe mezclarse con soluciones para infusión o administrarse gota a gota. BeneFIX debe administrarse a un ritmo lento. En la mayoría de los casos, una velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto fue bien tolerada. 4.3 Contraindicaciones BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede estar contraindicado en los pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a las proteínas de hámster y a otros constituyentes del preparado. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es una reacción adversa muy rara en pacientes previamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios clínicos un paciente previamente tratado que recibió BeneFIX desarrolló inhibidores de baja respuesta, clínicamente relevantes, y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el posible desarrollo de inhibidores del factor IX, que deben ser titulados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicos adecuados. Hasta ahora no se dispone de resultados de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en el tratamiento de pacientes no tratados previamente. Al igual que con cualquier proteína intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, jadeo, hipotensión y anafilaxia. Se ha comunicado que los pacientes que desarrollan inhibidores al factor IX pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia si posteriormente vuelven a recibir el factor IX. Los pacientes deben ser aconsejados para que suspendan el tratamiento y se pongan en contacto con su médico si aparecen estos síntomas. Si se produce cualquier reacción relacionada con la administración de BeneFIX debe disminuirse la velocidad de infusión o interrumpirse la infusión, según lo aconseje la respuesta del paciente. 7 Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha sido históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se ha realizado ningún estudio formal de interacciones medicamentosas con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. 4.6 Embarazo y lactancia No se han realizado estudios de reproducción animal o lactancia con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. Se desconoce si BeneFIX puede afectar a la capacidad reproductora o causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. BeneFIX sólo debe administrarse a las mujeres embarazadas o en períodos de lactancia si está claramente indicado. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No existe ninguna indicación de que BeneFIX pueda alterar la capacidad para conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Al igual que con la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: cefalea, fiebre, escalofríos, enrojecimiento cutáneo, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. En el curso de los ensayos clínicos con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante llevados a cabo en pacientes previamente tratados, se observaron las siguientes reacciones relacionadas o posiblemente relacionadas con el tratamiento: náusea, molestias en el punto de la inyección, alteración del gusto, sensación de quemadura en la mandíbula y en el cráneo, rinitis alérgica, vahídos, dolor de cabeza, mareos, opresión en el pecho, fiebre, flebitis/celulitis en el punto de la inyección, somnolencia, tos seca/estornudos, erupción cutánea y un caso de urticaria. Doce días después de recibir una dosis de BeneFIX por un episodio hemorrágico, un paciente sufrió un infarto renal. La relación del infarto con la administración previa de BeneFIX es incierta. El paciente continuó siendo tratado con BeneFIX. Se detectó la aparición de inhibidores, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 39 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma. Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia. Los pacientes que estén utilizando BeneFIX deben ser monitorizados respecto al desarrollo de inhibidores. 4.9 Sobredosificación En caso de sobredosificación accidental, el desarrollo de complicaciones trombóticas o CID aumenta en pacientes con riesgo de dichas complicaciones. Por consiguiente, debe hacerse un 8 seguimiento para detectar signos precoces de trombosis y complicaciones de coagulopatía de consumo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico; Código ATC B02BD04 BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000 Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición. Ensayos de Laboratorio Se ha observado una corrección temporal del tiempo de tromboplastina parcial (TTP). No se ha visto efecto alguno sobre el tiempo de protrombina normal. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de administrar dosis únicas de 50 UI/kg de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante a 36 pacientes en infusión IV durante 10 minutos, las actividades máximas oscilaron entre 20 a 64 UI/dL (media de 37,9 ± 11 UI/dL) y la vida media biológica entre 11 y 36 horas (media de 19,4 ± 5,4 horas). La recuperación in vivo osciló entre 18 y 62% (media de 35,1 ± 10,6 %). La recuperación in vivo usando BeneFIX fue menor de forma estadísticamente significativa (28% más baja) que la recuperación utilizando un factor IX plasmático de alta pureza. Una Unidad Internacional de BeneFIX por kilogramo de peso corporal administrada, mostró un aumento medio de 0,8 UI/dl (0,4 a 1,3 UI/dl) en el nivel circulante de factor IX. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios preclínicos, BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, fue utilizado para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz. Todos los efectos farmacológicos de BeneFIX observados en los estudios preclínicos son coherentes con el hecho de que la administración del producto a pacientes es segura. BeneFIX no mostró propiedades genotóxicas. No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes 9 Sacarosa Glicina L-Histidina Polisorbato 80 6.2 F. Eur. F. Eur. F. Eur. F. Eur. Incompatibilidades No se conocen. .6.3 Período de validez - del producto envasado para su venta: Si se mantiene a temperatura refrigerada de 2 a 8 °C, BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es estable durante 2 años. - La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, dentro de las tres horas siguientes. 6.4 Precauciones especiales de conservación No utilizar BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Para evitar que se dañe el vial de disolvente, debe evitarse la congelación. BeneFIX debe ser almacenado por el mayorista/farmacéutico siempre en nevera a una temperatura entre 2-8ºC. El paciente también debe siempre almacenar el producto en nevera a una temperatura entre 2-8ºC. Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El sistema envase-cierre de la presentación de 250 UI de BeneFIX, consta de un vial de vidrio Tipo I USP de 10 ml, un tapón de caucho de 20 mm de diámetro externo y una cápsula extraíble de 20 mm de diámetro. Cada vial de BeneFIX va acompañado de un vial de agua estéril para inyección (F. Eur.), junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y administración (véase Prospecto para el Usuario). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso) No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante se dan instrucciones detalladas sobre el modo de preparación y administración. Reconstituir el liofilizado para inyección BeneFIX, con el disolvente suministrado (Agua Estéril para Inyección, F. Eur.) utilizando la aguja de transferencia de doble punta. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzón filtro estéril (suministrado). La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración. Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas. 10 La solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas empleadas deben desecharse de forma apropiada. Consérvense todos los medicamentos en condiciones adecuadas. Manténganse fuera del alcance de los niños. 7. DE NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de Michodiére 75002 París Francia 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO 11 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO BeneFIX 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, se prepara como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 500 UI por vial. El producto reconstituido con 5 ml de agua para inyección contiene aproximadamente 100 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando un ensayo de coagulación in vitro en una etapa por comparación con el estándar Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La actividad específica de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es al menos de 200 UI/mg de proteína. BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única. Tiene una secuencia primaria de aminoácidos idéntica a la forma alélica Ala148 del factor IX plasmático, y las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante parecen ser prácticamente idénticas a las de la molécula plasmática. El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO). 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, está indicado para el control y prevención de los episodios hemorrágicos y como profilaxis sistemática y quirúrgica en los pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX o enfermedad de Christmas), previamente tratados. El tratamiento con BeneFIX puede continuarse en presencia de niveles de inhibidor del factor IX (anticuerpo neutralizante) menores de 5 Unidades Bethesda, si el paciente continúa respondiendo clínicamente con un aumento del factor IX circulante. 4.2 Posología y forma de administración 4.2.1 Posología La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente, edad y recuperación del FIX. Las dosis administradas deben ajustarse según la respuesta clínica del paciente y, cuando esté indicado clínicamente, según los niveles de recuperación de actividad del factor IX. La estimación de la dosis necesaria de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede basarse en el hallazgo empírico de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de factor IX en 0,8 UI/dl, como media. 