LA CALIDAD EN LA PRODUCCTON DE MATERIAS PRTMAS

LA CALIDAD EN LA PRODUCCTON
DE MATERIAS PRTMASFARMACÉuuCIS
Discursllegit en I'acte de recepció
de I'Académic Corresponent
Rafael Beaus Codes
el dia24 de novembrede 2003
Barcelona
2003
L'Académia rto e.s.fu solirli¡rict de
Ies opirrions que s'expo.\enen le.s
publicacions de le.sque é.sresponsable
I'outor.
PARAULES DB PRESENTACIO
de I'Académic de número
Molt fl.lustre Dr. JaumeBech i Bonds
D i p d s i t l e g a l :B . 4 8 . 0 3 4 - 2 0 0 3
R O I \ { A R G R A F .S A - J o v e n r u t-, 5 5- L ' H o s p i t a l e td e L l
Excssim.Sr. President.
DigníssimesAutoritats.
Molt ll.lustresSres.i Srs.Académics.
Senyoresi Senyors.
INTRODUCCIÓ
Agraeixoa l'Excssim.Sr.President,
l'encárrecde presentar
al que
seranou Académiccorresponent,FarmacéuticRafael Beausi Codes.
Fa molts anys que conecen RafaelBeausCodesi tinc un gran
afectei sinceraamistatamb ell i la seva família. Fill de farmacéutic.
parede farmacéutici avi de fntur f'armacéutic,
sempreha estatun home
de família amb la que estámolt unit i a la que transmetla sevaincansable forma de treballari al seu amor pel món farmacéutic.
A la Reial Académiade Farmáciali plau incorporarun farmacdutic que ha contribuitde forma notableal mon del medicamentdesde la
sevabaseindustrial,especialmenten el que pertocaa la produccióde
primeresmatériesactives.En la sevalabordirectivadinsdel sector,Rafael
Beaus Codesha donat una referénciafarmacéuticaen la qualitat dels
principis actiusbasedel medicament.
Va arribaral mon de la obtenciódels medicamentsde basedes
de I'altre sectorde FarmáciaIndustrial,la Direcció Técnicade Laboratoris farmacdutics,amb la qual cosala sevatrajectóriapassaper tots
els aspectesde l'extraordinarii actiu món industrial.La mateixaactivitat el va portar a treballaren aquestsectora Amdrica (cinc anys a
per molts paisosamb peBrasil i un als EstatsUnits) i a desplagar-se
ríodesprofessionals
relativamentllargs a algun d'ells, deixantuna
i
importantempremta bons amicsa la indústriafarmacéuticade varis
continents.
PROFESSIONALITAT
Farmacéuticper vocacióquasi genética,neix a Valénciai viu i
gaudeix de la farmácia del seu pare aprenenta formular i prenent contacteamb el món del medicamentdesde petit. Estudiala sevacaneraa
la Universitatde Barcelonai destaquenels dos aspectesque han marcat
prhcticsde la
la sevavida professional:la sevavocaciópels aspectes
carrera,estudisque cursabrillantmenti la sevadedicacióals aspectes
associatiusi col.legiatsde la Universitat.Es un emprenedorDelegatde
Facultat,que viu i participaen la reformadelsplansd'estudide la caffera de Farmácia.
La seva formació farrnacéuticala completa amb els estudisde
Farmacologia,diplomant-sea la Escolade Farmacologiai també en
Sanitata la EscolaNacionalde Sanitat.Peróla sevavocacióempresarial el portaa més arealitzarun Mástera la Escolad'Administraciód'Empresesi nombrososCursosde GestióEmpresarial.
Els seusinicis industrials.acabatde sortir de la Facultat.sóntambé un importantperíodede formació.Passaper totesles activitatstécniquesd'un laboratorifarmacéuticfins a ser Director de Produccióals 25
anysi Director Técnic als 27 anys.Continuala sevaformació professional com a Directiu,durantcinc anys,d'un laboratoria Brasil,iniciant
així l'altre facetaque el caracteritzade farmacéuticuniversali viatger
habitual.
Al retornard'América i des de el seu cárrecde Director Técnic.
treballaa la introduccióal país de les Normes de correcta Fabricació,
o
rebentel PremiNacionalen Indústriadel consell de col.legis Farmacéutics en 1973,pel treball"ORGANITZACIO DEL CONTROL DE eUALITAT A LA INDÚSTzuA FARMACÉUTICA''
Seguinamb la sevalínia de preocupacióper la professióés un
delsfundadorsi el primer PresidentNacionalde la "AsociaciónEspañola
de Farmacéuticos
de Industria"AEFI, del1977 al 1979,que integraals
farmacéuticsindustrialsen la sevapreocupacióper demostrarque són
els professionals
de la indústriadel n-redicament,
la cosméticao els aliments.
Des de comenEaments
dels anys 70 participaen una empresade
fabricacióde principis actiusestérils,dedicant-se
ja totalmenta aquesta
activitatcom a DirectorGeneralal1919.Allá imprimeixel seucardcter
farmacéuticen aquestsectortransferintels principisde qualitatdel món
de la manufacturafinal del medicamentals inicis de la sevaproducciói
imprimint als seuscol'laboradorsi a l'empresaaquestcarácterdiferencial amb el d'altres activitatsindustrials.
Torna a aglutinarels interessosdels industrialsd'aquestsector,
essentmembrefundadory primer presidentd'AFAQUIM, que agrupa
a les empresesespanyoles
fabricantsde matériesprimeresf-armacdutiques.
Igualmentparticipaactivamentdurantels últims vint anys a la
directivade la Associacióde la Químicatant catalana,FEDEQUIM,
com espanyolaFEIQUE.
Desprésde variesfusionsi adquisicions,tan habitualsavui dia al
món empresarialesdevéVice-presidentExecutiu del avui SandozIndustrialProducts.fabricantd'antibiótics.
És remarcablela seva activitat als EstatsUnits com a expert de
qualitatreconegutper la FDA, que li ha perméssersol.licitatper assessorar empresesfarmacéutiquesarreudel món com a Índia, Xina, Iran.
Jordánia.EE.UU..etc.
Des de fa deu anysuneixla sevaactivitaten el món de la Qualitat
Farmacéuticaal seuinteréspel Medi Ambient, creantuna empresad'assessorament
al món farmacéuticper aqueststemes.
Membre del Consell d'Administració de la Agencia Catalanade
l'Aigua des de la sevacreaciófins a comengaments
d'aquestany, ha
tingut un paperimportanta la redacciói desenvolupament
de les guiesi
legislacióper a la millora ambientalde la gestióindustrial.
PREÁMBULO
Des de I'inici dels anys 90 ha participatals fórums europeusambientalsi de qualitat. Pertanyal comitb europeude matériesprimeres
farmacéutiques(Active PharmaceuticalIngredientsCommittee)i al
"ConsejoNacional de la Real FarmacopeaEspañola".
Excel'lentíssim Senyor President
Molt il'lustres Senyoresi SenyorsAcadémics
Senyoresi Senyors
És, doncs,un eminentprofessionalfarmacéuticdotat de la creatiper a impulsarempresesi motivar als seus
vitat i il.lusió necessdria
companysi amicsa desenvolupar
una activitat a la recercade I'excel.léncia.
