Tema 4

TEMA 05. INMUNIDAD INNATA (II)
Respuesta Innata.
- Complemento
Activación Vía clásica
Activación vía alternativa
Activación vía de las lectinas (manosa)
Regulación
Receptores del Complemento
Papel biológico del Complemento
Sustancias solubles de la Inmunidad innata inducida: Complemento
Es uno de los factores solubles, integrante de la Respuesta Innata inducida y
quizás uno de los mas importantes en la defensa frente a bacterias.
Bordet, a finales del siglo XiX ya comprobó la perdida de capacidad lítica experimentada por los antisueros cuando se calentaban a 56 ºC, capacidad que recuperaban si se
añadía suero normal. Dado que los anticuerpos son termoestables, este fenómeno no era
debido a los ellos sino a otras sustancias termolábiles que complementaban la acción de
los anticuerpos, dándoseles el nombre de Sistema del Complemento. La relación entre
ambos componentes se parece a la existente entre la llave de contacto y el motor de un
vehículo: la molécula de anticuerpo sirve para poner en marcha el sistema del
complemento, que como el motor del coche, hace el verdadero trabajo.
El sistema del complemento consta de mas 30 proteínas que actúan de forma
secuencial, de modo similar a como lo hace el sistema de la coagulación, y contribuye a
muchas de las funciones efectoras de la Inmunidad. El proceso de activación se basa en
que cada una molécula, inicialmente inactiva, se activa por proteolisis y, a su vez, activa al
siguiente componente y así sucesivamente. El carácter amplificador del proceso viene dado
porque la molécula activada en un paso puede activar a muchas moléculas en el paso
siguiente.
Las proteínas del sistema del complemento, así como las que se producen durante
su activación, cumplen una serie de funciones entre las que podríamos destacar las
siguientes:
ƒ Opsonizacion. Esta mediada por moléculas que se unen covalentemente a la
superficie de los microbios y facilitan su fagocitosis por las células fagocitarías..
Estas tienen en su membrana receptores específicos para estos fragmentos del
complemento.
ƒ Quimiotaxis.. Los fragmentos pequeños, que se producen por la proteolisis de
algunas de las proteínas del complemento, atraen a los fagocitos hacia el lugar
de activación del complemento. Además, también activan a dichos fagocitos.
ƒ Inflamación: Alguno de los fragmentos anteriores también activa a los
mastocitos para que liberen mediadores inflamatoriois.
ƒ Acción Lítica: Los componentes terminales de la cascada dañan a los
microorganismos introduciéndose en las membranas bacterianas y formando
poros en las mismas (Lisis celular).
ƒ Aclaramiento de inmunocomplejos: Los receptores y fragmentos del
complemento contribuyen a la eliminación de los complejos
antígeno/anticuerpos que se forman en el organismo como consecuencia de la
respuesta adaptativa.
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Los componentes séricos, están normalmente inactivos o con un nivel espontáneo de
activación muy bajo y hay varias formas (vías) de poner en marcha (activar) al sistema del
complemento Estas vías difieren en las moléculas iniciadoras pero luego convergen para
producir el mismo grupo de moléculas efectoras.
VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
En la respuesta innata
• Vía de las lectinas: Se pone en marcha cuando una lectina soluble (Lectina
fijadora de manosa o MBL) detecta a este azúcar en la superficie de un
microorganismo. Para que se produzca la activación MBL tiene que asociarse a
dos proteasas (MASP1 y MASP2).
• Vía alternativa: Es filogenéticamente anterior a la vía clásica. Su activación se
produce de forma espontánea a un nivel muy bajo y los daños al tejido (traumas,
estrés, infección) aumentan a nivel funcional la activación.
• Vía de la proteína C reactiva (RCP): Esta proteína se une a la fosforilcolina
(abundantemente expuesta en las membranas de los microorganismos e inaccesible
en las células animales) y activa el complemento a partir del primer componente de
la vía clásica. Solo funciona hasta el nivel de C3.
En la respuesta adaptativa
• Vía clásica: Se activa por los complejos antígeno/anticuerpos, aunque solo son
capaces de activarla los anticuerpos de las clases IgG e IgM.