12 El método para la estimación de la dosis se ilustra en el siguiente ejemplo: U.I. de factor IX requeridas = Peso Corporal x Aumento deseado x 1,2 U.I./Kg. (en Kg) de factor IX (%) Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, en particular en caso de intervenciones quirúrgicas. Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía: Tipo de hemorragia Actividad de factor IX circulante requerida (%) Frecuencia de las dosis (h) Duración del tratamiento (d) 20-30 12-24 1-2 25-50 12-24 Tratar hasta que se detenga la hemorragia y comience la cicatrización; aproximadamente, 2 a 7 días. 50-100 12-24 7-10 Leve Hemartrosis no complicada, en músculo superficial, o tejidos blandos Moderada Intramuscular o en tejidos blandos con disección, en membranas mucosas, en extracciones dentales, o en hematuria Intensa En faringe, retrofaringe, retroperitoneo, SNC, cirugía Fuente: Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6):1269-1280. La cantidad de BeneFIX, que debe infundirse, así como la frecuencia de la infusión, variarán en función del paciente y de la situación clínica. BeneFIX puede ser también administrado a dosis aproximadas de 20-50 UI/Kg según una pauta regular (2-3 veces por semana) como profilaxis de hemorragias. Aún en ausencia de inhibidores del factor IX, las dosis en los estudios de eficacia clínica han sido aumentadas en varios pacientes. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma, con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Los pacientes que estén utilizando BeneFIX deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controla con las dosis apropiadas, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidores del factor IX. 13 Pacientes con inhibidores El tratamiento con factor IX sigue siendo eficaz en pacientes que desarrollen inhibidores de factor IX (anticuerpos neutralizantes) con un título menor de 5 Unidades Bethesda (U.B.). Deben evaluarse los niveles de factor IX y los títulos de inhibidor para asegurar una adecuada terapia de sustitución. El control de los episodios hemorrágicos en pacientes con títulos altos de inhibidor, normalmente por encima de 5 U.B., puede requerir una terapia de infusión de factor IX más extensa, pero que puede no ser práctica debido a las altas dosis necesarias para mantener unos niveles adecuados de factor IX. Si no se puede lograr la hemostasia con factor IX en presencia de altos títulos de inhibidores, debe considerarse el uso de concentrados de complejo protrombínico (activado) o factor VII activado. Estas terapias deben ser controladas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia B. 4.2.2 Método de administración El tratamiento con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia B. BeneFIX, se administra en infusión IV tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con Agua Estéril para Inyección, F. Eur. La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente,dentro de las tres horas siguientes. Dado que el uso de BeneFIX en infusión continua no ha sido evaluado, BeneFIX no debe mezclarse con soluciones para infusión o administrarse gota a gota. BeneFIX debe administrarse a un ritmo lento. En la mayoría de los casos, una velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto fue bien tolerada. 4.3 Contraindicaciones BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede estar contraindicado en los pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a las proteínas de hámster y a otros constituyentes del preparado. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es una reacción adversa muy rara en pacientes previamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios clínicos un paciente previamente tratado que recibió BeneFIX desarrolló inhibidores de baja respuesta, clínicamente relevantes, y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el posible desarrollo de inhibidores del factor IX, que deben ser titulados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicos adecuados. Hasta ahora no se dispone de resultados de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en el tratamiento de pacientes no tratados previamente. Al igual que con cualquier proteína intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, jadeo, hipotensión y anafilaxia. Se ha comunicado que los pacientes que desarrollan inhibidores al factor IX pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia si posteriormente vuelven a recibir el factor IX. Los pacientes deben ser aconsejados para que suspendan el tratamiento y se pongan en contacto con su médico si aparecen estos síntomas. Si se produce cualquier reacción relacionada con la administración de BeneFIX debe disminuirse la velocidad de infusión o interrumpirse la infusión, según lo aconseje la respuesta del paciente. 14 Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha sido históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se ha realizado ningún estudio formal de interacciones medicamentosas con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. 4.6 Embarazo y lactancia No se han realizado estudios de reproducción animal o lactancia con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. Se desconoce si BeneFIX puede afectar a la capacidad reproductora o causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. BeneFIX sólo debe administrarse a las mujeres embarazadas o en períodos de lactancia si está claramente indicado. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No existe ninguna indicación de que BeneFIX pueda alterar la capacidad para conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Al igual que con la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: cefalea, fiebre, escalofríos, enrojecimiento cutáneo, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. En el curso de los ensayos clínicos con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante llevados a cabo en pacientes previamente tratados, se observaron las siguientes reacciones relacionadas o posiblemente relacionadas con el tratamiento: náusea, molestias en el punto de la inyección, alteración del gusto, sensación de quemadura en la mandíbula y en el cráneo, rinitis alérgica, vahídos, dolor de cabeza, mareos, opresión en el pecho, fiebre, flebitis/celulitis en el punto de la inyección, somnolencia, tos seca/estornudos, erupción cutánea y un caso de urticaria. Doce días después de recibir una dosis de BeneFIX por un episodio hemorrágico, un paciente sufrió un infarto renal. La relación del infarto con la administración previa de BeneFIX es incierta. El paciente continuó siendo tratado con BeneFIX. Se detectó la aparición de inhibidores, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 39 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma. Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia. Los pacientes que estén utilizando BeneFIX deben ser monitorizados respecto al desarrollo de inhibidores. 4.9 Sobredosificación En caso de sobredosificación accidental, el desarrollo de complicaciones trombóticas o CID aumenta en pacientes con riesgo de dichas complicaciones. Por consiguiente, debe hacerse un seguimiento para detectar signos precoces de trombosis y complicaciones de coagulopatía de consumo. 15 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico; Código ATC B02BD04 BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000 Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición. Ensayos de Laboratorio Se ha observado una corrección temporal del tiempo de tromboplastina parcial (TTP). No se ha visto efecto alguno sobre el tiempo de protrombina normal. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de administrar dosis únicas de 50 UI/kg de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante a 36 pacientes en infusión IV durante 10 minutos, las actividades máximas oscilaron entre 20 a 64 UI/dL (media de 37,9 ± 11 UI/dL) y la vida media biológica entre 11 y 36 horas (media de 19,4 ± 5,4 horas). La recuperación in vivo osciló entre 18 y 62% (media de 35,1 ± 10,6 %). La recuperación in vivo usando BeneFIX fue menor de forma estadísticamente significativa (28% más baja) que la recuperación utilizando un factor IX plasmático de alta pureza. Una Unidad Internacional de BeneFIX por kilogramo de peso corporal administrada, mostró un aumento medio de 0,8 UI/dl (0,4 a 1,3 UI/dl) en el nivel circulante de factor IX. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios preclínicos, BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, fue utilizado para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz. Todos los efectos farmacológicos de BeneFIX observados en los estudios preclínicos son coherentes con el hecho de que la administración del producto a pacientes es segura. BeneFIX no mostró propiedades genotóxicas. No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Sacarosa Glicina L-Histidina F. Eur. F. Eur. F. Eur. 16 Polisorbato 80 6.2 F. Eur. Incompatibilidades No se conocen. .6.3 Período de validez - del producto envasado para su venta: Si se mantiene a temperatura refrigerada de 2 a 8 °C, BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es estable durante 2 años. - La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, dentro de las tres horas siguientes. 6.4 Precauciones especiales de conservación No utilizar BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Para evitar que se dañe el vial de disolvente, debe evitarse la congelación. BeneFIX debe ser almacenado por el mayorista/farmacéutico siempre en nevera a una temperatura entre 2-8ºC. El paciente también debe siempre almacenar el producto en nevera a una temperatura entre 2-8ºC. Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El sistema envase-cierre de la presentación de 500 UI de BeneFIX, consta de un vial de vidrio Tipo I USP de 10 ml, un tapón de caucho de 20 mm de diámetro externo y una cápsula extraíble de 20 mm de diámetro. Cada vial de BeneFIX va acompañado de un vial de agua estéril para inyección (F. Eur.), junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y administración (véase Prospecto para el Usuario). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso) No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante se dan instrucciones detalladas sobre el modo de preparación y administración. Reconstituir el liofilizado para inyección BeneFIX, con el disolvente suministrado (Agua Estéril para Inyección, F. Eur.) utilizando la aguja de transferencia de doble punta. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzón filtro estéril (suministrado). La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración. Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas. La solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas empleadas deben desecharse de forma apropiada. 17 Consérvense todos los medicamentos en condiciones adecuadas. Manténganse fuera del alcance de los niños. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de Michodiére 75002 París Francia 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 18 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO BeneFIX 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, se prepara como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 1000 UI por vial. El producto reconstituido con 10 ml de agua para inyección contiene aproximadamente 100 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando un ensayo de coagulación in vitro en una etapa por comparación con el estándar Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La actividad específica de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es al menos de 200 UI/mg de proteína. BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única. Tiene una secuencia primaria de aminoácidos idéntica a la forma alélica Ala148 del factor IX plasmático, y las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante parecen ser prácticamente idénticas a las de la molécula plasmática. El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO). 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, está indicado para el control y prevención de los episodios hemorrágicos y como profilaxis sistemática y quirúrgica en los pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX o enfermedad de Christmas), previamente tratados. El tratamiento con BeneFIX puede continuarse en presencia de niveles de inhibidor del factor IX (anticuerpo neutralizante) menores de 5 Unidades Bethesda, si el paciente continúa respondiendo clínicamente con un aumento del factor IX circulante. 4.2 Posología y forma de administración 4.2.1 Posología La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente, edad y recuperación del FIX. Las dosis administradas deben ajustarse según la respuesta clínica del paciente y, cuando esté indicado clínicamente, según los niveles de recuperación de actividad del factor IX. La estimación de la dosis necesaria de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede basarse en el hallazgo empírico de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de factor IX en 0,8 UI/dl, como media. 19 El método para la estimación de la dosis se ilustra en el siguiente ejemplo: U.I. de factor IX requeridas = Peso Corporal x Aumento deseado x 1,2 U.I./Kg. (en Kg) de factor IX (%) Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, en particular en caso de intervenciones quirúrgicas. Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía: Tipo de hemorragia Actividad de factor IX circulante requerida (%) Frecuencia de las dosis (h) Duración del tratamiento (d) 20-30 12-24 1-2 25-50 12-24 Tratar hasta que se detenga la hemorragia y comience la cicatrización; aproximadamente, 2 a 7 días. 50-100 12-24 7-10 Leve Hemartrosis no complicada, en músculo superficial, o tejidos blandos Moderada Intramuscular o en tejidos blandos con disección, en membranas mucosas, en extracciones dentales, o en hematuria Intensa En faringe, retrofaringe, retroperitoneo, SNC, cirugía Fuente: Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6):1269-1280. La cantidad de BeneFIX, que debe infundirse, así como la frecuencia de la infusión, variarán en función del paciente y de la situación clínica. BeneFIX puede ser también administrado a dosis aproximadas de 20-50 UI/Kg según una pauta regular (2-3 veces por semana) como profilaxis de hemorragias. Aún en ausencia de inhibidores del factor IX, las dosis en los estudios de eficacia clínica han sido aumentadas en varios pacientes. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma, con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Los pacientes que estén utilizando BeneFIX deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controla con las dosis apropiadas, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidores del factor IX. 20 Pacientes con inhibidores El tratamiento con factor IX sigue siendo eficaz en pacientes que desarrollen inhibidores de factor IX (anticuerpos neutralizantes) con un título menor de 5 Unidades Bethesda (U.B.). Deben evaluarse los niveles de factor IX y los títulos de inhibidor para asegurar una adecuada terapia de sustitución. El control de los episodios hemorrágicos en pacientes con títulos altos de inhibidor, normalmente por encima de 5 U.B., puede requerir una terapia de infusión de factor IX más extensa, pero que puede no ser práctica debido a las altas dosis necesarias para mantener unos niveles adecuados de factor IX. Si no se puede lograr la hemostasia con factor IX en presencia de altos títulos de inhibidores, debe considerarse el uso de concentrados de complejo protrombínico (activado) o factor VII activado. Estas terapias deben ser controladas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia B. 4.2.2 Método de administración El tratamiento con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia B. BeneFIX, se administra en infusión IV tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con Agua Estéril para Inyección, F. Eur. La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente,dentro de las tres horas siguientes. Dado que el uso de BeneFIX en infusión continua no ha sido evaluado, BeneFIX no debe mezclarse con soluciones para infusión o administrarse gota a gota. BeneFIX debe administrarse a un ritmo lento. En la mayoría de los casos, una velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto fue bien tolerada. 4.3 Contraindicaciones BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede estar contraindicado en los pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a las proteínas de hámster y a otros constituyentes del preparado. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es una reacción adversa muy rara en pacientes previamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios clínicos un paciente previamente tratado que recibió BeneFIX desarrolló inhibidores de baja respuesta, clínicamente relevantes, y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el posible desarrollo de inhibidores del factor IX, que deben ser titulados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicos adecuados. Hasta ahora no se dispone de resultados de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en el tratamiento de pacientes no tratados previamente. Al igual que con cualquier proteína intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, jadeo, hipotensión y anafilaxia. Se ha comunicado que los pacientes que desarrollan inhibidores al factor IX pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia si posteriormente vuelven a recibir el factor IX. Los pacientes deben ser aconsejados para que suspendan el tratamiento y se pongan en contacto con su médico si aparecen estos síntomas. Si se produce cualquier reacción relacionada con la administración de BeneFIX debe disminuirse la velocidad de infusión o interrumpirse la infusión, según lo aconseje la respuesta del paciente. 21 Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha sido históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se ha realizado ningún estudio formal de interacciones medicamentosas con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. 4.6 Embarazo y lactancia No se han realizado estudios de reproducción animal o lactancia con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. Se desconoce si BeneFIX puede afectar a la capacidad reproductora o causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. BeneFIX sólo debe administrarse a las mujeres embarazadas o en períodos de lactancia si está claramente indicado. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No existe ninguna indicación de que BeneFIX pueda alterar la capacidad para conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Al igual que con la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: cefalea, fiebre, escalofríos, enrojecimiento cutáneo, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. En el curso de los ensayos clínicos con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante llevados a cabo en pacientes previamente tratados, se observaron las siguientes reacciones relacionadas o posiblemente relacionadas con el tratamiento: náusea, molestias en el punto de la inyección, alteración del gusto, sensación de quemadura en la mandíbula y en el cráneo, rinitis alérgica, vahídos, dolor de cabeza, mareos, opresión en el pecho, fiebre, flebitis/celulitis en el punto de la inyección, somnolencia, tos seca/estornudos, erupción cutánea y un caso de urticaria. Doce días después de recibir una dosis de BeneFIX por un episodio hemorrágico, un paciente sufrió un infarto renal. La relación del infarto con la administración previa de BeneFIX es incierta. El paciente continuó siendo tratado con BeneFIX. Se detectó la aparición de inhibidores, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 39 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma. Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia. Los pacientes que estén utilizando BeneFIX deben ser monitorizados respecto al desarrollo de inhibidores. 4.9 Sobredosificación En caso de sobredosificación accidental, el desarrollo de complicaciones trombóticas o CID aumenta en pacientes con riesgo de dichas complicaciones. Por consiguiente, debe hacerse un seguimiento para detectar signos precoces de trombosis y complicaciones de coagulopatía de consumo. 22 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico; Código ATC B02BD04 BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000 Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición. Ensayos de Laboratorio Se ha observado una corrección temporal del tiempo de tromboplastina parcial (TTP). No se ha visto efecto alguno sobre el tiempo de protrombina normal. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de administrar dosis únicas de 50 UI/kg de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante a 36 pacientes en infusión IV durante 10 minutos, las actividades máximas oscilaron entre 20 a 64 UI/dL (media de 37,9 ± 11 UI/dL) y la vida media biológica entre 11 y 36 horas (media de 19,4 ± 5,4 horas). La recuperación in vivo osciló entre 18 y 62% (media de 35,1 ± 10,6 %). La recuperación in vivo usando BeneFIX fue menor de forma estadísticamente significativa (28% más baja) que la recuperación utilizando un factor IX plasmático de alta pureza. Una Unidad Internacional de BeneFIX por kilogramo de peso corporal administrada, mostró un aumento medio de 0,8 UI/dl (0,4 a 1,3 UI/dl) en el nivel circulante de factor IX. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios preclínicos, BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, fue utilizado para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz. Todos los efectos farmacológicos de BeneFIX observados en los estudios preclínicos son coherentes con el hecho de que la administración del producto a pacientes es segura. BeneFIX no mostró propiedades genotóxicas. No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Sacarosa F. Eur. 23 Glicina L-Histidina Polisorbato 80 6.2 F. Eur. F. Eur. F. Eur. Incompatibilidades No se conocen. 6.3 Período de validez - del producto envasado para su venta: Si se mantiene a temperatura refrigerada de 2 a 8 °C, BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es estable durante 2 años. - La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, dentro de las tres horas siguientes. 6.4 Precauciones especiales de conservación No utilizar BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Para evitar que se dañe el vial de disolvente, debe evitarse la congelación. BeneFIX debe ser almacenado por el mayorista/farmacéutico siempre en nevera a una temperatura entre 2-8ºC. El paciente también debe siempre almacenar el producto en nevera a una temperatura entre 2-8ºC. Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El sistema envase-cierre de la presentación de 1000 UI de BeneFIX, consta de un vial de vidrio Tipo I USP de 20 ml, un tapón de caucho de 20 mm de diámetro externo y una cápsula extraíble de 20 mm de diámetro. Cada vial de BeneFIX va acompañado de un vial de agua estéril para inyección (F. Eur.), junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y administración (véase Prospecto para el Usuario). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso) No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante se dan instrucciones detalladas sobre el modo de preparación y administración. Reconstituir el liofilizado para inyección BeneFIX, con el disolvente suministrado (Agua Estéril para Inyección, F. Eur.) utilizando la aguja de transferencia de doble punta. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzón filtro estéril (suministrado). La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración. Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas. La solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas empleadas deben desecharse de forma apropiada. 24 Consérvense todos los medicamentos en condiciones adecuadas. Manténganse fuera del alcance de los niños. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de Michodiére 75002 París Francia 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 25 ANEXO II TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA IMPORTACIÓN Y LIBERACIÓN DE LOS LOTES, CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO, Y OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 26 A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN Fabricante responsable de la importación y liberación de los lotes en el Espacio Económico Europeo Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 -7860 Lessines - Bélgica Autorización de fabricación expedida el 13 de diciembre de 1994 por el Ministère de la Santé Publique et de l’Environnement, Inspection Générale de la Pharmacie, Quartier Vésale, 1010 Bruxelles, Bélgica. B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO Medicamento sujeto a prescripción médica restringida no renovable. C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS El Titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo. Aspectos clínicos 1. La empresa finalizará los estudios PTP en curso (C9407-21 y C9408-21). Los 54 pacientes participantes en ellos estarán en estudio durante un período de dos años. El plazo para la presentación de los datos pertinentes definitivos será el 31 de julio de 1998. 2. Los pacientes participantes en el estudio quirúrgico (C9417-21) serán objeto de un seguimiento por posibles efectos adversos durante un período de 12 meses. El plazo para la presentación de los datos pertinentes será el 31 de julio de 1998. 3. No es completa la explicación que se hace de la necesidad de aumentar la dosis de BeneFIX. En el curso de los estudios clínicos se aumentó la dosis de BeneFIX en varios pacientes para el tratamiento de hemorragias o con fines profilácticos. Genetics Institute habrá de presentar estadísticas específicas sobre la relación entre la dosificación y la respuesta clínica registrada en todos los pacientes participantes el 31 de julio de 1998. 4. Se pide a la empresa que efectúe un cuidadoso seguimiento de la evidencia de trombogenicidad en los pacientes tratados con BeneFIX y que presente regularmente los datos pertinentes en los informes periódicos de actualización sobre aspectos de seguridad. Los datos sobre marcadores de coagulación intravascular (fragmentos 1 y 2 de protrombina, TAT y dímero-D) en al menos 12 pacientes tratados se presentarán en la primera actualización periódica relativa a la seguridad el 31 de enero de 1998. 5. Se pide a la empresa que efectúe un cuidadoso seguimiento de los pacientes tratados con BeneFIX en relación con cualquier evidencia de ocurrencia de inhibidor y que presente los datos pertinentes de acuerdo con la actual legislación de la U.E. El informe completo de la experiencia recopilada se presentará también el 31 de julio de 1998. 27 ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO 28 A. ETIQUETADO 29 Información que debe incluirse en la caja de cartón (acondicionamiento externo) BeneFIX 250 UI Nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante) Polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable Contenido: Un vial con polvo liofilizado para inyección que contiene 250 UI de nonacog alfa y excipientes Un vial de 5 ml de Agua para Inyección, F. Eur. Una aguja de doble punta Un punzón filtro Un miniequipo de infusión Una jeringa estéril desechable de 10 ml para la administración Dos torundas con alcohol Dos apósitos adhesivos Prospecto con instrucciones de uso Almacenar entre 2 y 8 °C. BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede almacenarse a temperatura ambiente (15-25 °C) durante un máximo de 1 mes. Venta con receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. El producto reconstituido contiene 50 UI/ml de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante), sacarosa, glicina, L-histidina y polisorbato 80 después de la reconstitución con 5 ml de Agua para Inyección, F. Eur. Para administración intravenosa en dosis única. Ver instrucciones de uso en el prospecto. Número en el Registro Comunitario de Medicamentos Genetics Institute of Europe, B.V. 75002 París, Francia LOTE Logo CADUCIDAD Potencia XXX UI 30 Información que debe incluirse en el vial de BeneFIX (acondicionamiento primario) BeneFIX 250 UI Nonacog alfa (Factor IX de coagulación recombinante) Polvo liofilizado para solución inyectable Cada vial de polvo liofilizado para solución inyectable contiene 50 UI/ml de nonacog alfa tras la reconstitución. Para uso intravenoso, inyección en dosis única. Almacenar entre 2 y 8 °C. LOTE CADUCIDAD Genetics Institute Logo Potencia:XXX UI Información que debe incluirse en el vial del disolvente BeneFIX 250 UI 5 ml, envase de dosis única. Usar todo el contenido. Agua para Inyección F. Eur. No usar si no está transparente. No almacenar por encima de 25ºC. Estéril, apirógena. Para la reconstitución del BeneFIX 250 UI ó 500 UI al que acompaña, según instrucciones del médico CADUCIDAD LOTE Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière 75002 Paris, France 31 Información que debe incluirse en la caja de cartón (acondicionamiento externo) BeneFIX 500 UI Nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante) Polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable Contenido: Un vial con polvo liofilizado para inyección que contiene 500 UI de nonacog alfa y excipientes Un vial de 5 ml de Agua para Inyección, F. Eur. Una aguja de doble punta Un punzón filtro Un miniequipo de infusión Una jeringa estéril desechable de 10 ml para la administración Dos torundas con alcohol Dos apósitos adhesivos Prospecto con instrucciones de uso