Programación temprana: nutrientes para el neurodesarrollo

Programación temprana: nutrientes para el
neurodesarrollo
36º CONGRESO ARGENTINO DE
PEDIATRÍA
Mar del Plata, 25 de Septiembre de
2013
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Horacio F. González
horaciofgonzalez@gmail.com
HNLP-IDIP. Min Salud/CIC-PBA
Hipótesis del origen de las enfermedades
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Hipótesis del origen fetal de las enfermedades
(Foetal origins hypothesis)
>>>>
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Hipótesis del origen del desarrollo de salud y
enfermedad (developmental origins of health and disease'
(DOHaD) hypothesis)

Emerging Themes in Epidemiology 2008, 5:2
Hipótesis del origen del desarrollo
de salud y enfermedad
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Se observaron asociaciones entre BPN y una
serie de enfermedades desarrolladas en la vida
adulta.
Se encontraron evidencias que demostraban que
el RC in utero tiene efectos adversos a largo
plazo , en la vida adulta, sobre el desarrollo vital
de órganos y sistemas, los cuales predisponen a
los individuos a una serie de desordenes
metabólicos.
Programación

Günter Dörner estableció que las
concentraciones de hormonas,
metabolitos y neurotransmisores, durante
períodos críticos del desarrollo temprano,
programan el riesgo de enfermedades
en la vida adulta.
Programación temprana: nutrientes para el
neurodesarrollo
Consensos
•Estudios epidemiológicos de gran escala demuestran que los
niños que fueron amamantados presentan un desempeño
promedio mas alto en las pruebas de cociente intelectual y
función cognitiva que los niños que fueron exclusivamente
alimentados con formula, incluso cuando factores confusores
como peso de nacimiento, edad gestacional , educación
materna y situación socio económica fueron considerados.
•La decisión de amamantar tiene importantes consecuencias
para el posterior desarrollo cognitivo del niño
(Anderson et al., 1999;McCrory and Murray, 2012).
Lactancia materna y desarrollo cognitivo
Anderson JW, Johnstone BM, Remley DT. Breast-feeding and cognitive
development: a meta-analysis. American Journal of Clinical Nutrition
1999, Vol. 70, No. 4, 525-535.
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meta análisis: 11 estudios
hallazgos ajustados y no ajustados por covariables; comparan
el desarrollo cognitivo de sujetos alimentados con leche
materna y alimentados con formula
Los autores hicieron el calculo del meta análisis del total de las
observaciones de la muestra, y separadamente las
estimaciones del subset de los 11 estudios, apareados.
La alimentación materna confiere un beneficio de 5.3 puntos
(IC: 95% 4.5, 6.1) en la funcion cognitiva comparados con la
alimentación por formula y un significativo beneficio de 3.2
puntos (IC 95% 2.4 , 4) luego de ajustar por covariables
relevantes, tales como la inteligencia materna.
en niños con bajo peso de nacimiento (5.2 puntos comparados
con 2.7 puntos para aquellos con peso de nacimiento normal).
Effect of breast-feeding versus formula feeding on cognitive developmental score:
covariate-adjusted mean differences for matched composite observations.
Anderson et al.
Programación temprana: nutrientes para el
neurodesarrollo
Estos hallazgos neuropsicológicos se complementan
con estudios de imágenes morfométricas del cerebro en
adolescentes que muestran:
- Incremento volumétrico en la sustancia blanca total
- Incremento en la sustancia gris subcortical
- Aumento del espesor de la cortical del lóbulo parietal en
niños que fueron amantados
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Se halló una relación positiva entre el tiempo de
lactancia y el cociente intelectual (CI) .
(Hallowell and Spatz, 2012; Isaacs et al., 2010; Kafouri et al., 2012).
Programación temprana: nutrientes para el
neurodesarrollo
El estudio de la maduración de la transmisión de los
impulsos por las vías neuronales fue también estudiado
utilizando potenciales evocados auditivos y visuales.
 Se mostraron beneficios para el desarrollo de los
lactantes amamantados respecto de los alimentados
con formulas.
>>>Mayor tiempo de latencia de las ondas de transmisión
sugestivas de un retraso o inmadurez de la
mielinización de los niños alimentados con formula.