NOMENCLATURA
Las proteínas del complemento se encuadran en tres categorías:
• Funcionales: Las que intervienen en las cascadas de activación. Los
componentes de la vía clásica se denominan con la letra C seguida de los
subíndices 1-9 (C1... C9). Para la vía alternativa existen 5 proteínas
denominadas como Factores B,H,I,D y properdina.
• Reguladoras: Reciben nombres específicos (p.e. Factor I, DAF, C1q –
inhibidor, etc.)
• Receptores: Se encuentran en la superficie de diversa células y se denominan CR,
seguido de un número romano y, a veces, de letras minúsculas (p.e. CRIIIb)
CASCADAS DEL COMPLEMENTO
1. - Vía Clásica.
Es uno de los mecanismos efectores de la inmunidad Humoral, que se activa por la
unión del primer componente C1 a las regiones Fc (constantes) de ciertas clases de
anticuerpos, cuando están unidos a su antígeno. En humanos sólo fijan el complemento
IgM, IgG1, IgG2 e IgG3, mientras que IgG4 no lo hace. Esto ocurre porque , tras la
unión al antígeno, hay cambios conformacionales en la estructura del anticuerpo,
cambios que hacen accesible al componente C1 del complemento el sitio e fijación,
situado en el fragmento Fc del anticuerpo. Otra de las condiciones que debe cumplirse
para la activación del complemento es que el fragmento C1 debe unirse, al menos, a dos
fragmentos Fc.
Secuencia de activación del Complemento:
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C1: Es una molécula formada por una subunidad C1q asociada a dos C1r y dos C1s. La
C1q, es quien se fija al Fc de los anticuerpos.. Es una molécula (410 KD) que se
asemeja a un ramo de flores, siendo la porción N-terminal la que se abre a modo de
cabeza globular. Las C1r y C1s, son péptidos sencillos (85 kD), que dependientes de
Ca++, se combinan para formar la molécula C1r-C1s-C1s-C1r, que a su vez se unen a la
C1q. La unión de C1q al antígeno provoca un cambio conformacional en C1r, que a su
vez activa a C1s que asimismo actúa sobre los siguientes componentes de la cascada C2
y C4.
C4: Es un heterotrímero (α, β, γ) de 210 kD, que cuando se activa se separa en dos
fragmentos C4a de 8,6(kD) y el resto denominado C4b. La mayoría de las moléculas
C4b reaccionan con el agua formando un intermediario de vida muy corta C4bi, pero
otras forman enlaces covalentes con la superficie celular, tanto proteínas como
carbohidratos, asegurándose así la activación en la superficie celular en la que se unió el
anticuerpo. Este fragmento C4b no tiene propiedad enzimática sobre el C2, y lo único
que hace es permitir que la siguiente molécula en la cascada del Complemento “C2” se
fije a él en presencia de iones Magnesio.
C2: Es el tercer componente sérico de la vía clásica. Tiene 110 kD y, como ya se ha
mencionado, se une al fragmento C4b sobre las superficies celulares en presencia de
Mg++. Así unido es asequible a la fracción C1s que ahora si es capaz de escindir el C2
en dos fragmentos C2a y C2b. El fragmento C2b, de 35 kD, y el fragmento C2a que
permanece unido al C4b para formar el C4b2a, que es la C3 Convertasa de la Vía
clásica.
C3: Es el más abundante (0,5 a 1,2 mg/ml) de todos los componentes del Complemento,
ya que es la piedra angular donde convergen todos las vías de activación. Es un
heterodímero (cadenas α y β). Por la acción de la convertasa formada en la fase anterior,
se escinde en dos fragmentos. Uno pequeño de 9 kD (C3a), y el resto C3b. La mayor
parte del C3b, y al igual que ocurría con el C4b reacciona con el agua dando como
resultado una molécula inactiva. Una pequeña porción, alrededor del 10%, se une
covalentemente a la superficie de las células formándose un nuevo complejo C4b2a3b,
que es la C5 Convertasa.
Vía alternativa (pag 347 janeway)
En el caso de la vía alternativa la C3 convertasa se genera sin necesidad de la
presencia de anticuerpos.