Almacenar entre 2 y 8 °C. BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede almacenarse a temperatura ambiente (15-25 °C) durante un máximo de 1 mes. Venta con receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. El producto reconstituido contiene 100 UI/ml de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante), sacarosa, glicina, L-histidina y polisorbato 80 después de la reconstitución con 5 ml de Agua para Inyección, F. Eur. Para administración intravenosa en dosis única. Ver instrucciones de uso en el prospecto. Número en el Registro Comunitario de Medicamentos Genetics Institute of Europe, B.V. 75002 París, Francia LOTE Logo CADUCIDAD Potencia XXX UI 32 Información que debe incluirse en el vial de BeneFIX (acondicionamiento primario) BeneFIX 500 UI Nonacog alfa (Factor IX de coagulación recombinante) Polvo liofilizado para solución inyectable Cada vial de polvo liofilizado para solución inyectable contiene 100 UI/ml de nonacog alfa tras la reconstitución. Para uso intravenoso, inyección en dosis única. Almacenar entre 2 y 8 °C. LOTE CADUCIDAD Genetics Institute Logo Potencia:XXX UI Información que debe incluirse en el vial del disolvente BeneFIX 500 UI 5 ml, envase de dosis única. Usar todo el contenido. Agua para Inyección F. Eur. No usar si no está transparente. No almacenar por encima de 25ºC. Estéril, apirógena. Para la reconstitución del BeneFIX 250 UI ó 500 UI al que acompaña, según instrucciones del médico CADUCIDAD LOTE Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière 75002 Paris, France 33 Información que debe incluirse en la caja de cartón (acondicionamiento externo) BeneFIX 1000 UI Nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante) Polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable Contenido: Un vial con polvo liofilizado para inyección que contiene 1000 UI de nonacog alfa y excipientes Un vial de 10 ml de Agua para Inyección, F. Eur. Una aguja de doble punta Un punzón filtro Un miniequipo de infusión Una jeringa estéril desechable de 10 ml para la administración Dos torundas con alcohol Dos apósitos adhesivos Prospecto con instrucciones de uso Almacenar entre 2 y 8 °C. BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede almacenarse a temperatura ambiente (15-25 °C) durante un máximo de 1 mes. Venta con receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. El producto reconstituido contiene 100 UI/ml de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante), sacarosa, glicina, L-histidina y polisorbato 80 después de la reconstitución con 10 ml de Agua para Inyección, F. Eur. Para administración intravenosa en dosis única. Ver instrucciones de uso en el prospecto. Número en el Registro Comunitario de Medicamentos Genetics Institute of Europe, B.V. 75002 París, Francia LOTE Logo CADUCIDAD Potencia XXXX UI 34 Información que debe incluirse en el vial de BeneFIX (acondicionamiento primario) BeneFIX 1000 UI Nonacog alfa (Factor IX de coagulación recombinante) Polvo liofilizado para solución inyectable Cada vial de polvo liofilizado para solución inyectable contiene 100 UI/ml de nonacog alfa tras la reconstitución. Para uso intravenoso, inyección en dosis única. Almacenar entre 2 y 8 °C. LOTE CADUCIDAD Genetics Institute Logo Potencia:XXXX UI Información que debe incluirse en el vial del disolvente BeneFIX 1000 UI 10 ml, envase de dosis única. Usar todo el contenido. Agua para Inyección F. Eur. No usar si no está transparente. No almacenar por encima de 25ºC. Estéril, apirógena. Para la reconstitución del BeneFIX 1000 UI al que acompaña, según instrucciones del médico CADUCIDAD LOTE Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière 75002 Paris, France 35 B. PROSPECTO 36 Nombre del medicamento BeneFIX 250 UI/vial Factor IX de coagulación recombinante (nonacog alfa) Composición Principio activo: Factor IX de coagulación recombinante Excipientes: Sacarosa, Glicina, L-Histidina, Polisorbato 80 Disolvente: Agua para inyección, F. Eur. Forma farmacéutica Polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable Potencia del principio activo BeneFIX 250, factor IX de coagulación recombinante: El polvo liofilizado para inyección contiene nominalmente: 250 UI/vial (UI=Unidad Internacional) El producto reconstituido contiene nominalmente: 50 UI/ml después de la reconstitución Descripción del envase El envase de BeneFIX contiene: 1 1 1 1 1 1 2 2 vial con polvo liofilizado blanco para solución inyectable vial de disolvente (5 ml de agua estéril para inyección) que se acompaña para la reconstitución aguja de doble punta punzón filtro equipo de infusión jeringa estéril desechable de 10 ml para la administración torundas con alcohol apósitos adhesivos Grupo farmacoterapéutico Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico Código ATC: B02BD04 Titular de la autorización de comercialización Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de Michodiére 75002 París Francia Fabricante Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 37 7860 Lessines Bélgica Información sobre el producto que le ha recetado su médico Información general BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es un producto de factor IX de la coagulación obtenido por tecnología recombinante. Los pacientes con hemofilia B (enfermedad de Christmas) sufren un déficit de factor IX de la coagulación. BeneFIX, actúa reponiendo el factor IX en los pacientes con hemofilia B para permitir que su sangre pueda coagularse. Indicaciones terapéuticas BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, está indicado en pacientes con hemofilia B o deficiencia de factor IX, previamente tratados, para el control y tratamiento de las hemorragias, así como su prevención ("profilaxis"). El tratamiento con BeneFIX puede llevarse a cabo en presencia de inhibidores del factor IX (anticuerpos neutralizantes) con un nivel menor de 5 Unidades Bethesda, si usted continúa respondiendo clínicamente con un aumento en el factor IX circulante. Este producto le ha sido prescrito personalmente para usted. Contraindicaciones BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede estar contraindicado en pacientes con historial conocido de hipersensibilidad a las proteínas de hámster y a otros constituyentes del preparado. Advertencias y precauciones especiales durante el uso Consulte a su médico inmediatamente si su hemorragia no se detiene como cabría esperar. La experiencia acerca del desarrollo de inhibidores en Pacientes Previamente Tratados, tratados con BeneFIX, es aún limitada. Por consiguiente si la hemorragia no se controla con la dosis usual, se le debe controlar para determinar la presencia de inhibidor del factor IX. Hasta ahora no se dispone de resultados de los estudios clínicos en marcha en el tratamiento con BeneFIX, de pacientes no tratados previamente. Si experimenta reacciones alérgicas tales como opresión en el pecho, jadeos, somnolencia o urticaria, interrumpa la infusión inmediatamente y póngase en contacto con su médico. Si sufre alguna enfermedad cardíaca o del hígado o si ha sufrido recientemente una intervención quirúrgica, existe un mayor riesgo de complicaciones en la coagulación. Aún en ausencia de inhibidores del factor IX, pueden ser necesarias dosis mayores de BeneFIX. Por consiguiente, se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Embarazo y lactancia 38 Si está usted embarazada o en período de lactancia, sólo debe recibir BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante por indicación específica de su médico. Se desconoce si BeneFIX puede afectar a la capacidad reproductora o producir lesiones al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Si está en período de lactancia o se queda embarazada, el médico puede aconsejarle que suspenda el tratamiento con BeneFIX. Interacciones con otros medicamentos Consulte a su médico antes de tomar otros medicamentos con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. 39 Posología Su médico decidirá la dosis de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, que debe recibir. Esta dosis y su duración dependerán de sus necesidades individuales de tratamiento sustitutivo con factor IX. Su médico puede modificar la dosis de BeneFIX que recibe a lo largo del tratamiento. Reconstitución y administración de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante Lávese siempre las manos antes de realizar los procedimientos siguientes. Durante el procedimiento de reconstitución debe seguirse una técnica aséptica. Reconstitución BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, se administra en infusión intravenosa (IV) después de su reconstitución con agua estéril para inyección (disolvente). 1. Espere a que el vial liofilizado de BeneFIX y el disolvente alcancen la temperatura ambiente. 2. Retire las cápsulas de cierre de los viales del concentrado de BeneFIX y del disolvente para que quede visible la parte central de los tapones de goma. 3. Limpie la parte superior de ambos viales con la torunda empapada en alcohol que se proporciona o utilice otra solución antiséptica y espere a que se sequen. 4. Retire la tapa protectora del extremo corto de la aguja de doble punta estéril e introduzca el extremo más corto de la aguja en el centro del tapón del vial del disolvente. 5. Retire la tapa protectora del extremo largo de la aguja e introduzca el extremo largo de la aguja en el centro del tapón del vial de BeneFIX. Nota: Dirigir la aguja de doble punta hacia la pared del vial de BeneFIX para evitar una excesiva formación de espuma. 6. Coloque en posición vertical invertida el vial del disolvente y deje que se vacíe por completo en el vial de BeneFIX. 7. Una vez realizado el trasvase, retire el extremo largo de la aguja del vial de BeneFIX, tápelo y deseche de forma apropiada la aguja junto con el vial vacío del disolvente . Nota: Si el disolvente no se vacía en su totalidad dentro del vial de BeneFIX, NO UTILICE el contenido del vial. Tenga en cuenta que es aceptable que quede una pequeña cantidad de fluido en el vial de disolvente después de la transferencia. 