Folleto Médico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
Glucophage® comprimidos recubiertos
Metformina clorhidrato
1. Nombre del Producto
GLUCOPHAGE Forte 850 mg, comprimidos recubiertos
GLUCOPHAGE 500 mg, comprimidos recubiertos
2. Composición
Principio activo: metformina clorhidrato
Cada comprimido recubierto contiene metformina clorhidrato, en una cantidad correspondiente
a 500 mg (equivalente a 390 mg de metformina base) ó 850 mg de metformina (equivalente a
663 mg de metformina base)
Excipientes:
Povidona, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, propilenglicol,
polietilenglicol, emulsión antiespumante
3. Forma Farmacéutica
Glucophage Forte 850 mg:
Comprimidos recubiertos, de color blanco, de forma ovalada, biconvexos con ranura central e
impresión CF 850 en una de las caras.
Glucophage 500 mg:
Comprimidos recubiertos circulares de color blanco, de superficie lisa y biconvexos.
4. Antecedentes Clínicos
4.1 Indicaciones
En combinación con una dieta equilibrada:
- Diabetes no insulino dependiente tipo II (diabético obeso, diabetes en pacientes jóvenes
menores de 25 años, diabetes en adultos de peso normal) cuando una estricta adherencia a la
dieta no da como resultado un peso y/o niveles de glucosa normales.
- Como coadyuvante en terapia insulínica en pacientes tipo I: Diabetes inestable, diabetes
insulinorresistente.
4.2 Posología y Forma de Administración
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Adultos
Monoterapia y combinación con otros agentes antidiabéticos orales:
La dosis inicial de Glucophage es de 1 comprimido de 500 mg ó de 850 mg 2 ó 3 veces al día al
día durante o después de las comidas.
Luego de 10 a 15 días, la dosis debiera ajustarse basándose en los niveles de glucosa en la sangre.
Un leve aumento en la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima
recomendada de clorhidrato de metformina es de 3 g diarios.
Si se intenta cambiar a cualquier otro agente antidiabético oral: suspenda el otro agente e inicie
la dosis de metformina indicada anteriormente.
Combinación con insulina:
La metformina y la insulina puede ser usada en terapia de combinación para alcanzar un mejor
control de glucosa en la sangre. La metformina es indicada en una dosis usual de 1 comprimido
2 a 3 veces al día, mientras se ajusta la dosis de insulina según los niveles de glucosa en la sangre.
Ancianos:
Debido a la posible disminución de la función renal en sujetos de edad avanzada, debiera
ajustarse la dosis de metformina basándose en la función renal. Es necesaria una evaluación
regular de la función renal (ver sección 4.4).
Niños y adolescentes:
La monoterapia y combinación con insulina

Glucophage Forte 850 mg ó de 500 mg, comprimidos recubiertos puede usarse en niños
desde los 10 años de edad y adolescentes.

La dosis usual de inicio es un comprimido de 500 mg ó de 850 mg una vez al día,
administrada durante o después de las comidas.
Luego de 10 a 15 días la dosis debiera ajustarse según los niveles de glucosa en la sangre. Un
leve aumento de la dosis puede mejorar la torelabilidad gastrointestinal. La dosis máxima
recomendada de clorhidrato de metformina es de 2 g al día, tomadas en 2 ó 3 dosis separadas.
4.3 Contraindicaciones
No tome este medicamento en los siguientes casos:
- hipersensibilidad a la metformina clorhidrato o a alguno de los componentes del producto
- desestabilización severa de la Diabetes (cetoacidosis o pre-coma)
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- insuficiencia renal o disfunción renal (aclaración de creatinina  60 mL/min)
- Condiciones agudas con la posibilidad de alterar la función renal tales como:

Deshidratación,

Infección severa,

Shock,

Administración i.v. o agentes de contraste a base de Yodo (ver 4.4 Advertencias
especiales y Precauciones de Uso).
- Enfermedad aguda o crónica que pueda causar falta de oxígeno a los tejidos tales como:

Falla cardíaca o respiratoria,

Infarto reciente al miocardio,

Shock
- Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.
- Período de lactancia.
4.4 Advertencias Especiales y Precauciones de Uso
Acidosis Láctica:
La acidosis láctica es una rara, pero seria complicación metabólica (alta mortalidad en la
ausencia de un rápido tratamiento), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina.
Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes han ocurrido principalmente en pacientes
diabéticos con una insuficiencia renal importante. La incidencia de acidosis láctica puede y
debe reducirse con un cuidadoso monitoreo de otros factores asociados tales como la diabetes
deficientemente controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta de alcohol excesiva,
insuficiencia hepática y cualquier condición hipóxica asociada.
Diagnóstico:
La acidosis láctica se caracteriza por una disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida
de coma. Los exámenes de laboratorio muestran una caída del pH sanguíneo, un aumento de
niveles de lactato sanguíneo mayores de 5 mmol/l y una elevación en la relación lactato/piruvato.
En caso de sospecha de acidosis metabólica, la metformina debe ser suspendida y el paciente
internado en un hospital de urgencia (ver sección 4.9).
Función Renal:
Como la metformina es secretada por los riñones, debiera determinarse los niveles de creatinina
sérica antes de iniciar el tratamiento y de allí en adelante regularmente:
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-
al menos anualmente en pacientes con función renal normal,
-
al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica que esté
por sobre el límite normal, especialmente en sujetos ancianos.
La disminución de la función renal en sujetos ancianos es frecuente y asintomática. Se debe
tener precaución en situaciones en donde la función renal puede verse deteriorada, por ejemplo
al inicio de una terapia antihipertensiva diurética y al comenzar la terapia con un NSAID.
Administración de agente de contraste a base de yodo:
Como la administración i.v. de los materiales de contraste a base de yodo en estudios
radiológicos puede conducir a una deficiencia renal, la metformina debe ser suspendida antes o
al mismo tiempo del examen y restaurada hasta 48 horas después y sólo después de que la
función renal haya sido reevaluada y estabilizada a un nivel normal (ver seccion 4.5).
Cirugía:
La metformina clorhidrato debe ser suspendida 48 horas antes de una cirugía electiva con
anestesia general y comúnmente no se debe volver a ocupar antes de las próximas 48 horas.
Niños y adolescentes:
El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo II debe ser confirmado antes de que se inicie el
tratamiento con metformina.
No se ha detectado ningún efecto de la metformina en el crecimiento y pubertad durante los
estudios clínicos controlados de un año de duración, sin embargo no se cuenta con datos a largo
plazo de estos puntos específicos. Por tanto, se recomienda un cuidadoso monitoreo del efecto
de la metformina basándose en estos parámetros, en niños tratados con metformina,
especialmente niños preadolescentes.
Niños entre 10 y 12 años de edad:
Sólo 15 sujetos de entre 10 y 12 años fueron incluidos en los estudios clínicos controlados
conducidos en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y la seguridad de la metformina en
niños menores de 12 no difieren de la eficacia y seguridad en niños mayores, se recomienda una
precaución particular al prescribirla a niños entre 10 y 12 años.
Otras precauciones:
Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de ingesta de
carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta baja en
calorías.
Debe realizarse regularmente exámenes de laboratorio para el monitoreo de la diabetes.
La
metformina por sí sola nunca causa hipoglicemia, aunque se sugiere precaución cuando se
administra en combinación con insulina o sulfonilureas.
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4.5 Interacciones
Uso concomitante no recomendado:
Alcohol:
El riesgo de acidosis láctica aumenta durante una intoxicación alcohólica aguda, especialmente
en caso de: ayuno o desnutrición, insuficiencia hepática. Evite el consumo de alcohol y de
productos medicinales que lo contengan.
Agentes de contraste a base de Yodo (ver sección 4.4):
La administración i.v. de agentes de contraste a base de Yodo puede producir una deficiencia
renal, ocasionando una acumulación de metformina y un riesgo de acidosis láctica.
La metformina debiera suspenderse previo al examen, o al mismo tiempo de éste y no volver a
ocuparla hasta las próximas 48 horas y sólo después de que la función renal haya sido
reevaluada y estabilizada a un nivel normal.
Combinaciones que requieren precauciones de uso:
Glucocorticoides (vía sistémica y local), beta-2-antagonistas y diuréticos tienen una actividad
hiperglicémica intrínseca. Informe al paciente y realice un monitoreo más frecuente de glucosa
en la sangre, especialmente al comienzo del tratamiento.
Si es necesario, ajuste la dosis del