En la vía alternativa, el C3b se produce constantemente en pequeñas cantidades
por la C3 convertasa de la fase fluida que se genera a expensas de la hidrólisis
espontánea del enlace tioester de C3, pero no tiene efectos perniciosos debido a que se
hidroliza a una forma inactiva en fracciones de segundo. El proceso sería como sigue:
En condiciones normales el factor C3 se combina con una molécula de agua para
formar el C3(H20) o C3i. Este complejo se une en la fase fluida al factor B (similar al
factor C2 de la vía clásica), para formar el C3(H20)B. Unido al anterior el factor B es
susceptible a la acción del factor D, que lo rompe en Ba y Bb, factor, este último que
queda unido al complejo C3(H20) para formar el C3(H20)Bb, que es un factor muy lábil,
y que para estabilizarse necesita unirse al factor P (Properdina). De esta forma el factor
C3Bb, unido a la properdina (C3BbP) conforma la C3 convertasa de la vía alternativa
factor y que al igual que la C3 convertasa de la vía clásica, puede escindir el C3 en C3a
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y C3b. El factor C3b se puede unir a las membranas celulares, incluso las propias,
captando más factor B y amplificando el proceso. Cuando no existe infección, este
proceso se produce de forma constante y las pocas moléculas de C3b no inactivadas por
la segunda hidrólisis, se fijan a la superficie de las células propias.
El mecanismo de control, para que esta vía no se dispare y se produzca la lisis de
esas células, es que sobre ellas existen unas proteínas reguladores de inhibición, que
impide el acoplamiento del factor B, con lo que se frena la vía, quedando así protegidas
las células. En el caso de que exista infección al no existir sobre la superficie de los
microorganismos esas proteínas reguladoras, si se produce la unión del factor B, con la
subsiguiente amplificación de la vía 1
La siguiente fase de esta vía es similar a la mencionada anteriormente para la vía
clásica. La C3 convertasa actúa sobre el C3, escindiéndolo y dando lugar al complejo
C3Bb3b, que es la C5 convertasa de la vía alternativa. En este factor confluyen ambas
vías y con su formación tiene lugar el inicio de la siguiente fase de actuación del
Complemento que es la fase lítica.
Finalmente hay que destacar, que además de su forma de activación particular, la
vía alternativa supone un mecanismo de amplificación del sistema del complemento
iniciado a través de la vía clásica ya que las moléculas generadas por la vía clásica se
activan, a partir de ahí tanto por la vía clásica como por la vía alternativa.
Fase lítica
Durante esta fase se va a formar el denominado “Complejo de ataque a la
membrana” (CAM), que culminara con la lisis celular.
C5: Es un heterodímero de 190 kD similar a C3 y C4. Tras sufrir el ataque proteolítico
de la C5 convertasa, desprende un pequeño fragmento de 11 kD (C5a), con ciertas
propiedades biológicas, la principal quimiotactica, y otro mayor, con el resto de la
molécula (C5b). Este C5b mantiene de forma transitoria una conformación capaz de
unir a C6, formando un complejo estable C5b6 que fija, a su vez, a C7. El complejo
C5b67 es muy lipofílico y se inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares y
virales, donde se convierte en un receptor de membrana de alta afinidad para C8. Este
C8 es un trímero formado por tres cadenas de las que dos estan unidas covalentemente
entre si. Este C8 se inserta en la bicapa y el complejo C5b678 queda asi asegurado de
forma estable a la superficie celular. Este complejo inicia ya la lisis de algunos
microorganismos y células eucariotas y se le considera como una forma del CAM. Sin
embargo, la verdadera actividad lítica se produce con la fijación del factor C9. Este, es
una proteína monomérica que se polimeriza en el sitio donde está C5b-8 y forma poros
en la membrana plasmática (similares a los provocados por las proteínas formadoras de
poros llamadas perforinas o citolisinas de los LTc y de las células NK) que provocan la
lisis de muchos microorganismos y células eucariotas. Estos poros permiten el
intercambio pasivo de pequeñas moléculas, iones y agua, aunque son demasiado
pequeños para permitir el paso de moléculas grandes tales como las proteínas; como
resultado hay un flujo de agua hacia el interior de la célula que lleva a la lisis osmótica.