Mis primeraspalabrasen este acto son para agradecerde todo
coruzónal ProfesorJaumeBech su presentacióncon ese ardor que le
caracterizay esepunto de exageraciónfruto de su amistady afectodesde hace tantos años. Le debo su contribución a la formación de mis
hijos y ahorasu propuesta,junto a los AcadémicosDr. Oriol Valls i la
Dra. EsterMarín , pataque estaReial Academiame acoja.Quiero también expresarmi agradecimientoa estaCorporaciónpor habermeabierto suspuertas,seguramente
másen mérito a los muchosañosdedicados
a la profesiónque a mis méritospersonales.
No puedo menos qLlereconocermi satisfacciónpor formar modestapartede estaAcademiajunto a tantosamigosy a tantosfarmacéuticos de la industriacon los que hemostrabajadoparacrear una farmacia industrial de tan alto nivel como la de nuestropaís. Os tengo que
agradecerque me hayáisaceptadoen la Reial Academiade Farmaciade
Catalunyapermitiéndomecompartirel trabajocon vosotros.
INDEX
1 . INTRODUCCIÓN: VISIÓN PERSONAL SOBRE LA
HISTORIA DE LA INDUSTRTALLZACIONDE
MATERIAS PRIMA s FARMACÉurlcns
13
2. DEFINICIÓN DE M ATERIAS PRIMAS
FARMACÉUTICAS
t9
p'RRuecÉurrcA
3. JUSTIFIc acróN DELA cALTDAD
TOTAL
20
4. EVOLUCTONDEL CONCEPTODE CALIDAD EN EL
MEDICAMENTOY EN LOS PRINCIPIOS
ACTIVOS
FARMACEUTICOS
24
5 . PRINCIPALESDIFERENCIASENTRELAS NORMAS DE
CoRRECTAFABRICAcIÓNPARAESPECIALIDADES
Y SU APLTCACIÓN
a LoS PRINCIPTOS
ACTIVoS
renuecÉurrcos:
epr-tcABLEEN uE y EN usA .
6 . LEGTSLACTóN
l.
oP
FUTURoDE LA CALIDADEN LA FABRICACIÓN
pRTMAS
pnnuacÉurlcAs
LASMATERIAS
26
29
35
8 . CONCLUSIONES.
9 . BIBLIOGRAFIA
ll
l.
INTRODUCCION: VISION PERSONAL SOBRE LA HISTORIA DE LA INDUSTRIALIZACIÓN DE MATERIAS PRIMAS
FARMACÉUUCM
Despuésde cuarentaaños de ejercercomo FarmacéuticoIndustrial, con el frenesí que ello implica, me he detenido un momento a
reflexionarsobrecomo ha cambiadoen estascuatrodécadas.el entorno
del medicamentodesdemi parcialpunto de vista y desearíatransmitirles esasimpresiones.
Mi vocación farmacéuticaha sido casi foruadagenéticamente.
Pertenezcoa una f-amiliade médicosy farmacéuticos,me crié en la
farmaciade mi padre,al que ayudabadesdeniño en la preparaciónde
fórmulasmagistralesy entrelas opcionespor las que me sentíainclinado, la Medicina o la Farmacia,escogíla que me parecíamás apasionantecomo conocimientosuniversitarios:Farmacia.Debo reconocer que el ejercicioen la Oficina de Farmacia,en sus aspectosde
ayuda sanitariaa la sociedad,me parecíainteresante,pero no tenía
por lo que
las posibilidadesy variablesde la IndustriaFarmacéutica,
actividad
ya
la
vine a Barcelonaa estudiarla carrera,pensando en
industrial.
La produccióna gran escalade aquellasformulacionesque había
practicadoen la reboticame parccíamuy atractiva.
Permítanmeesaalusiónpersonaly que, a travésde mi experiencia parlicular,puedair describiendola evolucióndel sectorde materias
l3
primasfarmacéuticasy de su calidad,como parteintegrantede la fabricaciónde medicamentos.
en l9ó3, año en que se planLlegué a la IndustriaFarmacéutica
teabaen el país una cierta idea de que había que mirar hacia fuera y
llevar la industrializacióna nivelesde otros paísesy se empezabaa hablar de Calidad ademásde pensaren la Productividad.
Tuve la suertede que el ProfesorDel Pozo me recomendaraa
LaboratoriosHosbon(hoy Aventis)y empecéa fabricarFormasSólidas
(comprimidos,supositorios
y cápsulas)con la ilusiónde mis 23 añosy
de estartrabajandoen lo que habíadeseadosiempre.
Descubrídurantemi formación en Administraciónde Empresas,
ya en el 1964,quese dabamuchaimportanciaa la gestiónde los recursoshumanoso de equiposy a la mejorade métodosde produccióny se
tratabade forma secundariala Calidad.aunqueen la Escuelade Administraciónde Empresas,oí hablarpor primeravez de métodosestadísticos pararevisarlos materialesy de sistemasamericanos,incluyendolas
tablasde muestreoestándardel ejércitoUSA. Evidentementetodos los
ejemplosse referíana la industriadel automóvil,en esaépocade inicio
de la industriaautomovilísticaen el país.
Pronto paséa trabajaren la fabricaciónde inyectables,tanto por
esterilizaciónterminalcomo en envasadoasépticode sólidos,descubriendoasí que es más difícil quitar que poner,cuandonos referimosa
gérmenes,o evitar que lleguencontaminaciones
al medicamentotrabajando en condicionesde asepsia.
El Laboratorio ya contaba con una reciente Zona Estéril muy
modernapara la época.con aire seco y filtrado por filtros absolutos,
bien diferentede la que visitamoslos alumnosunos añosantesy en la
que entramoslos cuarentao cincuentaestudiantesvestidosde calle,para
ver una dosificaciónen cabina protegidasolamentepor lámparas
ultravioleta.
Para la fabricaciónde algunasustanciaoriginal del laboratorio,
tuve mi primer contactocon la producciónpropia de algunasmaterias
primas.
No voy a convertirestasesiónen un recordatoriode mi vida profesional,salvo para describirlescomo evolucionó la industria en esos
años.
Despuésde cinco años en tierrasamericanasllegué a Laboratorios Cusí. en dondetambiénse fabricabaalgún principio activo por extracciónde plantasen el propio laboratorio(hoy Alcon-Cusí)y allí encontréunos sistemasde produccióny de control de la calidadmuy manuales,casi como en las oficinas de farmacia,de la que habíanevolucionado.Me propusemodernizarlosen todos los aspectosy especialmentetrabajéparaque fuera el primer laboratorioespañolque fabricara
los productosoftálmicosestériles,como se hacíaya en USA. También
era importanteestablecerun Control de Calidad formal, independiente
de Producción.Esto que pareceahoralógico y que es obligatorio,chocabacon la estructuraempresarialdel momentoen la IndustriaFarmacéuticay con la preponderancia
de Producciónque teníaal Laboratorio
de Análisiscomo un servicioañadido.
En aquel momento se realizabansolamentecontrolesde tanteode
la calidadde produccióngeneral,analizandosolamentealgunoslotes.sin
trazabilidad,parair viendo como setrabajabay tenercierta idea del nivel
generalde cumplimientode especificaciones.
Establecíun Manual de
Organizaciónde la Calidad(que recibióel Premiodel Consejode Colegios Farmacéuticos)
y asípasamosal análisisy controlde todoslos lotes
acabados,de todaslas materiasprimas y de todos los materiales.