(Khedr et al., 2004)
(Birch E, Uauy R, Hoffman D, 2005)
Programación temprana: nutrientes para el
neurodesarrollo - Foco: nutrientes
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Lactancia materna: vinculo
Patrón de comportamiento de la madre
estimulación
Amamantamiento
Desarrollo
nutrientes
Cognitivo
Ocitocina
Prolactina
Patrón de comportamiento de la madre
mayor foco en afecto,
caricias - menor
depresión
El desafío T/E: la ventana de oportunidades
Mean length/height-for-age z scores by age, relative to the NCHS reference, by region (0–59
months). Roger Shrimpton, Cesar G. Victora, Mercedes de Onis, Rosângela Costa Lima, et als.
Desarrollo embrionario del SNC
Desarrollo embrionario del SNC
A los 18 días del desarrollo
embrionario la placa neural
que se ha formado,
engrosada, se convierte en
un surco neural que
evoluciona hacia un tubo
que se cierra completamente
a los 28 días.
Desarrollo embrionario del SNC
•Entre la semana 8 y 10 de gestación se
produce una activa proliferación neuronal.
•Las células precursoras comienzan a
diferenciarse para producir nuevas células
precursoras.
•Las células neuronales se diferenciaran
a neuronas propiamente dichas y a células
gliales (astrocitos y oligodendrocitos).
Desarrollo embrionario del SNC
•Se forman alrededor de 200.000 neuronas
por minuto.
•Las células diferenciadas comienzan a
emigrar desde las zonas ventriculares
(centrales) hacia las zonas más periféricas
del cerebro en formación (neocorteza).
•Esta migración radial de las neuronas
hacia la periferia utiliza las células gliales
como “guía” ya que estas forman un
verdadero andamiaje que facilita el
movimiento de las neuronas.
Desarrollo posnatal
La mayoría de las neuronas existen al nacer.
Durante el primer año de vida se produce la mayor
producción de células gliales, responsables del proceso de
mielinización.
También se produce el “cableado” de las redes de axones
fundamental para el avance y la función integrada.
Desarrollo posnatal
Las consecuencias funcionales
de este crecimiento cerebral rápido,
y de la integración de las neuronas, se
reflejan en la progresión ordenada del avance
del rendimiento psicomotor hacia los 2 o 3
años, cuando el órgano alcanza,
aproximadamente,
el 80% de su tamaño adulto.
Tejido nervioso
Neuronas: son responsables
de la mayoría de funciones propias
del sistema nervioso: sensibilidad,
pensamiento, recuerdos, control
de la actividad muscular y
regulación de la secreción
glandular.
Neuroglias: proporcionan sostén,
nutrición, protección y modulación
de la neurotransmisión y mantiene
el equilibrio del líquido que baña las
neuronas.
El rol de la sustancia blanca
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Es la columna vertebral del sistema nervioso en el cerebro
Facilita la rapida y sincronizada mensajeria del cerebro requerida para las funciones
cognitivas de orden superior
El acumulo porgresivo temporoespacal de la vaina de mielina refleja el desarrollo
progresivo de movimientos coordinados, sociabilizacion, emociones y otros
comportamientos
(Wozniak and Lim, 2006).

Errores en la melinizacion o deficiencias del contenido o integridad de la mielina
tiene profundos efectos deletereos sobre la funcion cerebral (leucodistrofias y
desordenes de la mielinizacion como la esclerosis multiple
(Ahimaet al., 1999; Fields, 2008),

Es convergente la evidencia desde la neuropsicologia, el diagnostico por imagenes
y la actividad electrica que sugiere que elamamntamiento permite una preferencial
mielinizacion y desarrollo de la sustanciablanca
(Guesnet and Alessandri, 2011), (Isaacs et al., 2010), (Kafouri et al., 2012),
(Khedr et al., 2004),(Makrides et al., 1993),
Sinapsis
Sinapsis
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En la formación de la sinapsis están involucrados
muchos procesos moleculares y celulares, que
incluyen el contacto entre las estructuras
presinápticas y postsinápticas, la formación de la
sinapsis temprana, la estabilización y
diferenciación de la sinapsis.
Estos procesos sinápticos están asociados con
proteínas intracelulares y extra celulares
organizando complejos multi-proteicos.
(Yamada and Nelson, 2007).
Sinapsis
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Las neuronas son las células más importantes, ya
que conducen las señales eléctricas que determinan los
pensamientos, la memoria, las emociones, la palabra y el
movimiento muscular.
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Los neurotransmisores liberados en las sinapsis al final de
las ramificaciones axonales pueden tener un efecto negativo o
positivo sobre la transmisión del impulso eléctrico de la
neurona que los recibe en sus dendritas.