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En el caso del veneno de cobra, la muerte sobreviene porque el veneno posee un factor B, similar al
humano, pero que no es inhibido por el factor H, por lo que permite que se dispare la vía.
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Además de este mecanismo letal la muerte celular puede producirse por el paso de
Ca++ al interior de la célula.
3.- Vía de las Proteínas de respuesta de fase aguda. Estas son proteínas , que en situaciones
de infección son secretadas por el hígado bajo la acción de ciertas citoquinas secretadas
por macrófagos y neutrófilos. Su importancia reside en que mimetizan ciertas moléculas
inmunitarias, como Anticuerpos, pero al contrario de estos poseen amplia especificidad por
las moléculas patógenas.
a.- La Proteína C reactiva La PCR es una proteína pentamérica capaz de unirse a los
lipopolisacaridos de ciertas paredes bacterianas. Es miembro de una familia de proteínas
que se conoce como pentaxinas debido a estar formadas por cinco subunidades
idénticas. En muchas paredes de bacterias y hongos hay lipopolisacaridos con porciones
fosforilcolina y es en estas porciones donde se fija la proteína C reactiva (aunque
también hay fosforilcolina en la membrana de las células de mamíferos la CRP no se
une a ella por estar en una conformación distinta a la que no reconoce). Cuando la CRP
se une a la pared bacteriana no solo opsoniza a la bacteria sino que también puede
activar a la cascada del complemento ya que fija a C1q, el primer componente de la vía
clásica del complemento. La interacción con C1q se realiza a otro nivel de donde lo
hacen los anticuerpos 2 , pero se pone en marcha la misma cascada de reacciones.
b.La lectina fijadora de manano (MBL). Es una proteína, como ya se ha dicho con
capacidad de unirse a residuos hidrocarbonatos, preferentemente a los extremos de
manosa, fucosa y glucosamina de polisacáridos o glucoproteínas de membrana de gran
variedad de bacterias 3 . A diferencia de la anterior lo que mimetiza este componente es
el componente C1 del Complemento. Es un componente parecido estructuralmente al
C1q, constituido por hexámeros con 18 cadenas polipeptídicas idénticas enrolladas de
tres en tres en α-helice. La unión a los restos carbohidratados, provoca un efecto similar
a lo que ocurre con el complejo C1. Es decir, sufre un cambio conformacional, que se
traduce en una activación de unas serin proteasas asociadas (MASP-1 y MASP2)homologas con C1r o C1s, que lleva finalmente a la actuación sobre los fragmentos
C2 y C4 con la consiguiente formación de la C3 Convertasa.
De este modo, en un par de días, la respuesta de fase aguda proporciona al
hospedador dos proteínas que actúan con propiedades funcionales de anticuerpos pero
que tienen un rango de fijación mucho más amplio.
Hasta aquí hemos visto, como se produce la activación, y las condiciones que
tienen que ocurrir, formación de IC, para la vía clásica penetración de microorganismos
para la vía alternativa y la vía de las proteínas de fase aguda y el proceso final que da
lugar a la destrucción final de la célula. Sin embargo, es necesario que existan ciertos
mecanismos reguladores que frenen la cascada del complemento una vez que esta no es
necesaria. En caso contrario la activación incontrolada del complemento pudiera llevar a
la formación del CAM sobre los tejidos propios y a la formación exagerada de
mediadores inflamatorios, que serían altamente perjudiciales.