Eran los años70 y ya se habíaestablecido
una buenacomunicación con otros técnicosde laboratoriosfarmacéuticos,ya se leía en inglés en la industriafarmacéuticay ya discutíamoscomo mejorarla calidad del medicamentoy empezábamos
a oír hablar de las NORMAS
DE CORRECTA FABRICACIÓN y a implantarlastímidamente.Ese
fue el genneninicial de lo que se convertiríaa finalesde esadécadaen
l-5
l
de la Industria,AEFI, que
la AsociaciónEspañolade Farmacéuticos
tuve el honor de presidir.Tambiénse implantabaya en eseentornootra
forma de entenderla actividad industrial, con un claro Control de la
Calidad y seguimientode la trazabllidaden la fabricación de formas
farmacéuticas.
Sin embargola producciónde las materiasactivasy de los excipienteso sustanciasauxiliaresestabaen otro nivel.
El suministrode materiasprimas en los años 60 se consideraba
una actividadcomercialy un servicioa los laboratorios,que teníanque
luchar con un difícil sistemade importacióncontingentada,
es decir por
medio de cuotasque señalabael Estadoparala importaciónde mercancías,lo que obligabaa máscienciaadministrativaque farmacéutica.Por
ello las empresasfarmacéuticasdesarrollaronsistemasinternos de
autosuministrode materiasprimasy materiales,siendohabitualque dispusierande su propia imprenta o de extracciónde plantasy, algunas
pioneras,de su fábrica química para síntesiso para fermentaciónde
penicilánicos.
Los mayoristasimporlabancantidadesrelativamentegrandesde
y los reenvasaban
principiosactivosfarmacéuticos
a las cantidades
discretasque necesitabanlos clientes.Así viví la anécdotade un rechazo
de materia prima estéril en la que encontramoscontaminación.En la
discusióncon el mayoristadescubríque estabaconvencidode que la
esterilidadera un atributoperenne,ya que me repetíaque teníaque ser
estéril ... porquelo habíafraccionadoen su almacénde un envaseque
ponía estéril en la etiqueta.
Estafalta de especialización
era generaly más acusadaen lo referente a los materiales.
Sin embargoya hubo un grupo de farmacéuticosque decidieron
montar, a mediadosde los 60, una comercializaciónfarmacéuticade
materiasprimas, aportandocienciaa un mercadohastaentoncespuramente comercial.
Recuerdomis primerospasosen la síntesisclederivadoscomplejos de antibióticosque se secabanpor Liofilizacióno por Atomización
y que fueron los que llevaron a un grupo de técnicosde Laboratorios
Hosbona decidir crearuna empresatransfbrmadorade materiasprimas
por liofilizaciónestéril.En esaprimerafábricame tocó
farmacéuticas
desarollar mi actividadde fabricantede materiasprimas farmacéuticas,en 1978,cambiandola DirecciónTécnicade Cusípor la Dirección
Generalde LIESSA y formandopartedel consejo de Administración
de otra empresafabricantede cadenaslateralespara antibióticos
(DERETIL), de la que éramosaccionistas.Descubríque el mercaclo
internono era suflcientepara cubrir la producciónindustrialde esas
fábricasf-armacéuticas
que, por estardedicadasa antibióticos,no podían f'abricarotros productospara completarsu catálogo.Hubo que salir al mercadointernacionaly descubrirexigenciasy formasde trabajcr
nLrevas.
Así construimos
unanuevaplantaen SantaPerpetua
(hoy DSMCHEMFERM). que ya se realizó bajo premisasNCF en aspecroscle
contaminación
cruzada.trazabilidady Clasificaciónde salasen laZon¿t
Aséptica.Ernpezaba
Llnaetapade fabricaciónf'armacéutica
de materias
prirnas.Esaplantarecibiciel Aprobadode la FDA parafabricaralgunos
antibióticosparael mercadoUSA ya en 1986siendouno de los pocos
europeosque podíaenviar sus materiasprimasal impoftanternercado
americano.Por esasfechasnos fusionamoscon otra empresade fabricación de materiasprimas, GEMA (hoy SANDOZ INDUSTRIAL
PRODUCTS),teniendoque cambiarla mentalidadquímicade esalábricapor unaculturaGMP farmacéutica.
Esaideade que la fabricación
sintéticade materiasprimas era una actividadf-armacéutica
aunquela
realizaranotrosprofesionales,
no chocabasolamentecon las empresas
"químicas"sino con los propiosf-armacéuticos
de industriaque en su
asociaciónencontrabanextrañohablar de esa actividaden el mismo
plano que de la fabricaciónde formasfarmacéuticasy, de hecho.fueran
muy pocoslos farmacéuticosque trabajabanen esaactividady todavía
hoy es bajala presencia
farmacéutica
en la fabricaciónde materiasactiVAS.
Las pocas veces que intervine en Congresosde AEFI o en la Facultad de Farmacia para transmitir la necesidadde intensificar la pre-
l1
senciafarrnacéutica
en la producciónde principiosactivosfarmacéuticos. se miraba estetema como una raÍeza.Esto aún era más increíble
para la fabricaciónde intern.redios
avanzados.Ni siquieradesdeel propio Consejode Administraciónde DERETIL era fácil convencerde las
inversionesy reestructuración
necesarias
paraadecuarla fabricacióna
las Normasde ComectaFabricacióndel mundo farmacéutico.en el que
hoy estántotalmenteinmersos.
impurezashabitualesen un proceso,pero no la de todos los posibles
procesoso las potencialescontaminaciones
cruzadasde fábricasgeneralmente"multipropósito"en las que se producenvariosprincipiosactivos.
La aperturade la Sociedadespañolaen los 80 hacia el exterior,
consolidóla presenciade los fabricantes
de materiasprimasfarmacéuticas en los mercadosinternacionales,
teniendoya que hablar de una
calidadde productoacordeconregulaciones
internacionales.
Era la época
de la "calidadUSP o BP" en la que la FarmacopeaEuropeano se utilizabacomo ref-erencia
de calidad.
Los Medicamentosestánintegradospor MateriasPrimasy por
Materialesde Acondicionado,talescomo envases.cajasy prospectos
y las MateriasPrimasson,a su vez, PrincipiosActivos Farmacéuticos
y Excipientes.AunquealgunasMateriasPrimaspuedenser Principios
Activos en ocasionesy Excipientesen otras ocasiones,como es el
casode glucosa,fructosa.sorbitol,sal y otros,la diferenciaentreamb o s t i p o s d e M a t e r i a sP r i m a s d e M e d i c a m e n t o se, s l a a c t i v i d a d
farmacológicade los PrincipiosActivos Farmacéuticos,
hoy conocicomoAPI (Active Pharmaceutical
dosinternacionalmente
Ingredients)
y q u e s e l l a m a b a nh a s t a h a c e p o c o B P C ( B u l k P h a r m a c e u t i c a l
Chemicals)En castellano,se habíanllamadoMateriasPrimasFarmacéuticas.PrincipiosActivosy, en la tenninologíaoficial de la clasifiy en estadística,
caciónpor actividades
MateriasFannacéuticas
de B¿rse.