En función de este nivel de activación, la neurona emite
señales eléctricas mediante impulsos de una intensidad
Sinapsis
La transmisión de información puede ser por dos
mecanismos:
Electro tónica
Electroquímica.
Nutrientes para el neurodesarrollo
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Los primeros sustratos sobre los que se
hipotetizaron las ventajas del amamantamiento
fueron los ácidos grasos de cadena larga hallados
en la leche materna específicamente ácido
docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico
(AA)
Juntos DHA y AA representan aproximadamente
20% del contenido de los ácidos grasos del cerebro
y están comprometidos en el neurodesarrollo
temprano, promoviendo el desarrollo neuronal,
reparación y mielinización.
(Guesnet and Alessandri, 2011)
(McCann and Ames, 2005).
Biosíntesis de Ácidos Grasos
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El primer paso en la biosíntesis de ácidos grasos es la síntesis de
acido palmítico, ácido graso saturado de 16 carbonos; los demás
ácidos grasos se obtienen por modificaciones del ácido palmítico.
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El cuerpo humano puede sintetizar casi todos los ácidos grasos que
requiere a partir del ácido palmítico, mediante la combinación de
varios mecanismos de oxidación y elongación.
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Los ácidos grasos esenciales (AGE) son aquellos que el organismo
no puede sintetizar, por lo que deben obtenerse por medio de la
dieta. Se trata de ácidos grasos poliinsaturados.

No pueden sintetizarse por inmadurez del sistema enzimático en
etapas tempranas de la vida (cuando es fundamental la síntesis de
AGE, e incorporación al sistema nervioso central).
El ácido linoleico y el ácido linolénico, precursores de AGE, se desaturan, y
se elongan para formar ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga
(esenciales).
OMEGA-3 OMEGA-6
ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS, OMEGA 3, OMEGA 6, Y
DHA, ARA
ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS, OMEGA 3, OMEGA 6, Y
DHA, ARA
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Numerosas publicaciones recomiendan la incorporación de ácidos grasos poliinsaturados ácido
docosahexaenoico (ADH, C22:6n-3), y ácido araquidónico (AA, 20:4n-6) en la nutrición de las
embarazadas y los lactantes, y enfatizan la importancia para su desarrollo.

El feto, el neonato y el lactante deben recibir ácidos grasos poliinsaturados para lograr el óptimo
desarrollo visual, auditivo y cognitivo.

- Koletzko B, Lien E, Agostoni C, Böhles H, Campoy C, Cetin I, Decsi T, Dudenhausen JW, Dupont C, Forsyth S, Hoesli I, Holzgreve W,
Lapillonne A, Putet G, Secher NJ, Symonds M, Szajewska H, Willatts P, Uauy R; World Association of Perinatal Medicine Dietary Guidelines
Working Group. The roles of long-chain polyunsaturated fatty acids in pregnancy, lactation and infancy: review of current knowledge and
consensus recommendations. J Perinat Med. 2008;36(1):5-14.

- Auestad N, Scott DT, Janowsky JS, Jacobsen C, Carroll RE, et als. Pediatrics. 2003

- Hoffman DR, Birch EE, Birch DG, Uauy R, Castañeda YS, et als J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000.

- Heird WC. Pediatr Clin North Am. 2001.

- Campoy C, Escolano-Margarit MV, Anjos T, Szajewska H, Uauy R. Br J Nutr. 2012.
Acido Palmítico

El ácido palmítico (ácido hexadecanoico) es un componente
importante de la leche materna; representa alrededor del 25%
de los lípidos en su composición, de los cuales 60-85% se
encuentra en la posición 2 del triacilglicerol (sn-2).

Los sustitutos de la leche materna utilizan aceites vegetales: el
agregado de aceite de palma (alto contenido de ácido palmítico)
permite lograr una formulación más cercana a la composición de
los lípidos de la leche materna. Llegan entonces a tener mas de 20
% de acido palmítico pero presentan sólo alrededor de 15% en la
posicion Sn-2.