Mecanismos reguladores
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En las porciones tipo colágeno y no en las zonas globulares como hacen con los anticuerpos
En los mamíferos estos residuos se hallan cubiertos por otros restos de azucares
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La eficacia de la vía alternativa, depende en gran medida de su capacidad de
distinguir lo propio de lo no propio, es decir de permitir la unión del C3b sobre la
superficie de las células extrañas y no sobre las propias. La vía clásica. No tiene este
problema, toda vez que al activarse a través de los anticuerpos son estas las moléculas
encargadas de tal diferenciación. De este modo, la regulación de la vía alternativa esta
mediada por una serie de moléculas reguladoras que son:
Factor I. Factor proteolítico
H: proteína sérica. Une C3b y bloquea la formación de C3 convertasa de la vía
alternativa. Permite la escisión por el Factor I
MCP: Se une a C3b y C4b, haciéndolos susceptibles al Factor I
DAF: Se une a C3b y C4b, inhibe la interacción del primero con el factor B y
del segundo con el C2
CR1: Se une a C3b y C4b. inhibe la formación de la C3 convertasa. Permite la
acción del factor I
De todas ellas, las tres últimas se expresan en la superficie de las células propias
que de este modo quedan protegidas. Por el contrario, al no expresarse sobre la
superficie de los microorganismos, estos no cuentan con esta protección, pudiendo el
complemento activarse sobre su superficie.
El factor H, es una proteína plasmática podría actuar en ambos casos. Para evitar
la activación de este factor, el factor clave es el ácido siálico. Para poder actuar el factor
H se debe unir a la superficie celular. Esta unión esta mediada por ácido siálico. Las
células de mamíferos presentan un alto contenido de ácido siálico, mientras que la
mayoría de los organismos o carecen de él o tienen un contenido poco uniforme. De esta
manera, en estos últimos, como el factor H no se une a la membrana del patógeno, no
puede efectuar su acción protectora.
Todos los factores anteriores funcionan como cofactores bien desplazando o
impidiendo la unión de los siguientes componentes de la cadena del Complemento. En
esas situaciones, esos factores aislados son fraccionados por el Factor I, que es el que
verdaderamente tiene la acción proteolítica
Factor I: Es una serina proteasa que escinde tanto el C3b como el C4b, por ello se
agrupa dentro del grupo de “cofactores de la degradación proteolítica” y es el que tiene de
verdad la acción proteolítica, impidiéndose la formación de las convertasas C3 y C5. Sin
embargo, para la actividad de factor I, es necesaria la intervención de otros cofactores.
REGULACION DE LA VIA CLASICA.
A pesar de lo mencionado anteriormente de que la vía clásica, de por si es capaz de
reconocer entre lo propio y lo no propio, por su propia esencia de activación, también
son necesarios mecanismos que regulen esta vía una vez que se ha puesto en marcha,
para desactivarla una vez que ya no es necesaria. Esta regulación se realiza a nivel de la
activación de C1, de la formación y actividad de las C3 y C5 convertasas y de la
formación del Complejo de ataque a la membrana
Las moléculas reguladoras serian
C1-NIH: Se une a C1r y C1s, impidiendo la actividad proteolítica de C1s
C4BP: Se une al C4b y bloquea la formación de la C3 convertasa. Permite la acción del
Factor I. La diferencia con los factores Cr1 y MCP es que no se une a C3b.
Vitronectina: Se une al complejo C5b67, impidiendo su inserción en la membrana
Agrupina: Igual que la anterior. Presenta en la superficie de los espermatozoides
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Evolución del proceso
El control del inicio de la vía clásica se produce por la acción de C1 inhibidor (C1 INH)
quien interfiere en la acción proteolítica de C1r y C1s. Se une a la parte activa y la
disocia del C1q sobre sus sustratos respectivos.. A esto hay que añadir que el C1INH,
puede inactivar a cualquier C1r2-C1s2 activo que pueda formarse en los
inmunocomplejos circulantes.
Los factores C4BP y DAF 4 , compiten con C2b por la unión a C4b. cuando el C4BP se
une al C4b, este se vuelve susceptible al ataque del factor I. En el caso del factor H o del
receptor CR1 5 , estos se unen a C3b, desplazando a C2b o a Bb y hacen a C3b
susceptible de rotura por el factor I. Otro de los factores de regulación es el cofactor
MCP, que se encuentra unido a la membrana de todos los tipos celulares excepto
eritrocitos, faltando en la membrana de los microorganismos por lo que contribuye a la
activación selectiva del complemento sobre la superficie de estos últimos. Es decir es la
forma por la que el sistema del complemento distingue entre LO PROPIO y LO NO
PROPIO.