Creo que la expresiónPrincipiosActivos Farmacéuticos
o Ingredientes Activos Farmacéuticos
define muy bien a las materiasprimas del
medicamento
con actividadfarmacológicay parecelógico que el mundo sajón haya abandonadola anteriordefinición de BPC. productos
químicosfarmacéuticosa granel,dadaslas dif-erentes
fbrmas de obtenciónde los API ademásde la síntesisquímica.
La competencia
intemacionaly la variedadde procesosparasoslayar los problemasde patentes,llevaron también a descubrirproblemas de calidad insospechados
cuandolas impurezaseran diferenteso,
incluso,cuandosimplemente
se cambiabala cristalización
del producto
y aparecíanpolimorfoscon otra actividad.Aparecieroncon f'uerzaconceptoscorno Farmacocinética
o Biodisponibilidady Bioequivalencia,
que pasarondel mundoacadémicoa lo cotidianoen el sector.
Es evidenteque la calidaddel medicamento
estáligadaa la calidad de suscomponentes,
peroen aquellosmomentosy en partetodavía
ahora.no se prestaa los principiosactivosla atenciónen calidadque se
merecen.
Terminandocon los recuerdoshistóricos,tengopresenteel asombro de algunoscuando,en una conferenciaen el preciosomarco de la
Universidadde Salamanca
presentando
la Real Farmacopea
Española.
me refería que no era suficiente,pesea su importancia,describirbien
unas especificaciones
de rnateriaprima en una Monografía.sino que
habíaque completarlascon una buenacalidadde proceso,ya que la
calidaddel medicamento,
comomucho,solamenteserátan buenacomo
la de sus componentes
y que las Monografíassolamentedescribenlas
t8
2. DEFINICIÓX UP MATERIAS PRIMAS FARMACÉUTTCTS
Los IngredientesActivos Farmacéuticos,tienen mayor o menor
actividadfarmacológicaque abarcadesdelos productoscomunescon
alimentacióny qLrepor ello son de difícil diferenciación
con los medicamentos,como cafeína,sacarosay demásazúcares,cloruro sódico.o
vitaminas,entreotros,hastalos productoscon actividada dosis muy
bajas,como hormonas,esteroides
y muchosmás.
Se obtienende diversasformas:
l9
ActivosFarmacéuticos
obtenidosde plantasy de ve-relngredientes
previo molido o
marinos,que se puedenutilizardirectamente.
t¿rles
y
corte.o sirvenparaextraersusprincipiosactivos utilizar directasinmenteestosextractos.o paramanipularlospor transfbrmación
téticaen los API utilizables.
de origenanimal.obtenidosde aniPrincipiosActivosFarmacéuticos
malesenteros,_ulándulas,
órganos,fluidos,o tejidosy que pr-reden
o bien utilizar susextractospurificados,que
emplearsedirectamente,
sonmatedaprimaparala obtencióndel IngredienterealmenteActivo.
que se obtienenpor fermentación
PrincipiosActivosFarmacéuticos
clásicay extracciónposterior.
PrincipiosActivosFamacéuticosobtenidospor Biotecnología,
fergenética
mentaciónespecial,cultivo de células.modificación
o uso
de recombinaciones.
La form¿rmás extendidade obtenciónde principiosfarmacéuticos
a c t i v o se s p o r s í n t e s iqsr r í m i c a .
En ocasiones
seutilizaparael mismoproductounacombinaciónde
todosellos,con procesosque combinanf-ermentación
o extracción
con síntesisquímica,hidrólisisy síntesisenzimáticas
y biotecnología
parallegaral PrincipioActivo Farmacéutico
final.
3. JUSTIFICACIÓN DE LA CALIDAD FARMACÉUTTCI TO.
TAL
Los PrincipiosActivosFarmacéuticos
que intervienenen la fabricaciónde medicamentos
son manipuladospor los LaboratoriosFarmacéuticosparadosificarlos
en fbrmasfarmacéuticas,
peroni sereprocesern
ni se purific¿rn
durantesu transfbrm¿rción
en medicamentos.
La máxima
calidadde un medicamento
vendrá,por tanto.marcadapor la calidadde
la materiaprirnafhrmacéutica
de partida.
20
activosf-armacéutiPor ello es fundamentalutilizar ingredientes
y alta calidad.NcltienesentidoInantenerunasLruecos de gran pLlreza
y un grancontrolde un procenasprácticasde fabricaciónf-armacéutica
con la calidaddeseasi el principioiictivo no corresponde
so v¿rlidado,
da. Tampocose puedelimitar esacalidadal cumpliinientoestrictode
de la monografíade farmacopea,ya que esas
las especificaciones
monografíasno recogerántodoslos aspectosde calidadposibles,1,¡s
analíticade todaslas posiblesinrpuleindicaránnuncala investigación
zaso de los hechosimprevisibles.
La únicafbrmade garantizarla calidadde la lnateriaprima es unrr
total seguridaden la calidadde su procesode fabricación.desdesus
materiasprimasde partidahastala obtenciónfinal. aislamientoy envasadodel producto,por lo que debecontrolarseel procesocompletode
obtencióndel PrincipioActivo Fartnacéuticcl.
farmacéutica,
estáligadaa la caliLa calidadde una especialidad
a la calidadde suscomponendad de su procesoy. muy especialmente,
Activo.
tes,de los que el fundamentales el IngredienteFarmacéutico
suelen
de PrincipiosActivos Farmacéuticos
Las especificaciones
pero el perfil de impuestardefinidasen Monografíasde Farmacopeas,
y
rezases específicode cada productor de cada proceso.Sólo puede
garantizarse
un alto nivel de calidadde productocon un registrodel
un proceproceso,determinandosu perfil de irnpurezasy estableciendo
la calidaddeseada.
so validadoque reproduzcacon constanci¿r
la
desgraciadamente.
han demostrado.
Diversosacontecimientos
imperiosanecesidadde mantenerun estrictocontrol paraevitar rnodififue causade
cacioneso problemasen el proceso:Un cristaldif-erente
por una mejor absorción
sobredosificaciones
con gravesconsecuencias,
del principioactivo.Contaminaciones
cruzadashanprovocado¿rccidentes
por presencia
importantesen diversasocasiones,alergiasinesperadas
de contaminantes
Modificacionesde procesohan llev¿idoa
alergénicos.
polimorfismos,
falta de actividadpor
o f-altade estabilidadpor preseny otrosproblemas
ciertasdegradaciones
cia cleimpurezasque cataliz-¿rn
similaresque sonconsecuencia
de alteraciones
en los procesosiniciales
o de falta de seguimientode las Normas de CorrectaFabricación.
Paraprevenir desviaciones,debeestablecerse
un procesovalidado que garanticela reproducibilidad,constanciay calidaddel Principio
Activo Farmacéutico.
Es importanteseguirunas normascomunesde
fabricaciónbajo BuenasPracticasde Fabricación,NCF, aplicandoel
mismo nivel de calidadde procesoa todoslos fabricantesde Principios
Activos Farmacéuticosde cualquierpaís.
Es fundamentaldefinir claramenteunas especificaciones
universalesde la calidadparalos principiosactivosde los medicamentos.
