compuestos neuroactivos obtenidos desde fuentes naturales

ARTÍCULO DE REVISIÓN COMPUESTOS NEUROACTIVOS OBTENIDOS DESDE FUENTES NATURALES: CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA DE NEUROMODULADORES DEL SNC. (Neuroactive compounds obtained from natural sources: Pharmacological Characterization of CNS neuromodulators) Jorge Fuentealba Arcos1, Ph.D., Leonardo Guzmán2, Ph.D. y Luis G. Aguayo3, Ph.D 1
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Unidad de Screening de Compuestos Neuroactivos, Laboratorio de Neurobiología Molecular, Laboratorio de Neurofisiología, Departamento de Fisiología, Facultad de Cs. Biológicas, Universidad de Concepción, Chile. RESUMEN ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ La búsqueda de compuestos bioactivos presentes en la biosfera, es un esfuerzo milenario de las civilizaciones que se ha enfocado a obtener productos, moléculas y finalmente fármacos que ayuden a aliviar, tratar o recuperar al organismo de una situación patológica o anormal. Desde los egipcios (papiro de Ebers), pasando por los árabes hasta nuestros días, la fuentes naturales presentes en la naturaleza nos han proporcionado invaluables recursos, con un alto potencial terapéutico para su uso en medicina humana. Claros ejemplos de irremplazables herramientas farmacológicas, que ha impactado en el desarrollo del ser humano, son las penicilinas, la efedrina, y la cocaína por ejemplo. Moléculas como las mencionadas, han demostrando tener perfiles farmacológicos diversos en efectos y potencias, permitiendo de alguna forma la caracterización de receptores y de otra, el desarrollo de medicamentos de amplio uso (o abuso). Desde la alquimia a nuestros días, el deseo por buscar la fuente de la vida eterna, se ha transferido a la ciencia moderna, como la responsabilidad de encontrar nuevas alternativas farmacológicas capaces de resolver los problemas asociados al envejecimiento, en especial aquellas relacionadas al deterioro fisiológico o patológico del sistema nervioso. Preservar en el tiempo las funciones cognitivas del individuo, o retrasar su deterioro, nos desafían permanente y urgentemente a encontrar soluciones para patologías como el Alzheimer, ELA y Parkinson, que hasta el momento, no tienen una cura definitiva. Este trabajo, revisa los principales hallazgos de nuestras investigaciones, relacionadas con la caracterización farmacológica de compuestos neuroactivos obtenidos desde la naturaleza nativa del país. Cabe mencionar, que de los compuestos estudiados, algunos como la tutina, una sesquiterpenolactona obtenida de Coriaria ruscifolia: se proyecta como un potente agente neuroléptico; NE10, un neuroesteroide obtenido desde un residuo de celulosa (tail oil): como un sedante no hipnótico que potencia los efectos de acepromazina; o un conjunto de polifenoles obtenidos de maqui, que han demostrado una potente actividad neuroprotectora en un modelo de Alzheimer, son parte de los resultados más relevantes comentados en esta revisión. Palabras claves: Neuroprotección, tutina, Alzheimer, Receptor de Glicina, Receptor de GABAA , epilepsia. Publicado por la Sociedad de Farmacología de Chile ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ INTRODUCCIÓN Desde tiempos milenarios, el ser humano ha utilizado sus capacidades cognitivas y racionales para observar la naturaleza y encontrar en ella sustancias, preparados y finalmente fármacos de enorme relevancia para su salud, su bienestar, su desarrollo y evolución. Así ejemplo, el “papiro de Ebers”, es una de la primeras referencias de medicina, donde se recopilan antecedentes de más de 700 sustancias con aplicación terapéutica (Hallmann‐Mikolajczak 2004; York et al. 2010). ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Correspondencia a: Dr. Jorge Fuentealba Arcos, Departamento de Fisiología, Facultad de Cs. Biológicas, Universidad de Concepción. Barrio Universitario s/n Concepción. POBOX 160‐C. Teléfono: 56‐041‐2661082. Correo Electrónico: jorgefuentealba@udec.cl Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(2): 55 Pedacio Dioscórides y Galeno fueron dignos representantes de la medicina griega, que también hicieron significativos aportes al estudio y aplicación de sustancias naturales en el tratamiento de enfermedades. Este proceso de conocimiento y desarrollo, detenido durante la inquisición, reservó el estudio de las propiedades terapéuticas de plantas y otras especies, a conventos y monasterios durante ese período (ej.: El licor monacal y el Benedictino). Los alquimistas (s XVI), fueron los responsables de dar un nuevo impulso al estudio de las sustancias de origen natural, en especial Paracelso, un alquimista pionero en su época. De ahí en adelante, el desarrollo de conocimiento basado en el estudio de los compuestos activos presentes en plantas y diferentes especies de la biomasa conocida, sufre un crecimiento vertiginoso y van apareciendo detallados estudios de principios activos que han marcado la historia de la farmacología, como por ejemplo el acido acetilsalicílico, las penicilinas, la cocaína, y otras sustancias neuroactivas que se describen en la tabla 1. Tabla 1. CNVD: Canales de Sodio Voltaje Dependientes; CCVD: Canales de Calcio Voltaje Dependientes; TRVP: Receptores Vanilloides; RGly: Receptores de Glicina; RGABAA: Receptores de GABA tipo A; RN: Receptor Nicotínico; RM: Receptor Muscarínico; SK: Canales de Potasio activados por Calcio de Baja conductancia. Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(2): 56 El estudio y caracterización farmacológica de moléculas, principios activos o preparados de origen natural, con actividad en el sistema nervioso, han contribuido significativamente al entendimiento de los mecanismos celulares y moleculares con que se regulan las funciones neuronales, así la cocaína se transformo en 1884 en el primer anestésico local utilizado en oftalmología (Aguayo et al. 2006), por su acción bloqueadora de canales de Na+ voltaje dependientes (Strichartz 1988) y por ende, de la transmisión del impulso nervioso. Una aplicación similar se dio al curare (S. toxifera), aplicado en anestesia general ya en la década de los 40s (Griffth 1942), pero esta vez con una acción bloqueadora sobre el receptor nicotínico muscular (RNM), lo que inhibe la comunicación entre la moto neurona eferente y el músculo en la placa neuromuscular, y así la contracción muscular (tono). Por otra parte, el bloqueo de Canales de Ca2+ voltaje dependientes (CCVD), por medio del uso de toxinas provenientes de diferentes fuentes, como caracoles marinos y arañas, han permitido la caracterización farmacológica y el entendimiento del rol que cumplen los diferentes subtipos de canales de Ca2+ a nivel neuronal (Olivera et al. 1984; Monje et al. 1993; Olivera et al. 1994); especialmente su contribución en los mecanismos claves de la señalización celular, como por ejemplo la exocitosis (Berridge et al. 2003; Garcia et al. 2006). testigos las reuniones de la Sociedad de Farmacología de Chile. TUTINA UNA POTENTE TOXINA CON POTENCIAL APLICACIÓN COMO NEUROLÉPTICO/ANSIOLÍTICO. La tutina, es una sesquiterpenolactona que fue obtenida y purificada a partir del fruto maduro de Coriaria ruscifolia, y que presenta como farmacóforo un anillo picrotoxoide similar a la clásica picrotoxina (figura 1A). Nuestro interés en estudiarla nació de un reporte clínico de una intoxicación en niños que consumieron este fruto por error, y que tuvo un desenlace fatal en uno de los casos (Hoffmann 1982). Figura 1. El incremento progresivo en la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas producto del incremento en las expectativas de vida (Alzheimers‐