El ácido siálico, también interviene en que el complemento se active
preferentemente en las superficies bacterianas. Se ha comprobado que cuando existe
abundancia de ácido siálico se favorece la unión del factor H a la C3 convertasa,
mientras que una deficiencia favorece la unión del factor B. Muchas bacterias contienen
cantidades menores de ácido siálico en su superficie en comparación con las células de
mamíferos, lo que favorece la activación del complemento en estas últimas.
La actividad de los componentes finales del componente esta también regulada
por proteínas de superficie de las que la mas importante es la CD59, que evita el
ensamblaje final del CAM en la etapa C8-C9.
En cuanto a los inhibidores plasmáticos, se encuentran la proteína S o
vitronectina y la agrupina. Ambas ejercen su función uniéndose al Complejo C5b-7
soluble, e impidiendo su inserción en la superficie de las células, aunque no impide la
unión del C8 y C9. La agrupina, se encuentra en gran cantidad en tracto reproductor
masculino, seguramente con la función de proteger a los espermatozoides cuando
penetran en el aparato reproductor femenino.
Patologías derivadas de deficiencias en componentes del Complemento
Las deficiencias en los factores C1, C2 y C4, curiosamente están asociadas mas a
problemas de autoinmunidad, debido fundamentalmente a la acumulación de IC
circulantes que a una mayor susceptibilidad a las infecciones. Las personas con estas
deficiencias sufren una enfermedad parecida al “Lupus eritomatoso sistémico”. Esto
indica que la vía alternativa es suficiente para al defensa del hospedador en la mayoría
de los casos.
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Se expresa en la mayoría de las células sanguíneas, endoteliales y epiteliales. Este factor se une a la C3
convertasa, liberando bien el factor C2a o el Bb. Así pues la función del DAF es bloquear la activación
del complemento en la misma célula en la que se expresa, siendo por ello junto al MCP, responsable de la
distinción entre lo propio y lo no propio, ya que solo esta presente en las células propias
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Es una proteína que se distribuye casi exclusivamente entre las células sanguíneas, por lo que su papel
se limita a bloquear el complemento en aquellas células que han expresado el receptor CR1
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En cambio la deficiencia de C3 si se asocia a una mayor susceptibilidad a
infecciones, que incluso pueden llegar a ser mortales. Asimismo también cursan con
una mayor susceptibilidad a las infecciones, las deficiencias en componentes de la vía
alternativa como properdina o factor D.
Por ultimo las deficiencias de los componentes del CAM es una propensión a
infecciones diseminadas por determinados tipos de bacterias como Neisseria, lo que
indica que la lisis bacteriana es fundamental en estos casos.
Receptores del Complemento
Muchas de las acciones biológicas del Complemento dependen de la unión de
fragmentos de los componentes a receptores de membrana específicos, expresados sobre
varios tipos celulares.
CR1 (CD35).
Glicoproteína integral de membrana de una sola cadena que une con alta afinidad a C3b
y C4b; se encuentra en la mayoría de las células, pero sobre todo en fagocitos y
eritrocitos. Entre sus funciones están:
a) Favorece la fagocitosis, al actuar como opsonizante al fijar los componentes C3b y
C4b.
b) Aclaramiento de IC circulantes gracias a su presencia en los hematíes.
c) Regulador de la activación del Complemento. Al unirse a los Componentes C3b y
C4b, compite con los sustratos activadores Bb y C2a, e impidiendo así la formación de
la C3 convertasa
CR2 (CD21).
Glicoproteína integral de membrana de una sola cadena que estimula la respuesta
inmunitaria humoral. Fija a C3bi (C3b escindido por el Factor I); se encuentra sobre
LB, células dendríticas foliculares y células epiteliales. En las células dendríticas
foliculares el CR2 6 sirve para atrapar los inmunocomplejos, recubiertos por el
componente C3bi, con lo que facilita la presentación del antígeno a los linfocitos B
activados y provocando así la formación de LB de memoria.
En el caso de los linfocitos B la presencia de CR2 en su membrana facilita una segunda
señal necesaria para la activación de los mismos. La primera seria el reconocimiento
antigénico directo y una segunda, la unión del CR2 al C3bi unido a la superficie del
microorganismo. De este modo el CR2 es parte integrante del complejo correceptor del
linfocito B
CR3(Mac-1) y CR4 ( CD11bCD18) (CD11cCD18).