Esto
ya es un hechoparalos PrincipiosActivos Farmacéuticos
clásicos,que
vienen muy detalladamente
definidos en las Farmacopeas,
con ligeras
variacionesde uno a otro paísy se intentaarmonizarparalos Principios
Activos Farmacéuticosde recienteaparición,de fbrma que en todo el
rnundoseansirnilareslas referencias
de calidadbásicay susespecificaciones.Las dos grandesfarmacopeas,
la europeay la americana,definen una calidadcomparableparalos PrincipiosActivos Farmacéuticos
y las restantes
farmacopeas
intentanno distanciarse
de estasespecificaciones.Paralos fabricantes
que debencomercializarsusproductosdesde USA a Asia y clesdeFinlandiaa África. resultafundamentalreferirse
siemprea una calidadestándaren todo el mundo.
Sin embargono es posible disponerde sistemasarmonizadosde
producción.Lógicamentecadafabricantedisponede un procesopropio
máso menosdiferenciado
de los procesosde obtenciónde suscompetidores, tanto por razonesde patentescomo de diseño de fábrica y de
economíade inversión.La utilizaciónde diferentesreactivosy caminos
de síntesis,
el uso o no de bioprocesos,
los distintosdisolventes
de reacción, las diferentescondicionesde trabajo,los variadosprocesosde cristalizacióno de purificacióny hastalas condicionesde trabajoparacada
planta de producción,incluso con procesossimilaresy de la misma
empresa,determinanuna gama de condicionesy subproductoscon influencia sobrelas características
de cadaAPI y por ello sus perfilesde
impurezasserándiferentes.
Los v¿riadosperfilesde impurezasparalos mismosproductosactiy los laboratorios
que utilizan
sanitarias
vos,obligana quelas autoridades
debanconocercadaprocesode
estosPrincipiosActivos Farmacéuticos,
obtencióny los métodosanalíticosque determinenel contenidoexactode
y típicasparacadafabricante.Es eviimpurezaspresentes
las potenciales
denteque si la mismaempresafabrica alavez susprincipiosactivosfaren los que intervienen,serásencilloinfbry los medicamentos
macéuticos
mar sobreellos,pero no es simpleconocerlos procesosdetalladosde fade suspropreservarla confidencialidad
bricantesexternosque necesitan
informaparte
la
necesaria
por
una
pala
mantener
cesos.Como solución
del fabrición sobreel perfil de impurezasy por otra la confidencialidad
parcial
laboratorio
al
cante,se ha desarolladoun sistemade infbrmación
y total a las autoridadessanitariasde cada país, por el que el fabricante
llamada
ffansmitelos detallesbásicosdel procesoen una documentación
que
llega
al laboparte
abierta
que
de
una
(Drug
consta
MasterFile)
DMF
ratorio con la informacióndel perfil de impurezasy los métodosde análisis paradeterminarel nivel de calidady estabilidady otra parteconfidencial, con los detallesdel procesoque delimitande dondeprocedenlas imdel
sanitarias
purezasposiblesy que Seremitesolamentea las autoridades
Como unaaltemativamejor,los
paísen dondeseregistrael medicamento.
Europea,sepueden
en la Farmacopea
productosque tienensu mono-qrafía
(European
DirectorateQuality of Medicines)de
registraren el EDQM
Estrasburgoy obtenerun Certificadode Confbrlnidadcon la Fatmacopeer
Europea,CEP EuropeanPharmacopoeiaSuitability Certify. que indica
si la Monografíadescribebiencomovalorarla purezadel productoobtenido con eseprocesoo si se debenañadiranálisiscomplementarios.
Paraobtenerun certificadoeuropeo,se deberemitir una infonnación completaa las autoridadesdel EDQM de Estrasburgo,incluyendo
muestrasdel producto.Ese ceftificado obtenido es suficienteen tod¿r
Europay hastaen cuarentay tres paísesque lo aceptan,para registrar
medicamentos
con esePrincipioActivo Farmacéuticopor aquellosclientes a los que Seles ha proporcionadocaftade accesoa eseCEP.Paralas
nuevas,no descritastodavíaen ninguna
materiasactivasf-armacéuticas
Farmacopea,se puedeinformar por medio de un DMF Europeo'tramitado en la AgenciaEuropeadel Medicamento.En EstadosUnidos el
L)
americanade salud,FDA, hasta
DMF se depositaen la administración
que un clientesolicitaaccesoy entonceses revisadopor la FDA, que
el procesodel f'abricante.
tambiéninspecciona
individualizadaspor definición y hoy reguladaspor el Formulario Nacional. o las series cortas como los nledicamentoshospitalarios o los
radiofármacos.
Se estáiniciandoun procesocleinspeccióneuropeo.similar al
mutuo de inspecamericano,dentrode un esquemade reconocimiento
sometidapor
ciones,para garantizarque realmentela documentación
medio de CEP sigueel procesorel'eridoy las normasde correctafabricacióngenerales.
activastenía
La fabricaciónindustrialde materiasfarmacéuticas
una situacióninicial de total liberfaden la fbrma de procesarlos Principroductoscolllo otrosquíconsiderándolos
pios Activos Farmacéuticos,
de usosno farmacéuticos.La calidad,pocasvecesremicos/naturales
cogidaen una Farmacopea,se pactabaentrecomerciantede API y Laboratorio usuario.En generalno se conocíael fabricanteoriginal del
quedabaenteramenteen manosdel Laboproducto.La responsabilidad
ratorio consumidor.Se utilizaba como referenciala farmacopeainglela USP americana.
sa,BP y. posteriormente,
Dentrode la ideabásicade que la calidadde los medicamentos
no
mala,
es gradualsinototal,es decirno existenrnedicamentos
de c¿rlid¿rd
regularo buena,sino medicamentosy productosadulteradosque no
con medicamentos,
corresponden
se intentaarmonizaren el ámbitode
todoslos paísesel procesode deflniciónde la calidaddeseable
de cada
medicamento.
Así se establecióun esquemade inspecciones
llamado
(Pharmaceutical
PIC
InspectionConventionScheme)que indica la forparahomologaractuaciones
ma de desanollarlas inspecciones
de las
autoridades
de los distintospaísesy Europa,Canadá,Japóny Estados
Unidos,estánen un procesode reconocimiento
mutuode inspecciones.
4. EVOLUCIÓN UBI, CONCEPTO DE CALIDAD EN EL ME.
DICAMENTO Y EN LOS PRINCIPIOS ACTIVOS FARMA.
cÉurrcos
Es evidenteque,como ya mencionéen la Introducción.los medicamentosno vienenrnarcados
por unac¿rlidad
dependiente
del criteriode su
fabricante,sino que se ha globalizadosu calidady se han definido unas
reglasmínimasde actuaciónque reducenlas posibilidadesde errores.
Desdela inicial fabricaciónartesanalde los medicamentos
a la
industrialización
de grandesseriesclealgunasproducciones.
se ha tenido tambiénque regularcon rigor la fbrma de f-abricación.De hechoya
se han llegado a establecernormasde correctafabricaciónhastapara
l o s m e d i c a m e n t o s< < a r t e s a n a l ecso>m o l a s f ó r r n u l a sl n a s i s t r a l e s .
-l
,1
La aperturaal mercadoUSA de los productoresde tnateriasprimas farmacéuticas(décadade los 80), hace que se implanterlreferenFDA.
ciasa las normasUSA y a las Guíasamericanasparainspecciones
Con la implantaciónde las Normasde CorrectaFabricaciónpara
de los
se inicia Llnamayordefiniciónde especificaciones
medicamentos
principios¿rctivos.