Solo logran tener mas de 40% del acido palmítico en la posición
sn-2 las formulas que contienen grasa láctea, o las que presentan
lípidos estructurados artificialmente.
La importancia del acido palmítico en la posición
sn-2
La importancia del acido palmítico en la posición
sn-2
• ÁCIDO PALMÍTICO
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El ácido palmitico se incorpora al SNC, participa en el proceso de
formación de sustancia gris y sustancia blanca, y participa activa y
dinámicamente en los procesos funcionales del sistema nervioso.
DESDE LA ESTRUCTURA:
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Es un componente más de la sustancia gris (neuronas) y de la
sustancia blanca (mielina).
DESDE LA FUNCIÓN:
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Es “el pivot” de las proteínas que se movilizan dentro del SNC que
es un tejido graso.
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Las proteínas para moverse en un medio graso necesitan de un
proceso llamado palmitoilación.
Acilación de proteínas
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Las proteínas tienen la potencialidad de ser
modificadas por diferentes mecanismos.
Estas modificaciones juegan un rol crucial en la
respuesta de la célula a estímulos externos.
Cuatro tipos principales de lipidación se han
identificado:
S palmitoilación
Glipiación
N-miristoilación
Prenilación,
(Patterson, 2002).
Palmitoilación
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La palmitoilación es la adición covalente de un
ácido graso de cadena larga, preferentemente
palmitato a un residuo de cisteína mediante
una unión tioester, denominándose Spalmitoilación.
Sin embargo la palmitoilación también puede
ocurrir, aunque en mucha menor frecuencia,
mediante otras uniones (cisteina) , Npalmitoilación.
El acido palmitico en la mielina

En todas las especies de vertebrados estudiadas la Proteina
Proteolipidica (PPL) presente en la mielina contiene
aproximadamente cantidades iguales de acido palmitico,
palmitoleico, oleico y estearico.
Hay evidencias que las sinapsis recien formadas pueden hacer
un cambio en el dinamico proceso de palmitoilacion de
proteinas en periodos criticos del desarrollo temprano que
incluye una marcada y especifica disminucion de la
palmitoilacion de GAP-43 que es una proteina especifica del
crecimiento axonal presente en los conos de crecimiento.
Es decir que el proceso es regulador de funciones muy
importantes.
(El-Husseini and Bredt, 2002; Guirland et al., 2004; Guirland, Zheng, 2007).
El acido palmitico en el SNC
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En animales de experimentación se demostró
que el palmitato se incorpora tanto a la
sustancia gris como a la sustancia blanca del
SN.
Se ha demostrado la presencia en mielina de
acido palmítico libre y acido palmítico unido a
la PLP (acilacion)
Con sustancias radioactivas se demostró que
el 50% del acido palmítico inyectado pasa a
formar parte de proteínas estables y lípidos
del SNC.
(Rappaport, 1999)
Acido Palmítico
HIERRO
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Ha sido ampliamente comunicado que la deficiencia de hierro esta
asociada a menor performance en las pruebas de desarrollo
cognitivo.
Fue demostrado que lactantes con anemia por deficiencia de hierro
presentaron resultados más bajos en las pruebas de desarrollo
mental y psicomotor que los niños sin deficiencia. Estudios de
seguimiento muy importantes demostraron que los niños con
deficiencia moderada de hierro que se corrigen luego de los 5 años
continúan rindiendo pruebas con puntajes bajos.
En animales de experimentación la deficiencia de hierro durante el
período de máximo crecimiento cerebral resulta en una reducción
permanente del contenido de hierro cerebral.
El hierro es esencial para la mielinización, y en animales de
experimentacion deficientes de hierro de demostró la presencia de
hipomielinización.
Beard J. Recent evidence from human and animal studies regarding iron status
and infant development. J Nutr. 2007 Feb;137(2):524S-530S.
Hierro
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También se demostró una permanente deficiencia en el número de
receptores de dopamina y empeoramiento de la neurotransmisión.
Estos cambios están relacionados con el comportamiento y el
patrón de sueño-vigilia, y los animales de experimentacion con sus
depósitos de hierro deplecionados también presentan una
respuesta anormal al estrés.
En niños con anemia por deficiencia de hierro se halló una
transmisión más lenta a través de la vía auditiva del tronco cerebral
(potenciales evocados), que persiste a pesar de la corrección con
hierro y se lo relaciona con hipomielinización.
Monga M, Walia V, Gandhi A, Chandra J, Sharma S. Effect of iron deficiency anemia on visual
evoked potential of growing children. Brain Dev. 2010;32(3):213-6.
Peirano PD, Algarín CR, Chamorro R, Reyes S, Garrido MI, Duran S, Lozoff B. Sleep and
neurofunctions throughout child development: lasting effects of early iron deficiency. J
Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Mar;48 Suppl 1:S8-15.
Hierro
Colina
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
Durante el desarrollo embrionario , las células
progenitoras de las neuronas, proliferan se diferencian y
deben migrar a nuevas localizaciones.
La colina es un importante nutriente que influye en todos
los procesos de las células progenitoras neurales.
Es posible que la colina ejerza todos estos efectos por
alteraciones de las membranas celulares (porque es un
componente de la membrana fosfolipídica fosfatidilcolina
y esfingomielina), y por alteración de la neurotransmisión
(porque es un precursor del neurotransmisor
acetilcolina).
Colina
Los lípidos en la estructura y
función del SNC
Proceso de mielinización e incorporación al SNC están involucrados:

ARA

DHA

Acido Palmítico

Acido Oleico

Acido Estearico

Colina
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Colesterol
Funciones moleculares especificas (sinapsis, crecimiento axonal, crecimiento
dendritico, conos de crecimiento)
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Acido Palmítico
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Acido Estearico

Acido Oleico
Otros nutrientes involucrados en el
desarrollo del SNC
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Cobre
Zinc
Iodo
Vitaminas
Proteinas
Debate
Nature vs Nurture
 Naturaleza vs Nutrición

KEGG PATHWAY Database
Wiring diagrams of molecular interactions, reactions, and
relations
Caspi A, Williams B, Kim-Cohen J, et als. Moderation of breastfeeding effects
on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism
PNAS , 2007 ;104: 18860-18865
www.pnas.orgcgidoi10.1073pnas.0704292104
KEGG PATHWAY Database
Wiring diagrams of molecular interactions, reactions, and
relations
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KEGG2 PATHWA YBRITE MODULE DISEASE DRUG KOGENOME GENES LIGANDDBGET
keywords
Help Pathway Maps
KEGG PATHWAY is a collection of manually drawn pathway maps (see new
maps and update history) representing our knowledge on the molecular interaction and
reaction networks for:
1. Metabolism
Global map Carbohydrate Energy Lipid Nucleotide Amino acid Other amino
acid Glycan
Cofactor/vitamin Terpenoid/PK Other secondary metabolite Xenobiotics Chemical
structure
2. Genetic Information Processing
3. Environmental Information Processing
4. Cellular Processes
5. Organismal Systems
6. Human Diseases
and also on the structure relationships (KEGG drug structure maps) in:7. Drug
Development
Pathway Mapping
KEGG PATHWAY mapping is the process to map molecular datasets, especially large-scale
datasets in genomics, transcriptomics, proteomics, and metabolomics, to the KEGG
pathway maps for biological interpretaion of higher-level systemic functions.Search
Pathway - basic pathway mapping tool
Search&Color Pathway - advanced pathway mapping tool
Color Pathway - selected pathway map coloring tool
Los genes
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
FADS2, gen candidato.
Rol en la modificacion de los acidos grasos de
la dieta.
FADS2, localizado en el cromosoma 11q12.2,
que codifica la delta-6 desaturasa.
Esta desaturasa es el paso limitante de la via
metabolica que lleva a la produccion AA y
DHA
PNAS , 2007 ;104: 18860-18865
Conclusión
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Amamantar es la mejor opción.

El equilibrio de todos los nutrientes siguiendo las recomendaciones
internacionales de cada uno de ellos, es fundamental para lograr un
armónico crecimiento y desarrollo del lactante sano.

Hicimos foco en DHA, ARA, Acido Palmitico, Hierro, y colina.

La evolución del desarrollo, los cuidados y la alimentación son un
hecho continuo que se inicia en la fecundacion y el cuidado
materno.