8. Gire suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. 9. Antes de la administración, la solución resultante debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas. La solución debe ser transparente e incolora. BeneFIX, debe administrarse inmediatamente después de su reconstitución (en las 3 horas siguientes). La solución reconstituida puede almacenarse a temperatura ambiente antes de la administración. 40 Administración (Inyección Intravenosa) BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, debe administrarse mediante una jeringa de plástico desechable estéril. Además, la solución debe extraerse del vial utilizando el punzón filtro. 1. Usando una técnica aséptica, acople el punzón filtro a la jeringa estéril desechable. Nota: NO introduzca aire en el vial de BeneFIX. Esto puede producir una pérdida parcial del producto. 2. Introduzca el extremo del punzón filtro en el tapón del vial de BeneFIX. 3. Invierta el vial y aspire la solución reconstituida dentro de la jeringa 4. Retire y deseche el punzón filtro. Nota: Si va a recibir más de un vial de BeneFIX, puede extraerse el contenido de varios viales en la misma jeringa a través de otro punzón filtro sin usar. 5. Acople la jeringa al extremo inferior del equipo de infusión y realice la venipunción siguiendo las indicaciones de su médico. Una vez reconstituido, BeneFIX debe inyectarse por vía intravenosa durante varios minutos. En la mayoría de los casos un ritmo de infusión de hasta 4 ml por minuto fue bien tolerado. Dado que el uso de BeneFIX en infusión continua no ha sido evaluado, BeneFIX no debe mezclarse con soluciones para infusión o administrarse gota a gota. Deseche la solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas utilizadas en un recipiente adecuado para eliminar desechos que puedan provocar lesiones, si no se manejan adecuadamente. Sobredosis Si se inyecta una cantidad de BeneFIX, superior a la recomendada por el médico, póngase en contacto con él inmediatamente. Reacciones adversas Si observa que para controlar la hemorragia necesita utilizar una cantidad notablemente mayor de BeneFIX, comuníqueselo inmediatamente a su médico; se le deben realizar análisis de sangre en busca de inhibidores de la actividad del factor IX. Como en la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, enrojecimiento cutáneo, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con BeneFIX, y que fueron directa o posiblemente relacionadas con la terapia, fueron: náuseas, molestias en el punto de la inyección, alteración del gusto, sensación de quemadura en la mandíbula y en el cráneo, rinitis alérgica, vahídos, dolor de cabeza, mareos, opresión en el pecho, fiebre, flebitis/celulitis en el punto de la inyección, somnolencia, tos seca/estornudos, erupción cutánea y un caso de urticaria. Un paciente, sufrió un fuerte dolor abdominal, causado porque un área de su riñón dejó de recibir el aporte necesario de sangre (infarto renal). La relación del infarto con la administración previa de BeneFIX es dudosa. Se detectó la aparición de inhibidores de baja respuesta clínicamente relevante en 1 de 39 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma. Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento del inhibidor ni anafilaxis. 41 Fecha de caducidad La fecha de caducidad aparece en el exterior de la caja y en las etiquetas del vial. No utilizar el producto después de esa fecha. Precauciones especiales de almacenamiento Antes de su reconstitución, BeneFIX, debe ser almacenado siempre en nevera a una temperatura entre 2-8ºC y debe ser usado antes de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta. Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede almacenar a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera. El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente o antes de transcurridas 3 horas. Para la reconstitución y administración sólo deben utilizarse las jeringas que se suministran en la caja. NO congelar el producto para evitar que se dañe el vial del disolvente. Utilizar solamente soluciones que estén transparentes e incoloras. Mantenga todos los medicamentos y agujas fuera del alcance de los niños. Ultima revisión 42 Para información adicional sobre este producto, por favor, póngase en contacto con los siguientes representantes del titular de la autorización de comercialización: Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerod Dinamarca Tél.: 45-48-16 64 00 Baxter S.A. Parque Empresarial San Fernando Edificio Londres SP-28831 Madrid España Tél.: 34-(9)1-6789307 Baxter S.A. Rue Colonel Bourg 105A-105B B-1140 Evere Bélgica Tél. : 32-2-7021711 Baxter Medical AB Isafjordsgatan 30 B S-164 94 Kista Suecia Tél.: 46-8-6326400 Baxter OY Jaakonkatu 2 SF-01621 Vantaa Finlandia Tél.: 358-9-894191 Baxter IZ-Sud Strasse 7 Obj. 58D/Top 2 A-2355 Wiener Neudorf Austria Tél.: 43-2236-688-111 Baxter S.A. Avenue Louis Pasteur - BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Francia Tél.: 33-1-3461.5058 Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Holanda Tél.: 31-30-2488661 Baxter Deutschland GmbH Edisonstrasse 3-4 D-85716 Unterschleissheim Alemania Tél.: 49-89-317 01-272 Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 IT-00196 Roma Italia Tél.: 39-6-32491274 Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW Reino Unido Tél.: 44-1635-206265 Baxter Medico Farmaceutica Lda Urbanizaçao Industrial Cabrafiga Estrada Nacional 249/4 Lote 3 Portugal Tél.: 351-1-915 81 80 Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate Kill Lane Blackrock, Dublin Irlanda Tél.: 353-1-2065500 43 Nombre del medicamento BeneFIX 500 UI/vial Factor IX de coagulación recombinante (nonacog alfa) Composición Principio activo: Factor IX de coagulación recombinante Excipientes: Sacarosa, Glicina, L-Histidina, Polisorbato 80 Disolvente: Agua para inyección, F. Eur. Forma farmacéutica Polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable Potencia del principio activo BeneFIX 250, factor IX de coagulación recombinante: El polvo liofilizado para inyección contiene nominalmente: 250 UI/vial (UI=Unidad Internacional) El producto reconstituido contiene nominalmente: 100 UI/ml después de la reconstitución Descripción del envase El envase de BeneFIX contiene: 1 1 1 1 1 1 2 2 vial con polvo liofilizado blanco para solución inyectable vial de disolvente (5 ml de agua estéril para inyección) que se acompaña para la reconstitución aguja de doble punta punzón filtro equipo de infusión jeringa estéril desechable de 10 ml para la administración torundas con alcohol apósitos adhesivos Grupo farmacoterapéutico Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico Código ATC: B02BD04 Titular de la autorización de comercialización Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de Michodiére 75002 París Francia Fabricante Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 7860 Lessines 44 Bélgica 45 Información sobre el producto que le ha recetado su médico Información general BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es un producto de factor IX de la coagulación obtenido por tecnología recombinante. Los pacientes con hemofilia B (enfermedad de Christmas) sufren un déficit de factor IX de la coagulación. BeneFIX, actúa reponiendo el factor IX en los pacientes con hemofilia B para permitir que su sangre pueda coagularse. Indicaciones terapéuticas BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, está indicado en pacientes con hemofilia B o deficiencia de factor IX, previamente tratados, para el control y tratamiento de las hemorragias, así como su prevención ("profilaxis"). El tratamiento con BeneFIX puede llevarse a cabo en presencia de inhibidores del factor IX (anticuerpos neutralizantes) con un nivel menor de 5 Unidades Bethesda, si usted continúa respondiendo clínicamente con un aumento en el factor IX circulante. Este producto le ha sido prescrito personalmente para usted. Contraindicaciones BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede estar contraindicado en pacientes con historial conocido de hipersensibilidad a las proteínas de hámster y a otros constituyentes del preparado. Advertencias y precauciones especiales durante el uso Consulte a su médico inmediatamente si su hemorragia no se detiene como cabría esperar. La experiencia acerca del desarrollo de inhibidores en Pacientes Previamente Tratados, tratados con BeneFIX, es aún limitada. Por consiguiente si la hemorragia no se controla con la dosis usual, se le debe controlar para determinar la presencia de inhibidor del factor IX. Hasta ahora no se dispone de resultados de los estudios clínicos en marcha en el tratamiento con BeneFIX, de pacientes no tratados previamente. Si experimenta reacciones alérgicas tales como opresión en el pecho, jadeos, somnolencia o urticaria, interrumpa la infusión inmediatamente y póngase en contacto con su médico. Si sufre alguna enfermedad cardíaca o del hígado o si ha sufrido recientemente una intervención quirúrgica, existe un mayor riesgo de complicaciones en la coagulación. Aún en ausencia de inhibidores del factor IX, pueden ser necesarias dosis mayores de BeneFIX. Por consiguiente, se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Embarazo y lactancia Si está usted embarazada o en período de lactancia, sólo debe recibir BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante por indicación específica de su médico. Se desconoce si BeneFIX puede afectar a la capacidad reproductora o producir lesiones al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Si está en período de lactancia o se queda embarazada, el médico puede aconsejarle que suspenda el tratamiento con BeneFIX. 