La situaciónactualde la industriafarmacéuticahaceque seamuy
raro que en la misma fabrica de medicamentosacabadosse fabriquen
los principiosactivosfarmacéuticose inclusola mayoríade los productores de API tienen o total independenciade sus clienteso firncionan
aunquepeftenezcanal mismo grupo.
como empresasseparadas
A la vez que se han diferenciadoactividadesde producciónde
materiasprimas activas,API, de las de producciónde medicamentos,
ha habidouna evoluciónen la fabricaciónde PrincipiosActivos Farmacéuticos:
Inicio de Nonnasde CorrectaFabricación;
Fabricaciónpor terceros;
25
Desplazamientode unidadesproductorasa tercerospaíses;
terias primas qLleintervienenen etapasmuy cercanasal producto
final. pero puedeser difícil conseguirácidoso álcalisde pureza
farmacéutica.Tambiénhay dificultad en aplicar las Normas De
CorrectaFabricacióna algunosmaterialesauxiliarespara la producción.
Especialización
de plantasquímicasque trabajanexclusivamente
o de intermeen la fabricaciónde principiosactivosfarmacéuticos
paralos mismos.
dios avanzados
La diferenciaciónnaturalde actividades,la especialización
de las
fábricas,y la extemalizacióno <<outsourcing"
ha llevado a la reciente
aceptaciónintemacionalde la inflr¡enciade la calidadde los principios
sobrela calidaddel medicamento.
activosfarmacéuticos
Po¡ ello se han intentadoaplicar las normasde co¡rectafab¡icación de medicamentosa la producciónde sus p¡incipios activos,API,
peroteniendoen cuentalos hechosdiferencialesentreuno y otro tipo de
producciónindustrial.
.
químicaso enzimáticas,fermen,
Los procesosincluyenoperaciones
productos
de
¡atu¡aleso combinacionesde
taciones,extracciones
estas.
.
a la obte¡ción
Suelenincluirseetapasde purificaciónposteriores
del producto.
.
Difícil trazabilidadde disolventesreciclados,líquidosmadresy "segundascosechas"de producción.
.
Cargade componentescomplicada,que puededificultar las verificacionespor segundapersona.No esfácil comprobarla adición de
u¡ reacrivoen continuoen fermentadoreso en bioreactores,o que
seadicionandesdesiloso desdetanquesde disolventes.
.
Complejidaden la definición de las No¡masDe Co¡rectaFabricación en las materiasprimasde uso farmacéuticoobtenidaspor
Bíotecnología.
.
Dificultad en definir lote en algunosprocesoscontinuoso en series
largas.Produccionesde cantidadesimportantesde producto,generadasen un procesoininte¡rumpido,durantevariosdías,resulta¡de
difícil trazabilidady singularizacióncomo lote.
'
icos.
o Bioenzimál
Problemas
específicos
conprocesos
Fermentativos
y
camderivadosdequepartede los reactivossono¡ganismosvivos
biantes.
'
Diferenciaen el conceptode rendimientoesperadoen algunosprocesos.
5. PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LAS NORMAS DE
CORR.ECTAFABRICACIóN pln¡ ESpECIALIDADES YSU
¡,prrC¡Cró1,¡ I IOS PRINCIPIOSACTWOS r¡rur,rCÉUTICOS:
.
.
Losproductos
no suedepafida deprincipiosactivosfarrnacéuticos
len tenerespecificaciones
de Famacopeascomo los propios medicamentos,por lo que sus especificaciones
debenser definidaspor
cadafabricanteteniendoen cuentasu propio proceso.
Las materiasde pafida sufren,en general,importantestransformacioneshastallegar a serprincipiosactivosfamacéuticosy sonproductosquímicoso naturalespurificados,
.
Definición problemáticadel punto de partidade síntesisfarmacéutica (o de aplicaciónde NormasDe CorrectaFabricación).
.
Dificultad en obteneralgunasmateriasprimas "críticas" con calidad y purezafarmacéutica.Entendemoscorlo críticasaquellasma-
26
2l
Reprocesado
de intermedioso de principiosactivosfarmacéuticos.
Puedenseguirrutasde síntesisdiferentesde las clelmétodoprincipal o per-tenecer
a diferentespartidasy cornplicarlii trazabilidaddel
lote.
Mezcladode intermediosy de lotes del API, para configurarun
nuevo lote de tamañoadecuadoa las reaccionessucesivaso a la
demandade algún cliente.
Dif-erencias
y etiquetadode prinimportantesen el acondicionado
cipiosactivosfarmacéuticos.
grandesde
No se etiquetancantidades
envasesy puedenrequerirun etiquetadoespecíficopor disposicioneslegaleso comerciales
de cadapaís.
6. LEGISI,ACION APLICABLE EN UE Y EN USA
Las diticultadesy diferenciasnotablesentrela producciónde forque hemos
y de principiosactivosfarmacéuticos,
mas farmacéutic¿rs
de elaborarunasnormasde con'ecllevarona la necesidad
mencionado.
y ¿rpasarde lasGuías
f'armacéuticos
principios
activos
ta fabricaciónde
de Inspeccióndiversasque existíarta una norma uniflc¿idaque fuera
específicapara estesubsectorfannacéutico.
Situación preexistente:
.
Validaciónde instalaciones
y procesosmás complejay diferenciada que en la fabricaciónde fbrmas farmacéutic¿rs.
Puedenintervenir instalaciones
y equiposen diversaslocalizaciones
y con distintos usos.La produccióncon muchasetapasde síntesis,
haceque los
procesosseancomplejosen su validación.
Dificultadde Validaciónde métodosde lirnpiezaen la f'abricación
de materiasprimasde uso farmacéuticode grernvolumen.Por razonessimilares,en esosprocesoscomplejos.
Problemaspara obtenerresultadoscon significaciónestadísticaen
la verificaciónde llenadocon medio de cultivo (Media Fill) en la
fabricaciónasépticade materiasprimas de uso fannacéuticoestériles.El habitualllenadode más de tresmil Lrnidades
con lnediosde
cultivo que se utiliza en los llenadosde medicamentos
estériles.
parareproducirla asepsiaen el llenadode varios miles de unidades
que componenun lote en los laboratorios,
es irnposiblecuandose
simulael procesode llenadode envasesestérilesen procesoscuyo
lote no sueleenvasarnadamás que unaspocasunidades(5 a20).
28
En EstadosUnidoshabíauna Guía para InspecciónFDA de abril
1984 (GUTDETO INSPECTIONSOF BULK PHARMACEUTICAL CHEMICALS). Existíauna Guía PIC de junio 1987parala
fabricaciónde principios activos farmacéuticosen Europa. RecoEuropeade la Químendaciones
GMP del CEFIC, Confederación
de API como de Formas
mica, en la que estántanto los f-abricantes
Farmacéuticas.
Situación actual:
.
En la reuniónde la PIC en Cambera en 1996se decideiniciar una
guía amronizadaglobal parafabricarprincipios activos,f-armacéuticos
siguiendoNORMAS DE CORRECTAFABRICACION. Esta Guía
debeía ser Ltnanorma armonizadaentrelas tres zonasde influencia
fatmacéuticaJapón,EstadosUnidos y Europa,que ya trabajanen la
ICH. ConferenciaIntemaciortalde ArmonizaciónFarr-nacéutica.