Association 2012), nos ha obligado nuevamente a mirar los potenciales que tiene la naturaleza, buscando en ella, alternativas terapéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que hoy en día no tienen una cura definitiva o un tratamiento eficiente; Es el caso de la enfermedad de Alzheimer (EA) o la enfermedad de Parkinson (PK). Considerando que muchos de los compuestos presentes en la naturaleza son altamente selectivos (ver tabla 1) y de altísima potencia (la mayoría actúa en el rango pM‐nM, (Aguayo et al. 2006)), es que resulta atractivo centrar los esfuerzos en obtener nuevos principios activos de origen natural, que nos permitan plantear alternativas en el desarrollo fármacos, o fitofármacos útiles en la modulación del SNC y en el tratamiento de las enfermedades que lo afectan. El objetivo de esta revisión es repasar los principales hallazgos científicos obtenidos en el Laboratorio de Screening de Compuestos Neuroactivos del Departamento de Fisiología de la Universidad de Concepción, en el cual se han caracterizado farmacológicamente, una serie de compuestos neuroactivos con una potencial proyección hacia fitofármacos o formulaciones nutracéuticas útiles en patologías neurodegenerativas con AD y PK. Una Historia de investigación de los últimos 7 años, de la que han sido A. Estructura química de picrotoxina (izquierda) y tutina (derecha), nótese las similitudes estructurales y las diferencias en los epóxidos del anillo biciclo. B corrientes sinápticas espontáneas de neuronas espinales en condiciones control (izquierda) y en presencia de tutina (200 µM) medidas por la técnica de patch clamp (whole cell, voltage clamp, tomado y modificado de Fuentealba et al., 2007). Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(2): 57 Curiosamente, el fruto de esta planta (aparte de ser venenoso), es dulce, lo que puede atraer la curiosidad sin la necesidad de advertir de su peligro. Esta planta ha sido denominada comúnmente como “maqui del diablo” por sus efectos tóxicos en seres humanos, como mioclonias y cuadros epileptogénicos (Hoffmann 1982); o “matarratones”, por su letalidad para roedores. En un estudio que comenzamos a realizar en 2005, determinamos que tutina (1‐1000 µM) era capaz de bloquear las corrientes glicinérgicas medidas por electrofisiología, en neuronas espinales de ratón; esto provoca un incremento importante en la excitabilidad de la red neuronal (figura 1B), que además mostraba ser concentración dependiente (Fuentealba et al. 2007); Adicionalmente, ambos hallazgos se correlacionaron estrechamente con un incremento en las transitorios de 2+
Ca intracelular (probablemente por un predominio del tono AMPAérgico); y con un incremento de los niveles citosólicos de CREB fosforilado, lo que en su conjunto representaba un drástico incremento de la actividad de la red neuronal. Sin duda, que estos efectos daban sustento a las descripciones de los cuadros de intoxicación observados (mioclonías, convulsiones y ataques epilépticos) en humanos y roedores (Fuentealba et al. 2007). Adicionalmente, en un estudio posterior de caracterización de los efectos de tutina en diferentes subtipos de los receptores de glicina expresados en un modelo heterólogo (células HEK), pudimos establecer la diferente sensibilidad, de los distintos subtipos de receptores de glicina estudiados, a la acción bloqueante de tutina; obteniendo IC50s de 35 µM y 15 µM para α1 y α2 respectivamente (Figura 2A, (Fuentealba et al. 2011)). Este antecedente es sumamente importante, ya que de acuerdo a investigaciones previas, en el proceso de maduración neuronal, los receptores glicinérgicos neuronales (espinales) inmaduros, están conformados fundamentalmente por la subunidad α2 (van Zundert et al. 2004). Figura 2. A. Curva Concentración‐respuesta de tutina en receptores homoméricos de glicina α1 y α2 expresados en células HEK (tomado y modificado de Fuentealba et al., 2011). B. Efectos de potenciación de tutina en un mutante del receptor α1 de glicina resistente a etanol, nótese que en ausencia de potenciación del receptor por etanol, tutina sigue potenciándolo (tomado y modificado de Fuentealba et al., 2011). Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(2): 58 Esto quiere decir que los niños (sistemas neuronales inmaduros) son más sensibles al efecto de la toxina (tutina), debido a la presencia principalmente de receptores α2, lo que al cambiar en el adulto, donde la composición principal de estos receptores esta dado por la subunidad α1, hace a un adulto más resistente o tolerante al efecto de tutina y a los niños mucho más sensibles (Fuentealba et al. 2011). Valiéndonos de herramientas de biología celular, establecimos también, la importancia de algunos residuos en el dominio transmembrana 2 (TM2) del receptor de glicina para la acción inhibitoria de tutina. Al igual que picrotoxina, mutaciones en este dominio cambian las propiedades de conductancia del receptor (Hawthorne et al. 2005), y la susceptibilidad a la inhibición ejercida por tutina. Sin embargo, lo más curioso fue observar que bajas concentraciones de tutina, ésta era capaces de inducir una potenciación de receptores homo y heteroméricos, no observada con picrotoxina, y que este potenciación ocurría por una modulación de un sitio distinto al que utiliza etanol (figura 2B) para potenciar a estos receptores (Castro et al. 2012); esto sugiere la presencia en el receptor de un sitio específico de alta afinidad para esta acción, y otro de baja afinidad para el efecto inhibitorio (Fuentealba et al. 2011). Esta última observación, proporciona un potencial importantísimo a la tutina, que insisto no presenta picrotoxina, y que representa la base para el desarrollo de una familia de moléculas con actividad neuroléptica; donde por ejemplo, por medio de estudios modelamiento (Perez et al. 2011), nos permita conocer en profundidad las estructuras claves del farmacóforo y del receptor, que permitan el desarrollo futuro de principios activos con la mencionada actividad y con la ventaja de ser altamente selectivos. POLIFENOLES, NEUROPROTECCIÓN Y ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa caracterizada por una falla cognitiva compleja y progresiva, que hasta el día de hoy no tiene un tratamiento farmacológico efectivo (Arroyo et al. 2002; Alzheimers‐Association 2012). Los actuales tratamientos, dependiendo de la etapa en que se apliquen, solo pueden contribuir a una disminución en la velocidad de progresión de la enfermedad (Corbett et al.). A pesar de que los voces especializadas apuntan a desarrollar buenos biomarcadores, que permitan “adelantar” el diagnostico de la enfermedad (Hampel et al. 2010), la posibilidad de encontrar en la naturaleza, nuevos compuestos útiles en esta patología, como lo es la galantamina, es una opción que no podemos descartar. La galantamina, es un alcaloide obtenido desde la especie Galantus nivalis (campanilla de nieve), que modula alostéricamente al receptor nicotínico neuronal (α7 y α3β4) (Arroyo et al. 2002) y ha mostrado una eficacia moderada en el tratamiento de las etapas tempranas de la enfermedad (Corbett et al.). En función de ello, nuestro grupo ha centrado sus esfuerzos en el estudio de la fisiopatología de la enfermedad a través del uso de modelos neuronales in vitro, y en ellos hemos caracterizado ampliamente el efecto del péptido βA (Cuevas et al.; Parodi et al. 2010; Sepulveda et al. 2010). Así, focalizamos nuestro interés inicial, en buscar moléculas que puedan modular algunas de las vías alteradas en esta patología, y la generación aumentada de radicales libres en ellas (Adam‐Vizi et al. 2006). De acuerdo a estos antecedentes, moléculas con capacidad antioxidantes de alta potencia, que proporcionasen a la mitocondria, un soporte frente a la generación de radicales libres descrita en la enfermedad, se planteaba como un buen punto de partida. Por lo tanto, trabajamos en obtener un extracto enriquecido en polifenoles desde un fruto que tuviese una alta cantidad de antioxidantes (polifenoles) descrita, como por ejemplo, el arándano (Vaccinium corymbosum). Así, utilizando como modelo de estudio neuronas hipocampales de rata, tratadas con péptido β‐amiloide (βA, oligomeros solubles), ensayamos los efectos neuroprotectores de un extracto de arándanos enriquecido en polifenoles, lo llamamos BB‐4. Incubaciones crónicas con βA (24 h) mostraron una drástica reducción de la actividad sináptica espontánea (medida por electrofisiología), como también del número de vesículas de neurotransmisores contendidos en las células (inmunomarcaje de SV‐2, SNAP‐25, etc); ambos parámetros, fueron revertidos parcialmente por la co‐
