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Med Clin (Barc). 2012;138(4):157–159
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Editorial
?
Es la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana una enfermedad
inflamatoria?
Is human immunodeficiency virus infection an inflammatory disease?
Félix Gutiérrez * y Mar Masiá
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario de Elche, Departamento de Medicina, Universidad Miguel Hernández, Alicante, España
El tratamiento antirretroviral (TAR) ha cambiado la historia
natural de la enfermedad producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Actualmente es posible conseguir una
supresión vı́rica prolongada en la mayorı́a de los pacientes, de
forma que la morbimortalidad por eventos definitorios de sida se
ha reducido drásticamente1,2. Sin embargo, a pesar de los avances
logrados, la esperanza de vida de las personas infectadas es
todavı́a menor que la de la población general3. La morbimortalidad en los pacientes que reciben TAR se debe en gran medida a
procesos inicialmente no asociados con el VIH, como las
enfermedades cardiovasculares, renales, óseas y neoplásicas4–6.
Investigaciones recientes sugieren que la presencia de un estado
inflamatorio persistente puede ser un mecanismo central en la
patogénesis de la enfermedad por el VIH y en el desarrollo de
algunas de estas complicaciones.
Actualmente se sabe que durante la fase aguda de la infección
por el VIH se produce una intensa depleción de linfocitos CD4 en
múltiples tejidos del organismo, que es más marcada es el tejido
linfoide gastrointestinal. Se ha sugerido que la mayor depleción
linfocitaria intestinal podrı́a tener relación con un tropismo
especial del VIH por un subgrupo de linfocitos CD4, los Th177, un
tipo celular que parece tener un papel importante en la
protección de las mucosas frente a algunos patógenos extracelulares (por ejemplo bacterias y levaduras). La depleción
progresiva del conjunto de células T en el organismo se
acompaña de una activación inmune persistente manifestada
por marcadores de activación y/o apoptosis de linfocitos CD8 y
CD4, y también activación de linfocitos B y monocitos8. Se
observa un número elevado de linfocitos CD8 circulantes con
fenotipo de activación y una mayor proporción de la habitual de
linfocitos CD4 de memoria activados. Además, desde los estadios
iniciales de la infección, pueden detectarse concentraciones
elevadas de varias citoquinas proinflamatorias (interferón a,
factor de necrosis tumoral a, interleucina [IL]-6, IL-1b) tanto en
plasma como en los ganglios linfáticos, una secreción aumentada
de varias quimiocinas, como las macrophage inflammatory
proteins (MIP, «proteı́nas inflamatorias de los macrófagos»)
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: gutierrez_fel@gva.es (F. Gutiérrez).
MIP-1a y MIP-1b, y RANTES, y un recambio elevado de linfocitos
T8,9. Diversos estudios han confirmado que, en comparación con
la población general, en los pacientes con infección crónica por el
VIH existen concentraciones plasmáticas más elevadas de
proteı́na C-reactiva ultrasensible (PCR-us), IL-6 y otros biomarcadores inflamatorios10,11.
La extensión de la activación inmune y el estado proinflamatorio asociado a la infección por el VIH es de tal magnitud que es
improbable que la estimulación directa por antı́genos del virus por
sı́ misma la explique en su totalidad. Existen cada vez más
evidencias de que puede obedecer también a mecanismos
indirectos, principalmente a estimulación por otros antı́genos
vı́ricos y bacterianos. Se considera que la depleción de linfocitos T
podrı́a asociarse con un control inmune subóptimo de otros virus
latentes, como el citomegalovirus (CMV), permitiendo su reactivación y replicación, y una estimulación antigénica que contribuirı́a a la activación inmune12,13. Por otro lado, la depleción de
células del tejido linfoide mucoso podrı́a incrementar la permeabilidad intestinal y favorecer el paso de microorganismos desde el
tracto gastrointestinal al sistema inmune sistémico. Algunos
estudios realizados en los últimos años sugieren que la translocación bacteriana puede ser una causa importante de activación
del sistema inmune y puede ser un mecanismo clave en la
patogénesis de la infección por el VIH9,14.