46 Interacciones con otros medicamentos Consulte a su médico antes de tomar otros medicamentos con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. 47 Posología Su médico decidirá la dosis de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, que debe recibir. Esta dosis y su duración dependerán de sus necesidades individuales de tratamiento sustitutivo con factor IX. Su médico puede modificar la dosis de BeneFIX que recibe a lo largo del tratamiento. Reconstitución y administración de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante Lávese siempre las manos antes de realizar los procedimientos siguientes. Durante el procedimiento de reconstitución debe seguirse una técnica aséptica. Reconstitución BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, se administra en infusión intravenosa (IV) después de su reconstitución con agua estéril para inyección (disolvente). 1. Espere a que el vial liofilizado de BeneFIX y el disolvente alcancen la temperatura ambiente. 2. Retire las cápsulas de cierre de los viales del concentrado de BeneFIX y del disolvente para que quede visible la parte central de los tapones de goma. 3. Limpie la parte superior de ambos viales con la torunda empapada en alcohol que se proporciona o utilice otra solución antiséptica y espere a que se sequen. 4. Retire la tapa protectora del extremo corto de la aguja de doble punta estéril e introduzca el extremo más corto de la aguja en el centro del tapón del vial del disolvente. 5. Retire la tapa protectora del extremo largo de la aguja e introduzca el extremo largo de la aguja en el centro del tapón del vial de BeneFIX. Nota: Dirigir la aguja de doble punta hacia la pared del vial de BeneFIX para evitar una excesiva formación de espuma. 6. Coloque en posición vertical invertida el vial del disolvente y deje que se vacíe por completo en el vial de BeneFIX. 7. Una vez realizado el trasvase, retire el extremo largo de la aguja del vial de BeneFIX, tápelo y deseche de forma apropiada la aguja junto con el vial vacío del disolvente . Nota: Si el disolvente no se vacía en su totalidad dentro del vial de BeneFIX, NO UTILICE el contenido del vial. Tenga en cuenta que es aceptable que quede una pequeña cantidad de fluido en el vial de disolvente después de la transferencia. 8. Gire suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. 9. Antes de la administración, la solución resultante debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas. La solución debe ser transparente e incolora. BeneFIX, debe administrarse inmediatamente después de su reconstitución (en las 3 horas siguientes). La solución reconstituida puede almacenarse a temperatura ambiente antes de la administración. 48 Administración (Inyección Intravenosa) BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, debe administrarse mediante una jeringa de plástico desechable estéril. Además, la solución debe extraerse del vial utilizando el punzón filtro. 1. Usando una técnica aséptica, acople el punzón filtro a la jeringa estéril desechable. Nota: NO introduzca aire en el vial de BeneFIX. Esto puede producir una pérdida parcial del producto. 2. Introduzca el extremo del punzón filtro en el tapón del vial de BeneFIX. 3. Invierta el vial y aspire la solución reconstituida dentro de la jeringa 4. Retire y deseche el punzón filtro. Nota: Si va a recibir más de un vial de BeneFIX, puede extraerse el contenido de varios viales en la misma jeringa a través de otro punzón filtro sin usar. 5. Acople la jeringa al extremo inferior del equipo de infusión y realice la venipunción siguiendo las indicaciones de su médico. Una vez reconstituido, BeneFIX debe inyectarse por vía intravenosa durante varios minutos. En la mayoría de los casos un ritmo de infusión de hasta 4 ml por minuto fue bien tolerado. Dado que el uso de BeneFIX en infusión continua no ha sido evaluado, BeneFIX no debe mezclarse con soluciones para infusión o administrarse gota a gota. Deseche la solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas utilizadas en un recipiente adecuado para eliminar desechos que puedan provocar lesiones, si no se manejan adecuadamente. Sobredosis Si se inyecta una cantidad de BeneFIX, superior a la recomendada por el médico, póngase en contacto con él inmediatamente. Reacciones adversas Si observa que para controlar la hemorragia necesita utilizar una cantidad notablemente mayor de BeneFIX, comuníqueselo inmediatamente a su médico; se le deben realizar análisis de sangre en busca de inhibidores de la actividad del factor IX. Como en la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, enrojecimiento cutáneo, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con BeneFIX, y que fueron directa o posiblemente relacionadas con la terapia, fueron: náuseas, molestias en el punto de la inyección, alteración del gusto, sensación de quemadura en la mandíbula y en el cráneo, rinitis alérgica, vahídos, dolor de cabeza, mareos, opresión en el pecho, fiebre, flebitis/celulitis en el punto de la inyección, somnolencia, tos seca/estornudos, erupción cutánea y un caso de urticaria. Un paciente, sufrió un fuerte dolor abdominal, causado porque un área de su riñón dejó de recibir el aporte necesario de sangre (infarto renal). La relación del infarto con la administración previa de BeneFIX es dudosa. Se detectó la aparición de inhibidores de baja respuesta clínicamente relevante en 1 de 39 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma. Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento del inhibidor ni anafilaxis. 49 Fecha de caducidad La fecha de caducidad aparece en el exterior de la caja y en las etiquetas del vial. No utilizar el producto después de esa fecha. Precauciones especiales de almacenamiento Antes de su reconstitución, BeneFIX, debe ser almacenado siempre en nevera a una temperatura entre 2-8ºC y debe ser usado antes de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta. Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede almacenar a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera. El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente o antes de transcurridas 3 horas. Para la reconstitución y administración sólo deben utilizarse las jeringas que se suministran en la caja. NO congelar el producto para evitar que se dañe el vial del disolvente. Utilizar solamente soluciones que estén transparentes e incoloras. Mantenga todos los medicamentos y agujas fuera del alcance de los niños. Ultima revisión 50 Para información adicional sobre este producto, por favor, póngase en contacto con los siguientes representantes del titular de la autorización de comercialización: Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerod Dinamarca Tél.: 45-48-16 64 00 Baxter S.A. Parque Empresarial San Fernando Edificio Londres SP-28831 Madrid España Tél.: 34-(9)1-6789307 Baxter S.A. Rue Colonel Bourg 105A-105B B-1140 Evere Bélgica Tél. : 32-2-7021711 Baxter Medical AB Isafjordsgatan 30 B S-164 94 Kista Suecia Tél.: 46-8-6326400 Baxter OY Jaakonkatu 2 SF-01621 Vantaa Finlandia Tél.: 358-9-894191 Baxter IZ-Sud Strasse 7 Obj. 58D/Top 2 A-2355 Wiener Neudorf Austria Tél.: 43-2236-688-111 Baxter S.A. Avenue Louis Pasteur - BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Francia Tél.: 33-1-3461.5058 Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Holanda Tél.: 31-30-2488661 Baxter Deutschland GmbH Edisonstrasse 3-4 D-85716 Unterschleissheim Alemania Tél.: 49-89-317 01-272 Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 IT-00196 Roma Italia Tél.: 39-6-32491274 Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW Reino Unido Tél.: 44-1635-206265 Baxter Medico Farmaceutica Lda Urbanizaçao Industrial Cabrafiga Estrada Nacional 249/4 Lote 3 Portugal Tél.: 351-1-915 81 80 Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate Kill Lane Blackrock, Dublin Irlanda Tél.: 353-1-2065500 51 Nombre del medicamento BeneFIX 1000 UI/vial Factor IX de coagulación recombinante (nonacog alfa) Composición Principio activo: Factor IX de coagulación recombinante Excipientes: Sacarosa, Glicina, L-Histidina, Polisorbato 80 Disolvente: Agua para inyección, F. Eur. Forma farmacéutica Polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable Potencia del principio activo BeneFIX 1000, factor IX de coagulación recombinante: El polvo liofilizado para inyección contiene nominalmente: Internacional) El producto reconstituido contiene nominalmente: reconstitución 1000 UI/vial (UI=Unidad 100 UI/ml después de la Descripción del envase El envase de BeneFIX contiene: 1 1 1 1 1 1 2 2 vial con polvo liofilizado blanco para solución inyectable vial de disolvente (10 ml de agua estéril para inyección) que se acompaña para la reconstitución aguja de doble punta punzón filtro equipo de infusión jeringa estéril desechable de 10 ml para la administración torundas con alcohol apósitos adhesivos Grupo farmacoterapéutico Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico Código ATC: B02BD04 Titular de la autorización de comercialización Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de Michodiére 75002 París Francia Fabricante Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 7860 Lessines 52 Bélgica 53 Información sobre el producto que le ha recetado su médico Información general BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, es un producto de factor IX de la coagulación obtenido por tecnología recombinante. Los pacientes con hemofilia B (enfermedad de Christmas) sufren un déficit de factor IX de la coagulación. BeneFIX, actúa reponiendo el factor IX en los pacientes con hemofilia B para permitir que su sangre pueda coagularse. Indicaciones terapéuticas BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, está indicado en pacientes con hemofilia B o deficiencia de factor IX, previamente tratados, para el control y tratamiento de las hemorragias, así como su prevención ("profilaxis"). El tratamiento con BeneFIX puede llevarse a cabo