producto antidiabético durante la terapia con el otro producto hasta su suspensión.
Los inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa en la sangre. Si es necesario,
ajuste la dosis del producto antidiabético durante la terapia con otro producto hasta su
suspensión.
4.6 Embarazo y Lactancia
Hasta la fecha, no existen estudios epidemiológicos relevantes. Los estudios en animales no
indican efectos dañinos en el embarazo, desarrollo embrional o fetal, parto o desarrollo
postnatal (ver también sección 5.3)
Cuando la paciente planea embarazarse y durante el embarazo, la diabetes no debiera tratarse
con metformina, sino la insulina debiera usarse para mantener los niveles de glucosa en la
sangre tan cercanos a lo normal como sea posible, de manera de disminuir el riesgo de
malformaciones fetales asociadas con los niveles anormales de glucosa.
La metormina es secretada a la leche materna en ratas. No existen antecedentes similares en
humanos y se debiera tomar la decisión de suspender la lactancia o la metformina, tomando en
cuenta la importancia del producto para la madre.
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4.7 Efectos en la habilidad de conducir y usar máquinas
La monoterapia de Glucophage Forte comprimidos recubiertos no causa hipoglicemia y por lo
tanto no tiene efecto en la habilidad de conducir o usar máquinas.
Sin embargo, los pacientes debieran estar alertas al riesgo de hipoglicemia cuando la
metformina es usada en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, insulina,
repaglinida).
4.8 Efectos Adversos
Los siguientes efectos no deseados pueden ocurrir bajo tratamiento con metformina. Las
frecuencias están definidas como sigue: muy comunes: >1/10; comunes ≥ 1/100, 1/10; poco
comunes ≥1/1,000, 1/100; raros ≥1/10,000, 1/1,000; muy raros 1/10,000 y casos aislados.
Desórdenes de metabolismo y nutrición:
Muy raros: Disminución de la absorción de la vitamina B12 con disminución de los niveles
séricos durante el uso a largo plazo de la metformina. Se recomienda tomar en consideración tal
etiología si el paciente presenta anemia megaloblástica.
Muy raros: acidosis láctica (ver 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso).
Desórdenes del sistema nervioso:
Comunes: Alteraciones al gusto
Desórdenes gastrointestinales:
Muy comunes: Los desórdenes gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal y pérdida del apetito.
Estos efectos no deseados ocurren más frecuentemente
durante el inicio de la terapia y se terminan espontáneamente en la mayoría de los casos. Para
prevenirlos, se recomienda que la metformina sea administrada en dosis de 2 ó 3 comprimidos
diarios durante o después de las comidas. Un leve aumento de la dosis puede también mejorar
la tolerabilidad gastrointestinal.
Desórdenes hepatobiliares:
Casos aislados:
anormalidades en la función del hígado o hepatitis se resuelven
descontinuando la metformina.
Desórdenes a la piel y tejidos subcutáneo:
Muy raros: Reacciones a la piel tales como eritema, prurito, urticaria.
El informe de casos adversos fue similar en publicaciones de marketing y estudios clínicos
controlados de una población pediátrica entre 10 a 16 años tratados durante un año, en cuanto a
naturaleza y severidad con respecto a los reportados en adultos.
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4.9 Sobredosis
No se ha visto hipoglicemia con dosis de metformina de hasta 85 g, a pesar de que se haya
producido acidosis láctica en tales circunstancias.
Altas sobredosis de metformina o riesgos
concomitantes pueden conducir a una acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia
médica y debe ser tratada en un hospital. El método más efectivo para eliminar el lactato y la
metformina es la hemodiálisis.
5.
Propiedades Farmacológicas
Propiedades Farmacodinámicas
ANTIDIABÉTICOS ORALES
(A10BA02: tracto y metabolismo gastrointestinal)
La metformina es un agente antidiabético biguanídico con efectos anthiperglicémicos, bajando
ambos la glucosa basal y postpandrial. No estimula la secreción de insulina y por tanto no
produce hipoglicemia.
La metformina puede activarse a través de 3 mecanismos:
1) reducción de la producción de glucosa hepática inhibiendo la glucogénesis y
glicogénesis
2) en los músculos, aumentando la sensibilidad de la insulina, mejorando la ingesta y
administración de glucosa periférica
3) y demora en la absorción de glucosa intestinal .
La metformina estimula la síntesis glucogénica intracelular actuando sobre la síntesis de
glicógeno. La metformina aumenta la capacidad de movilidad de todos los tipos de
transportadores de glucosa de membrana.
En humanos, independientemente de su acción antidiabética, la metformina tiene un efecto
favorable sobre el metabolismo de las lipoproteínas. Lo que se ha demostrado en dosis
terapéuticas en estudios controlados, a mediano y largo plazo: la metformina reduce el
colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de triglicéridos.
Eficacia Clínica:
El estudio randomisado ha establecido un beneficio a largo plazo del control intensivo de