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CR2 fija también específicamente al virus de Epstein-Barr (EBV), causante de la mononucleosis infecciosa. Es un
herpesvirus que tras la infección se mantiene latente en las células B o en las del epitelio faríngeo durante toda la
vida. Además EBV está ligado a varios procesos malignos, tales como el linfoma de Burkitt en África (un tumor
maligno de las células B), linfomas B asociados a quimioterapia o VIH y carcinoma nasofaríngeo; estos tumores
derivan de las únicas células normales que expresan CR2. EBV es un potente activador policlonal de las células B e,
in vitro, puede transformar linfocitos B normales en líneas celulares linfoblastoides inmortales. Todos los efectos del
virus dependen de la expresión de CR2 sobre las células B.
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Ambas integrinas, se unen a C3bi y actúan como opsoninas. El Mac-1, se encuentra
sobre Neutrofilos y Monocitos y puede reconocer directamente ciertas moléculas
microbianas
Papel Biológico del Complemento
1. - CITOLISIS MEDIADA POR EL COMPLEMENTO.
Sería su función primordial y ya se ha explicado como donde y porque se
produce.
2. - OPSONIZACION Y FAGOCITOSIS.
Como hemos visto la activación del Complemento lleva a la generación de C3b
y C3bi unidos covalentemente a las superficies celulares (opsonización) y a su unión
específica a los receptores CR expresados por macrófagos y neutrófilos. La fagocitosis
dependiente de C3b y C3bi es posiblemente el mecanismo defensivo principal frente a
las infecciones por bacterias y hongos.
Los receptores del complemento y los receptores para el fragmento Fc de la IgG
(FcR) cooperan en la adherencia de las partículas opsonizadas y en la transducción de
señales que estimulan la capacidad fagocitaria del leucocito.
3. - ANAFILATOXINAS E INFLAMACION.
C3a, C4a y C5a se denominan anafilatoxinas debido a que inducen la liberación
desde los mastocitos de sustancias (histamina) que originan el aumento de la
permeabilidad vascular y la contracción de la musculatura lisa, característico de la
anafilaxis. Los receptores para C3a y C4a se expresan sobre mastocitos, basófilos,
células de músculo liso y linfocitos, mientras que el receptor para C5a lo hace sobre
mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos/MCFs y células endoteliales.
C5a es el más potente como anafilatoxina (20 veces más que C3a y 2500 veces
más que C4a) y también estimula la liberación de TNF por los mastocitos. Sobre los
neutrófilos C5a tiene acción quimiotáctica, potencia la expresión de moléculas de
adhesión y estimula la explosión respiratoria con producción de intermediarios reactivos
del oxígeno. La acción de C5a sobre mastocitos, neutrófilos y células endoteliales
contribuye a la inflamación en los sitios de activación del complemento.
4. - SOLUBILIZACION Y ACLARAMIENTO DE INMUNOCOMPLEJOS.
En la circulación se están formando constantemente pequeñas cantidades de IC y
la concentración de los mismos aumenta de modo brutal cuando se produce una
respuesta inmune frente a un antígeno circulante presente en gran cantidad. Estos IC son
potencialmente peligrosos debido a que pueden depositarse en las paredes de los vasos,
activar al complemento y provocar las reacciones inflamatorias subsecuentes que llevan
al daño del tejido local.
Además de lo anterior el C3b formado y unido covalentemente a las Ig del IC se
une específicamente a CR1 sobre la superficie de los eritrocitos, quienes los transportan
hasta el hígado y bazo donde son eliminados por las células fagocitarias cuando los
eritrocitos atraviesan los sinusoides de estos órganos 7 .
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La formación de IC grandes (potencialmente peligrosos) no solo requiere la fijación de los fragmentos
Fab de los anticuerpos específicos al antígeno, sino que precisa también de las interacciones no covalentes entre los
fragmentos Fc de las moléculas de anticuerpo yuxtapuestas; la fijación del complemento a las Ig bloquea
estéricamente estas interacciones Fc-Fc solubilizando a los IC y desestabilizándolos.
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