En principio, la activación inmune deberı́a ser beneficiosa, ya
que contribuirı́a a contener la infección. Sin embargo, diversas
investigaciones han puesto de manifiesto que los niveles de
activación de los linfocitos T son un predictor independiente
de progresión de la enfermedad15,16 y de respuesta inmunológica
al TAR17, superando a la carga viral plasmática en la predicción de
mortalidad en pacientes con enfermedad avanzada16. El mantenimiento de un estado de activación inmune e inflamación
persistentes puede tener consecuencias negativas para el paciente
infectado, favoreciendo la replicación del VIH y la progresión de la
enfermedad, ocasionando alteraciones en el sistema inmune y,
finalmente causando daño de órganos y tejidos. En diversos
estudios se ha confirmado que existe una correlación entre la
progresión de la enfermedad y los niveles de activación de los
linfocitos CD818,19. La importancia de la activación inmune en la
progresión de la enfermedad es también patente en los modelos
animales de infección por el virus de la inmunodeficiencia simia
0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.10.022
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F. Gutiérrez, M. Masiá / Med Clin (Barc). 2012;138(4):157–159
(VIS) en primates. Los macacos que, como los humanos, presentan
depleción progresiva de linfocitos CD4+ y progresión a sida cuando
se infectan con el VIS, desarrollan una intensa activación de
linfocitos T. Por el contrario, cuando se infecta a los sooty
mangabeys y a los monos verdes africanos, huéspedes naturales
del VIS que no desarrollan inmunodeficiencia, la activación de los
linfocitos T es mı́nima, a pesar de que manifiestan una replicación
vı́rica evidente20.
Se considera que la activación inmune crónica y la inflamación
sostenida podrı́an ser claves en la génesis de algunas de las
comorbilidades no asociadas al sida que se observan cada vez con
más frecuencia en los pacientes con VIH, como la arteriosclerosis21–24. La activación de la cascada de la coagulación puede ser un
factor importante en la morbilidad cardiovascular y podrı́a estar
estrechamente relacionada con la activación inmune, a través de
un aumento en la expresión de factor tisular por parte de los
monocitos activados25. El hecho de que algunas de estas
complicaciones, como las cardiovasculares y las óseas, se
presenten también en pacientes con otras enfermedades inflamatorias crónicas, como el lupus eritematoso y la artritis reumatoide26–29, apoya el papel de la activación inmune crónica en su
patogénesis.
Una de las evidencias más sólidas de la importancia de la
activación inmune crónica en la historia natural de la infección por
VIH es la demostración, en varios estudios observacionales
recientes, de que la elevación de determinados biomarcadores
inflamatorios y de activación de la coagulación predicen el
desarrollo de complicaciones o mortalidad30–33. En el estudio
SMART, un ensayo clı́nico en el que se investigaba la eficacia y la
seguridad del TAR intermitente, se encontró una asociación entre
las concentraciones basales de PCR-us, IL-6 y dı́meros-D, y la
mortalidad por cualquier causa30. Las concentraciones de los
3 biomarcadores también fueron más elevadas en los pacientes
que fallecieron por episodios cardiovasculares y/o muerte súbita
no presenciada. Se encontraron también concentraciones basales
elevadas de PCR-us, IL-6 y dı́meros-D en los casos que posteriormente desarrollaron episodios cardiovasculares34.