en presencia de inhibidores del factor IX (anticuerpos neutralizantes) con un nivel menor de 5 Unidades Bethesda, si usted continúa respondiendo clínicamente con un aumento en el factor IX circulante. Este producto le ha sido prescrito personalmente para usted. Contraindicaciones BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, puede estar contraindicado en pacientes con historial conocido de hipersensibilidad a las proteínas de hámster y a otros constituyentes del preparado. Advertencias y precauciones especiales durante el uso Consulte a su médico inmediatamente si su hemorragia no se detiene como cabría esperar. La experiencia acerca del desarrollo de inhibidores en Pacientes Previamente Tratados, tratados con BeneFIX, es aún limitada. Por consiguiente si la hemorragia no se controla con la dosis usual, se le debe controlar para determinar la presencia de inhibidor del factor IX. Hasta ahora no se dispone de resultados de los estudios clínicos en marcha en el tratamiento con BeneFIX, de pacientes no tratados previamente. Si experimenta reacciones alérgicas tales como opresión en el pecho, jadeos, somnolencia o urticaria, interrumpa la infusión inmediatamente y póngase en contacto con su médico. Si sufre alguna enfermedad cardíaca o del hígado o si ha sufrido recientemente una intervención quirúrgica, existe un mayor riesgo de complicaciones en la coagulación. Aún en ausencia de inhibidores del factor IX, pueden ser necesarias dosis mayores de BeneFIX. Por consiguiente, se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Embarazo y lactancia Si está usted embarazada o en período de lactancia, sólo debe recibir BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante por indicación específica de su médico. Se desconoce si BeneFIX puede afectar a la capacidad reproductora o producir lesiones al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Si está en período de lactancia o se queda embarazada, el médico puede aconsejarle que suspenda el tratamiento con BeneFIX. 54 Interacciones con otros medicamentos Consulte a su médico antes de tomar otros medicamentos con BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante. 55 Posología Su médico decidirá la dosis de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, que debe recibir. Esta dosis y su duración dependerán de sus necesidades individuales de tratamiento sustitutivo con factor IX. Su médico puede modificar la dosis de BeneFIX que recibe a lo largo del tratamiento. Reconstitución y administración de BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante Lávese siempre las manos antes de realizar los procedimientos siguientes. Durante el procedimiento de reconstitución debe seguirse una técnica aséptica. Reconstitución BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, se administra en infusión intravenosa (IV) después de su reconstitución con agua estéril para inyección (disolvente). 1. Espere a que el vial liofilizado de BeneFIX y el disolvente alcancen la temperatura ambiente. 2. Retire las cápsulas de cierre de los viales del concentrado de BeneFIX y del disolvente para que quede visible la parte central de los tapones de goma. 3. Limpie la parte superior de ambos viales con la torunda empapada en alcohol que se proporciona o utilice otra solución antiséptica y espere a que se sequen. 4. Retire la tapa protectora del extremo corto de la aguja de doble punta estéril e introduzca el extremo más corto de la aguja en el centro del tapón del vial del disolvente. 5. Retire la tapa protectora del extremo largo de la aguja e introduzca el extremo largo de la aguja en el centro del tapón del vial de BeneFIX. Nota: Dirigir la aguja de doble punta hacia la pared del vial de BeneFIX para evitar una excesiva formación de espuma. 6. Coloque en posición vertical invertida el vial del disolvente y deje que se vacíe por completo en el vial de BeneFIX. 7. Una vez realizado el trasvase, retire el extremo largo de la aguja del vial de BeneFIX, tápelo y deseche de forma apropiada la aguja junto con el vial vacío del disolvente . Nota: Si el disolvente no se vacía en su totalidad dentro del vial de BeneFIX, NO UTILICE el contenido del vial. Tenga en cuenta que es aceptable que quede una pequeña cantidad de fluido en el vial de disolvente después de la transferencia. 8. Gire suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. 9. Antes de la administración, la solución resultante debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas. La solución debe ser transparente e incolora. BeneFIX, debe administrarse inmediatamente después de su reconstitución (en las 3 horas siguientes). La solución reconstituida puede almacenarse a temperatura ambiente antes de la administración. 56 Administración (Inyección Intravenosa) BeneFIX, factor IX de coagulación recombinante, debe administrarse mediante una jeringa de plástico desechable estéril. Además, la solución debe extraerse del vial utilizando el punzón filtro. 1. Usando una técnica aséptica, acople el punzón filtro a la jeringa estéril desechable. Nota: NO introduzca aire en el vial de BeneFIX. Esto puede producir una pérdida parcial del producto. 2. Introduzca el extremo del punzón filtro en el tapón del vial de BeneFIX. 3. Invierta el vial y aspire la solución reconstituida dentro de la jeringa 4. Retire y deseche el punzón filtro. Nota: Si va a recibir más de un vial de BeneFIX, puede extraerse el contenido de varios viales en la misma jeringa a través de otro punzón filtro sin usar. 5. Acople la jeringa al extremo inferior del equipo de infusión y realice la venipunción siguiendo las indicaciones de su médico. Una vez reconstituido, BeneFIX debe inyectarse por vía intravenosa durante varios minutos. En la mayoría de los casos un ritmo de infusión de hasta 4 ml por minuto fue bien tolerado. Dado que el uso de BeneFIX en infusión continua no ha sido evaluado, BeneFIX no debe mezclarse con soluciones para infusión o administrarse gota a gota. Deseche la solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas utilizadas en un recipiente adecuado para eliminar desechos que puedan provocar lesiones, si no se manejan adecuadamente. Sobredosis Si se inyecta una cantidad de BeneFIX, superior a la recomendada por el médico, póngase en contacto con él inmediatamente. Reacciones adversas Si observa que para controlar la hemorragia necesita utilizar una cantidad notablemente mayor de BeneFIX, comuníqueselo inmediatamente a su médico; se le deben realizar análisis de sangre en busca de inhibidores de la actividad del factor IX. Como en la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, enrojecimiento cutáneo, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con BeneFIX, y que fueron directa o posiblemente relacionadas con la terapia, fueron: náuseas, molestias en el punto de la inyección, alteración del gusto, sensación de quemadura en la mandíbula y en el cráneo, rinitis alérgica, vahídos, dolor de cabeza, mareos, opresión en el pecho, fiebre, flebitis/celulitis en el punto de la inyección, somnolencia, tos seca/estornudos, erupción cutánea y un caso de urticaria. Un paciente, sufrió un fuerte dolor abdominal, causado porque un área de su riñón dejó de recibir el aporte necesario de sangre (infarto renal). La relación del infarto con la administración previa de BeneFIX es dudosa. 57 Se detectó la aparición de inhibidores de baja respuesta clínicamente relevante en 1 de 39 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma. Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento del inhibidor ni anafilaxis. 58 Fecha de caducidad La fecha de caducidad aparece en el exterior de la caja y en las etiquetas del vial. No utilizar el producto después de esa fecha. Precauciones especiales de almacenamiento Antes de su reconstitución, BeneFIX, debe ser almacenado siempre en nevera a una temperatura entre 2-8ºC y debe ser usado antes de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta. Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede almacenar a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera. El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente o antes de transcurridas 3 horas. Para la reconstitución y administración sólo deben utilizarse las jeringas que se suministran en la caja. NO congelar el producto para evitar que se dañe el vial del disolvente. Utilizar solamente soluciones que estén transparentes e incoloras. Mantenga todos los medicamentos y agujas fuera del alcance de los niños. Ultima revisión 59 Para información adicional sobre este producto, por favor, póngase en contacto con los siguientes representantes del titular de la autorización de comercialización: Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerod Dinamarca Tél.: 45-48-16 64 00 Baxter S.A. Parque Empresarial San Fernando Edificio Londres SP-28831 Madrid España Tél.: 34-(9)1-6789307 Baxter S.A. Rue Colonel Bourg 105A-105B B-1140 Evere Bélgica Tél. : 32-2-7021711 Baxter Medical AB Isafjordsgatan 30 B S-164 94 Kista Suecia Tél.: 46-8-6326400 Baxter OY Jaakonkatu 2 SF-01621 Vantaa Finlandia Tél.: 358-9-894191 Baxter IZ-Sud Strasse 7 Obj. 58D/Top 2 A-2355 Wiener Neudorf Austria Tél.: 43-2236-688-111 Baxter S.A. Avenue Louis Pasteur - BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Francia Tél.: 33-1-3461.5058 Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Holanda Tél.: 31-30-2488661 Baxter Deutschland GmbH Edisonstrasse 3-4 D-85716 Unterschleissheim Alemania Tél.: 49-89-317 01-272 Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 IT-00196 Roma Italia Tél.: 39-6-32491274 Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW Reino Unido Tél.: 44-1635-206265 Baxter Medico Farmaceutica Lda Urbanizaçao Industrial Cabrafiga Estrada Nacional 249/4 Lote 3 Portugal Tél.: 351-1-915 81 80 Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate Kill Lane Blackrock, Dublin Irlanda Tél.: 353-1-2065500 60