'
entreexpertosde la Administracióny
La Guía se ha confeccionado
de las Industriasafectadas,conjuntamente.El método utilizado ha
sido interesanteya que ha permitido utilizar un alto grado de participaciónpor medioselectrónicgs.Se prepararonborradoresa los
que las autoridadessanitariasde las tres zonasy las inclustriasy
y corecciones.
aportaronsugerencias
sectoresafectaclos,
29
Las distintasopinionesse hacencircular por coffeo electrónicoy
se debatenen la reuniónde expefios'
posteriorrnente
Se llegan a realizar8 borradoreshastasu aprobadodefinitivo en la
de 19 Julio 2000,que pasaal Comité de Seversiónconsensuada
guimientode la ICH. como Guía ICH Q7a.
El ICH SteeringComtnitteeha enviadoestaGuía a las Autoridades
de las tres regionesICH (Unión Europea,Japón y USA) para su
consultainternay externa,de acuerdoa los procedimientosnacionales.
La Guía se ha confeccionadoentreexpertosde la Administracióny
de las Industriasafectadas,conjuntamentey pretendemantenerla
por stt impactoen la
calidadde las MateriasPrimasFarmacéuticas
placer
de obtenercalidada
por
el
salud{el público y no la calidad
cualquiercoste.
No me extenderéen explicardetallesde esasNotmasDe Correcta
La GuÍa ICH Q7A sustituyea los DocumentosAnteriores
Activos, ya que eso sería
Fabricaciónpara ProductosFarmacéuticos
pero
creo
interesante
destacarla forma en
charla,
larga
para
una
materia
que abordaesasNormas De CorrectaFabricacióny slt tono, dejando
amplio margenpara que el fabricanteaplique su criterio:
.
Marca objetivosa alcanzardejandoen manosde la empresael cómo
alcanzarlos.
.
L o s o b j e t i v o s p u e d e n s e r r e e m p l a z a b l e s( c u a n d o n o s e a n
fijando otras alternativasque asegurenun nivel equialcanzables),
valentede calidad.Así utiliza la expresiónPUEDE 146 veces.en
lugar de DEBE (Should/I4ust).
.
Indica "Qué" practicasson las coffectas,permitiendosu sustitución
por otras equivalentes.No indica "Como" fabricar correctamente.
EstasnormasICH Q7a se han extendidoa todoslos paísescon
mayor o menor fuerzalegal,pero se han aceptadode forma incuestionable como las normasde referenciaen el subsector.
su estadoen diferentespaíses:
Repasaremos
La normaCNCF del 21 CFR (210 and2I l ) solamentese refierea
Ios medicamentos"These CNCF regulatiott.sapply-to.finished
dosageform drugs (under 210.3(b)(4)and 211.1)and are not
binding requiremenf.s
.for chemicalmanufacturlng". Sin embargo,
el FederalFood, Drug, and CosmeticAct, Section501(aX2XB)
seanfabricados,procesados,
obliga a que todoslos medicamentos
acondicionadosy almacenadosde acuerdoa las NORMAS DE
CORRECTAFABRICACION(e incluyea lasAPI). Los API's que
no se fabriquen bajo cGMP's se consideranadulteradossegún
la legislaciónamericana.En EEUU se incluye la ICH Q7a en el
FederalRegister(Volumen66, No. 186) de Septiembre2001. La
FDA ha sustituidosus anterioresGuíaspor la ICH Q7a, realizaninternasy fuerade EstadosUnidos,basándodo susinspecciones,
se en esta.
30
3t
.
Difundida por la EMEA (EuropeanAgency for the Evaluationof
MedicinalProduct)en Noviembredel 2000
.
La Unión Europeala publicacomoAnexo l8 de la GuíaparaGood
ManufacturingPracticesenJuliodel 2001. La modificacióndelAnexo
obligaa que los
l8 de las NormasDe ConectaFabricacióneuropeas,
con principiosactivos
se fabriquenexclusivamettte
Medicamentos
producidossiguiendola ICH Q7a, aunquedeja en
farmacéuticos
la conmanosde los laboratoriosfabricantesde formasfarmacéuticas
frrmaciónde eseseguimientode NormasDe CorrectaFabricación.
.
.
AdoptadasenJapónpor el Ministeriode Sanidad(Ministry of Health,
Labour and Welfare.MHLW) en Noviembredel 2001.
Implantadapor Australia(TherapeuticGoodsAdmirlistration,TGA)
en Abril del 2001.
.
InspectionConvention/
Adoptadapor la PIC/S (Ph¿irmaceutical
Scheme)en Mayo del2001.
InspectionCooperation
Pharmaceutical
.
Mundial de la Salud,estárevisandoactualLa OMS, Organización
menteestaGuía para adoptarlacomo Guía Internacionalde Normas De CorrectaFabricaciónen la fabricaciónde API.
La Guíaestápensadaparaprincipios activosfarmacéuticos.pero
tambiénpuedeser utilizadaparaexcipientes.aunquese estándesarollando ahora unas Normas específicaspara CorrectaFabricaciónde
Excipientes.
La Guía ICH Q7a es aplicablea:
y bioFabricacióny controlde principiosactivosfarnracéuticos
lógicosparauso humanoy veterinario.
Últimos pasosde aislamientoy purificaciónde productosderivadosde procesosbiológicoso de fermentación.
-)/
Principios activos estériles,pero solo hastael paso en que se
hacenestériles.La esterilizacióny la fabricaciónasépticade_
ben hacersesegúnNormas de CorrectaFabricaciónpara laboratorios farmacéuticos.
Principiosactivosparaensayosclínicos.
No es aplicablea:
G a s e s m e d i c i n a l e s ,f o r m a s f a r m a c é u t i c a sa _ e r a n eyl
radiofármacos.
Estanormativadetallaen profundidad
casitodoslos aspectos
de
la obtenciónde lasMateriasFarmacéuticas
Activas,perome limit¿réa
relacionarsencillamente
los capítulosquela forman:
I.
II.
UI.
rv.
V.
VI.
VII.
VIII.
IX.
X.
XI.
XII.
XIII.
XIV.
XV.
INTRODUCCIÓN
ORGANIZACIÓN Y PERSONAL
EDIFICIOS Y SERVICIOS
EQUTPOSDE PROCESO
CONTROL DE MATERIAS PRIMAS
PRODUCCIÓNY CONTROLESEN PROCESO
CONTROLESDE ACONDICIONADOY ROTLILACIÓN
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN
CONTROLESDE LABORATORIO
REGISTROSE INFORMES
VALIDACIÓN
CONTROL DE CAMBIOS/REVALIDACIÓN
REPROCESOS
CONTROL DE CONTAMINANTES
API'S PARA ENSAYOSCLÍNICOS
La GuíaICH Q7aaumentala exigenciade calidadconformese
aproximael proceso
a
a lasetapas
finales.De hechono sonaplicables
etapas alejadas del producto acabado, colno ejemplo citaré la fabricación de productos oncológicos a partir de principios vegetales,como
33
Vincas.Es naturalque el cultivo o la recolecciónde las plantas
algLlnas
no se considerecomo etapasque debenseguirlas Normas de Correcta
Fabricacióny se exija una calidadmuy especialen las etapasfinalesde
la síntesisdel principioactivoantineoplásico.