incubación del péptido con BB‐4 (0.81 mg/mL), mientras que la actividad de transientes espontáneas de Ca2+ citosólico, experimentaron una recuperación entre 25‐30% (Fuentealba et al. 2011). Adicionalmente, observamos que el péptido βA era capaz de inducir la fuga de ATP desde el citosol al medio extracelular, lo que hasta el momento no había sido descrito. Esta observación, nos instó a redirigir nuestra atención, trabajos previos de nuestro grupo, han demostrado que el péptido βA es capaz de formar un poro de alta conductancia a Ca2+, silenciar la actividad sináptica y depletar los terminales sinápticos de vesículas de neurotransmisores (Parodi et al. 2010; Sepulveda et al. 2010); pero hasta el momento no se había descrito la posibilidad de que moléculas de relevancia fisiológica “escaparan” del citosol a través de este poro; por lo tanto, estudiamos si el extracto BB‐4 podría tener una acción sobre los niveles intra‐ y extracelulares del ATP, de esta forma intentar asociar de alguna forma los mecanismos tóxicos del péptido con la disfunción mitocondrial. Así, en el efecto neuroprotector de BB‐4 mostró ocurrir por un mecanismo diferente a la directa acción sobre el potencial de membrana mitocondrial; de hecho, BB‐4 prevenía eficientemente la acción tóxica de un desacoplante mitocondrial clásico (FCCP, 20 µM) en aproximadamente un 80%, pero era incapaz de revertir el cambio en el Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(2): 59 potencial de membrana mitocondrial inducido por βA. Esto sugería que el efecto de este extracto transcurría por una acción previa al desbalance en la generación de radicales libres (e interferencia con el potencial de membrana mitocondrial). Finalmente pudimos constatar, que BB‐4 ejercía una acción sobre el estado de agregación de las especies oligoméricas del péptido βA, con lo cual alteraba sus propiedades tóxicas (perforantes) y disminuía así, la sobrecarga de Ca2+ citosólico y mitocondrial, la pérdida del potencial de membrana mitocondrial y los efectos tóxicos que llevaban a la muerte a las neuronas hipocamapales (Fuentealba et al. 2011). Sin embargo, esto no descarta que las propiedades antioxidantes de los polifenoles contenidos en el extracto, tengan un efecto antioxidante, y seguramente constituyen un mecanismo adicional de protección en etapas crónicas de uso. Con estos hallazgos pudimos plantear que BB‐4 podría ser un importante complemento nutricional o un coadyuvante en la prevención de la aparición de este tipo de patologías en individuos adultos mayores, los que nos hizo acreedores a un importante premio a nivel nacional. Siguiendo con el razonamiento anterior, respecto a la actividad de los polifenoles contenidos en especies y frutos nativa de Chile, y con una visión de desarrollo que potencie su riqueza, quisimos estudiar unos de los frutos nativos del país que tiene descrito, un alto contenido de moléculas polifenólicas y una potente capacidad antioxidante (Rubilar et al. 2011), y por ello nos enfocamos en el maqui (Aristotelia chilensis). Preparamos como en el caso anterior, con la ayuda del laboratorio de Química de Productos Naturales de la Facultad de Cs. Naturales y Oceanográficas de nuestra Universidad, un extracto a partir de fruto fresco maduro enriquecido en polifenoles (MQ), y ensayamos sus capacidades neuroprotectoras en nuestro modelo neuronal de neurodegeneración. Observamos que MQ era capaz de proteger a las neuronas, manteniendo la viabilidad celular (MTT) en un 95% frente al estimulo tóxico de βA (0.5 µM, 24 h), lo que se asoció a un mantenimiento de la citoestructura neuronal. En paralelo, parámetros de actividad de la red neuronal como 2+