El TAR disminuye notablemente la activación celular de los
linfocitos T y las concentraciones de citoquinas proinflamatorias35,
aunque existen cada vez más evidencias de que en general no logra
«desactivar» el sistema inmune. Los niveles de activación de los
linfocitos T y los biomarcadores solubles de inflamación pueden
mantenerse anormalmente altos a pesar de años de supresión
virológica, y los niveles elevados de activación inmune en los
pacientes tratados se han asociado con una recuperación
subóptima de linfocitos CD4 y con un aumento de la mortalidad17,36,37. Las razones por las que puede mantenerse inflamación
persistente en pacientes tratados con antirretrovirales no son
todavı́a bien conocidas. Se considera que podrı́an influir, entre
otros factores, la replicación vı́rica residual, la persistencia de
translocación microbiana, la replicación de CMV y otros copatógenos, y la pérdida de células T reguladoras y de otras respuestas
inmunorreguladoras. La contribución de cada uno de estos factores
es objeto actualmente de una intensa investigación.
El reconocimiento de la importancia del estado inflamatorio en la
morbmortalidad actual del VIH/sida ha abierto nuevas posibilidades
terapéuticas. En la actualidad se están llevando a cabo varios
estudios para evaluar distintas estrategias farmacológicas dirigidas a
frenar la activación inmune y la inflamación actuando a diferentes
niveles, entre ellas la intensificación del TAR y la terapia antiviral
frente a CMV, intervenciones orientadas a inhibir la translocación
bacteriana, y el bloqueo de las vı́as de señalización del sistema
inmune. Los resultados preliminares sobre intensificación del TAR
han sido discrepantes38–41. Tampoco se han observado beneficios
con la administración de anticuerpos antilipopolisacárido bacteriano42. Por el contrario, con valganciclovir se han observado
reducciones significativas en la activación de linfocitos CD8 en
pacientes coinfectados por CMV43.
Con algunas de las intervenciones dirigidas a bloquear las vı́as
de señalización del sistema inmune y/o la inflamación se han
obtenido resultados prometedores. En un ensayo exploratorio
aleatorizado realizado en pacientes naı̈ve a TAR, la atorvastatina a
dosis altas indujo una reducción significativa en los marcadores de
activación inmune de los linfocitos CD8 sin que se observaran
cambios en la carga viral del VIH44, lo que se ha atribuido a los
efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de las estatinas. El
celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa tipo 2, también redujo
la activación inmune crónica y la inflamación en términos de
densidad de CD38 en linfocitos CD8 y cambios en un score
combinado de marcadores inflamatorios en un ensayo exploratorio
aleatorizado45. Los resultados de estos estudios animan a evaluar
estrategias de tratamiento inmunomodulador adyuvante en los
pacientes con inflamación residual persistente a pesar de un TAR
efectivo.
Cuando se cumplen 3 décadas desde la descripción del
sı́ndrome de la inmunodeficiencia adquirida y del descubrimiento
posterior del VIH como causante de la enfermedad, se han
desarrollado estrategias antivı́ricas extraordinariamente eficaces
para suprimir su replicación y el perfil clı́nico de la enfermedad ha
cambiado. Actualmente, en los pacientes tratados, esta enfermedad se asemeja a otras afecciones crónicas y el foco de interés en la
patogenia se ha desplazado desde el virus a la respuesta del
huésped. Los conocimientos actuales sugieren que la activación
inmune y la inflamación persistente son claves en la patogénesis
del VIH y pueden ser determinantes en la historia natural de la
enfermedad en los pacientes suprimidos virológicamente con TAR.
Sin embargo, las razones por las que se mantiene la activación
inmune y los mecanismos mediante los cuales se produce el daño
orgánico no son todavı́a bien conocidos. Será necesaria la
realización de ensayos clı́nicos controlados para determinar si
las estrategias de intervención terapéutica adyuvante frente a la
inflamación son capaces de extender los extraordinarios beneficios
logrados con el TAR sobre la morbimortalidad de los pacientes con
VIH/sida.
Financiación
Los autores han recibido becas de investigación de las
siguientes entidades: FIS (PI081893), FIBELX (05/05; 20/07; 10/
11; 10/12; 10/13), FIPSE (12532/05; 12655/07), Generalitat
Valenciana (PI051338,083/05, AP-091/07; AP-087/10) y Red
Temática de Investigación Cooperativa en VIH/SIDA del FIS
(ISCIII-RETIC RD06/0027).
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