Se debenvalidar todos los pasosdel procesode fabricaciónque
tenganimpactosobrela calidady purezade los principiosactivos.
Instruccionesescritas,controlesen proceso,muestreos,ensayos,
y documentación
debenir en aumentodesdelos primonitorizaciones
merospasoshastala síntesisfinal y la purificación.
Tipo de fabricación
e
Aplicación de la Guía a las etapas marcadas en g,'is, según; sse
emDleen en este tiDo de fabricación
S i n t e s i sq u i m ¡ c a Produccióndel
Materialde
panroa
Ars|arnen¡q.y t.f@e9aoo
lntrodrtcaiéi.r,&l :'Préduceiüide
fls¡eoy
Maiáriáfde - ifl91meo'otsl
, Pu!¡cti9iórt
' :
€rivasa{b
Bál.tdá:en
ñmesn.
API derivadode
materiales
anrmafes
Recogida
del
ó r g a n of,l u i d o
o tejido
API extraÍdode
matenales
Recolecóión
de la planta
Extracto vegetal
usado como API
Recolección
de la planta
A P I f o r m a d op o r
plantasmolidas
o pulverizadas
Recolección
de fa planta /o
cultivo y
Biotecnología
Fermentación
/
c u l t i v oc e l u l a r
Fermentación
clásrcapara
p r o d u c iur n A P I
Selecciónde la
cepa maestra
Vla detrabaio
F i j a c i ó nd e l a
cepa
Troceado,
mezcta,y/o
procesado
inicial
Troceadoy
extracción
i ni c i aI
F{.roou9qqnger ArglamEñroy
M.qlerialrdg, ,:r.,. purilicación
pqrtida.eó
el
áféce-sfi
I
,,.. l
'kitrodúeqión dsl
,Mát6r¡aldé . i
.pattl$á.6¡ el ,,,
Troceadoy
extracción
inic¡al
Troceado/
molido
[tqnlenimignto
de liaeepade,,.
lahtin
Prót€sado
flcioó y',' r
snvasado
Ai9lám¡e¡¡o )¡''
P:til*.9tet
,,.
€xllaceió¡.:
adbioñál
FYOOeS¡¡{!O
ffaico y
eru6€a;ilo
8rcr€sqe
ffsiCqY, .
elwnsado
Plcgesóoo
tfs,boy
enyasqlo
uulüvocétuFr
,.
,A¡slamieÍtgyrr
l fl-ryse@
'.., ff3i$y',,,,
puiificaeión
,
.:.1:
lvlantenimiento ¡n$odustion,@
laóélulaontá:.
tár***,*,,,,
,..:.
...-:
7. FUTURO DE LA CALIDAD EN LA FABRICACIÓN DE LAS
MATERIAS PRIMAS FARMACÉUTTCIS
La especializaciónde los fabricantesde materiasprimas farmad e l a i n d u s t r i aq u í m i c a o
c é u t i c a s ,c l a r a m e n t ed i f e r e n c i á n d o s e
f-armacéuticay,
no
ala
vez,
separándose
de los fabricanbiotecnológica
llevaráa la necesidadde regularcon risor
tes de fonnas farmacéuticas,
estesector.
Ya ha quedadoclaramenteestablecidala influenciade las mateen la calidaddel medicamentoy la especificirias primasfarmacéuticas
dad de los procesospara cada unidad de producción,por lo que debe
un altogradode calidaden estesubsectorfarmacéutico.
asegurarse
Deben
y los propiosusuariosquienesaseguren
sanitarias
serlas autoridades
el
seguimientode procesosconsistentes,
claramentevalidadosy con un
bien definido perfil de impurezasque cumpla con las especificaciones
concretasdel productoy con las generalesde las Normas De Correcta
Fabricación.
Las autoridadeseuropeassolicitanya el origen de los principios
activosfannacéuticos
utilizados,en las renovaciones
o nuevosRegistros de Medicamentos,con ref'erenciaa su perfil de impurezas,aunque
estánlejos del rigor establecidodesdehaceañospor la FDA americana
en el registrode principios activosf'armacéuticos
y en la inspecciónde
los procesosde producción.
onvasa*t.
rr@9.cqgQ
íelcoy .
La EDQM está empezandoun programade inspecciones
para
verificar seguimientode Normas De CorrectaFabricacióny ajuste al
procesoregistradoen los detentoresde certificadosde conformidadcon
la Ph. Eur (CEP)
lncremento de la exigenciaen NCF
'
El programa1orealizaninspectoresdel país del fabricante,junto a
un inspectorde otro país europeoy un tercerode la EDQM.
Se inspeccionanfabricantesen Europay China, en estaf-aseinicial,
habiéndose
realizadopoco más de veinteinspecciones.
35
preLos fabricantesespañolesde principios activosf'armacéuticos
sionan,a travésde AFAQUIM y del APIC-CEFIC para que se aumenteel gradode inspeccióny se conviertala ICH Q7a en obligatoria para todos los fabricantesque quieran comercializarprincipios activosfarmacéuticosen Europa.
8. CONCLUSIONES
consiguientepérdida de confidencialidadpara el fabricante,que debe
mostraren parte susprocesosa cualquiercliente,proponemosuna ma_
yor intervenciónde las inspeccionessanitarias.La escasezde funcionade todos los paísesno debeser obstários habitualen los presupuestos
culo ya que estasinspeccionespuedenser sufragadaspor los propios
fabricantesen lo necesarioy, si fuerapreciso,puedensercomplementadas con certificacionespor entidadeso empresasespecializadas,
como
en
otros
hace
sectores.
se
La rápidatransmisiónde información actualestállevando a una
implantaciónglobal de la calidadde las MateriasPrimasFarmacéuticas
a una velocidadmayor que la inicial implantaciónde las Normas De
CorrectaFabricaciónen los medicamentos.
En todo caso,estoy convencidode que ya nos encontramoscon
un próximo nivel de calidad universalen la fabricaciónde principios
Activos Farmacéuticos,que redundaráen medicamentosmás puros,
activosy de la más elevadacalidadfarmacéutica.
Confío en que esaaceleraciónpermitareducir el retrasoen llevar
la calidadfarmacéuticaa unosproductosque son la basede la actividad
y pveza de los medicamentos.
Barcelona.Reial Académiade Farmdciade Catalunya
Los propiosfabricantesde principios activosfarmacéuticosestán
imponiendotanto las NormasDe CorrectaFabricacióncontenidasen la
Guía ICH como su interpretacióna travésde unasaclaraciones
complementarias,con la finalidad de acercarmás la norrnay la realidadactual
de la fabricaciónde MateriasPrimasFarmacéuticas.
La dificultad de que cadalaboratorioconsumidorverifique la fabricación de los principios activosfarmacéuticos,que llevaría a un inacabableprocesode auditoríascasi permanentepara los fabricantes,
que actualmentecuentancon una extensacarterade clientes,obliga a
reconsiderarla necesidadde que seanlas autoridadessanitariaslas que
efectúenesteprocesode inspeccióny verificacióndel cumplimientode
la calidadtantoen lo referentea las especificaciones
como en la corrección de su proceso.Un reconocimientomutuo de esasinspecciones,
con
criterios homogéneosy basadosen la actual ICH Q7a, simplificaríay
abarafaríael procesode adecuación.
Ante el costede atendera constantesauditoías de clientes.con la
36
37