son la frecuencia de oscilaciones transitorias de Ca citosólico (Figura 3A) y la actividad electrofisiológica espontánea (Figura 3B), también presentaron una protección frente al estimulo tóxico de βA; mientras que un efecto similar se observó en el inmunomarcaje de proteínas claves de la exocitosis (SV‐2). Finalmente, estudios cinéticos y de fluorescencia, demostraron que el extracto MQ tiene una alta potencia en cambiar el estado y la velocidad de agregación del péptido βA, impidiendo la formación de especies tóxicas y favoreciendo la sobrevida neuronal con una mayor eficiencia de lo que habíamos observado previamente con BB‐4. Figura 3. A. Registros originales de las oscilaciones transitorias de Ca2+ citosólico registradas por microfluorimetría (Fluo4‐AM) en neuronas hipocampales de rata, en presencia de βA (0,5 µM) y MQ (0,81 mg/mL, B. Corrientes sinápticas espontáneas obtenidas por patch clamp en similares condiciones que en A. (tomado y modificado de Fuentealba et al, 2012). Tomando en consideración estos hallazgos, continuar con el desarrollo de productos naturales que permitan mejorar la calidad de vida de las personas, constituyen un hito relevante, más aún si esto se alcanza con investigación nacional, con fuentes naturales nativas del país, y con recursos públicos de apoyo a la investigación. Ello proporciona un valor agregado al conocimiento científico generado, y así mismo, a las potencialidades de desarrollo Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(2): 60 tecnológico e innovativo del país. El uso de extractos enriquecidos en polifenoles, pueden representar una importante utilidad en la prevención de enfermedades neurodegenerativas, por medio de un consumo permanente de frutos o preparados nutracéuticos, de forma de mantener una alta calidad en la ingesta de alimentos, y a la vez nos permite desarrollar un paradigma similar al propuesto al consumo moderado de vino tinto, que se ha establecido como un reductor de riesgo cardiovascular en su consumo crónico. Siguiendo este razonamiento, estamos en condiciones de plantear que el consumo crónico de maqui y sus polifenoles ayudarían a reducir el riesgo de padecer o retrasar la aparición de enfermedades neurodegenerativas tipo Alzheimer. SEDANTES, AGENTES DOPAMINÉRGICOS Y MODULADORES NICOTÍNICOS Sin duda que el espectro de usos y aplicaciones farmacológicas de los compuestos presentes en la naturaleza, con acción en el sistema nervioso central son múltiples; así, hemos desarrollado estudios con un derivado esteroideo de progesterona obtenido desde un residuo industrial forestal, que es capaz de potenciar los efectos sedantes de acepromazina y se proyecta como un posible co‐adyuvante inductor de anestesia en medicina veterinaria. Adicionalmente, un compuesto purificado desde la hoja de un árbol nativo chileno, ha demostrado una acción dopaminérgica muy importante y selectiva, lo que proyecta su uso hacia el desarrollo de análogos con aplicación en la enfermedad de Parkinson. Y por último, nuestras recientes investigaciones nos han permitido caracterizar los efectos de un alcaloide obtenido desde una especie considerada maleza, que crece en nuestros campos, y que tiene una potente acción neuromoduladora y protectora, la cual cursa sus efectos a través de un receptor nicotínico neuronal y que se encuentra aún en fase de estudio. Por tanto, podemos concluir que utilizando los modelos adecuados, y haciendo las “preguntas correctas” a los modelos de estudio, podemos alcanzar resultados con una importante proyección para el desarrollo de nuevos preparados nutracéuticos o fitofármacos de aplicación en la prevención y cuidado de patologías que afectan al SNC. Sin duda la evidencia obtenida por científicos en todo el mundo y los aportes que hemos hecho en nuestro laboratorio, apuntan a que las fuentes naturales nos pueden proporcionar una gama de moléculas neuroactivas altamente potentes y selectivas que potencien el desarrollo de la farmacología desde las fuentes originales: la naturaleza. AGRADECIMIENTOS: La asistenta editorial de Laurie Aguayo, ha sido clave en el desarrollo de estos trabajos. La asociación con el Laboratorio de Productos Naturales de la Facultad de Ciencias Naturales y Oceanográficas de la Universidad de Concepción, Dres. Claudia Pérez, José Becerra y Mario Silva, ha sido clave en la obtención de los extractos, y por ende, en la consecución de estas investigaciones. Estas investigaciones han contado con el apoyo financiero de Innova Biobío (05‐B1‐397L7), Fondecyt (11090091 JF) y la Universidad de Concepción (DIUC 208.033.102.‐1.0) BIBLIOGRAFÍA: Adam‐Vizi, V. and C. Chinopoulos (2006). 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