glucosa en la sangre en pacientes adultos con diabetes tipo 2.
El análisis de los resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina después
del fracaso de una dieta por sí sola, mostró que:
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-
una reducción significativa del riesgo de cualquier complicación relacionada con
diabetes en el grupo de metformina (29.8 eventos/1000 pacientes por año) versus sólo
dieta (43.3 eventos/1000 pacientes-año), p=0.0023, y versus grupos de monoterapia de
sulfonilurea combinada con insulina (40.1 eventos/1000 pacientes año), p=0.0034;
-
una reducción significativa del riesgo de mortalidad relacionada con diabetes:
metformina 7.5 eventos/1000 pacientes año, sólo dieta 12.7 eventos/1000 pacientes año,
p=0.017;
-
una reducción significativa del riesgo de mortalidad: metformina 13.5 eventos/1000
pacientes año, versus sólo dieta 20.6 eventos/1000 pacientes año (p=0,011), y versus
grupos de monoterapia combinada de sulfonilurea con insulina 18.9 eventos/1000
pacientes año (p=0.021);
-
una reducción significativa del riesgo de infarto al miocardio:
metformina 11
eventos/1000 pacientes año, sólo dieta de 18 eventos/1000 pacientes año (p=0.01).
No se ha detectado el beneficio respecto del resultado clínico para la metformina
administrada como terapia de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea.
En la diabetes tipo I, la combinación de metformina e insulina ha sido administrada en
pacientes seleccionados, pero el beneficio clínico de dicha combinación no se ha
establecido formalmente.
Los estudios clínicos controlados de una población pediátrica entre los 10 a 16 años tratados
durante 1 año, demostró una respuesta similar en el control de glicemia a la vista en adultos.
Propiedades Farmacocinéticas
Absorción:
Después de una dosis vía oral de metformina, la temperatura máxima se alcanza en un período
de 2.5 horas. La biodisponibilidad de un comprimido de metformina de 500 mg ó de 850 mg
es de aproximadamente 50 a 60% en sujetos saludables. Después de una dosis oral, la fracción
no absorbida eliminada en las heces fue de un 20 a un 30%.
Después de una dosis oral, la absorción de la metformina es saturable e incompleta. Se asume
que la farmacocinética de la absorción de la metformina no es lineal.
En las dosis usuales de metformina, las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan dentro
de las 24 a 48 horas y son generalmente menores que 1 microgramo/mL.
En los estudios
clínicos controlados, los niveles máximos de plasma no alcanzaron los 4 microgramos/mL,
incluso en dosis máximas.
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El alimento disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Se observó
que siguiendo con la administración de una dosis de 850 mg, un 40% más bajo del peak de
concentración plasmática, un 25% de disminución en el AUC (área bajo la curva) y una
prolongación de 35 minutos en el peak de concentración plasmática.
Se desconoce la
importancia clínica de estas bajas.
Distribución:
La proteína plasmática es insignificante. La metformina se divide en eritrocitos. El peak de
sangre es más bajo que el de plasma y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Las células
rojas mayormente representan un compartimiento secundario de distribución. El volumen
medio de distribución alcanzó entre 63 a 276 L.
Metabolismo:
La metformina se excreta por vía urinaria. No se han identificado metabolitos en humanos.
Eliminación:
El aclaramiento renal de la metformina es >400 mL/min, lo que indica que la metformina es
eliminada por una filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la
eliminación total dura aproximadamente 6.5 horas.
Cuando la función renal está deteriorada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la
creatinina y así el período de vida media de eliminación se prolonga, dando como resultado a
mayores niveles de metformina en el plasma.
Pediatría:
Estudio de dosis unitaria: Después de una dosis unitaria de metformina de 500 mg los pacientes
pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos saludables.
Estudio de dosis múltiple: Los datos están restringidos a un solo estudio.
Luego de dosis
repetidas de 500 mg BID durante 7 días en pacientes pediátricos, el peak de concentración
plasmática y exposición sistémica se redujeron en aproximadamente 33% y 40%,
respectivamente en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500
mg BID durante 14 días. Como la dosis es titulada individualmente basándose en el control de
glicemia, esto no tiene mayor relevancia clínica.
Estudios de Seguridad Preclínica
Los antecedentes preclínicos no revelan un riesgo especial en humanos basándose en estudios
convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, posible
carcinogenecidad, reproducción tóxica.
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6.
Otros Antecedentes Farmacéuticos
Incompatibilidades
No aplica.
Especiales condiciones de almacenamiento
No hay precauciones especiales de almacenamiento.
Presentación
Comprimidos de 850 mg
30, 60
Comprimidos de 500 mg
30