hiperparatirodismo primerio
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Hiperparatiroidismo primario Autor Dr. Eduardo M. Vega Médico osteólogo, endocrinólogo del CIOBE (Centro de Investigaciones en Obesidad y Endocrinopatías) Buenos Aires. Instituto de la Mujer, Campana, Buenos Aires. -1- Hiperparatiroidismo primario INDICE IINTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 EVALUACION Y DIAGNÓSTICO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO . . . . . 4 HIPERPARATIROIDISMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 ETIOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 FISIOPATOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 CLINICA: SIGNOS Y SINTOMAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 METODOS COMPLEMENTARIOS DE DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 INDICACIONES PARA TRATAMIENTO QUIRUGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 HISTORIA NATURAL DE LOS PACIENTES CON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO CON O SIN CIRUGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 TRATAMIENTO MEDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 AGENTES TERAPEUTICOS UTILIZADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 EN EL TRATAMIENTO MEDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO. . . . . . . . . . . . . . . . 23 CONDICIONES ESPECIALES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 -2- Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 INTRODUCCIÓN El hiperparatiroidismo es una enfermedad que se caracteriza por hipercalcemia debido a un incremento en forma autónoma de la secreción de parathormona (PTH) por encima de los valores normales. Clínicamente puede observarse en tres circunstancias distintas: 1. Hiperparatiroidismo primario. Donde la hipersecreción de parathormona se debe a una alteración propia de las glándulas paratiroides. 2. Hipeparatiroidismo secundario. En la cual el exceso de la secreción de PTH se produce en respuesta a un estado de hipocalcemia crónica. 3. Hiperparatiroidismo terciario. Definición aun discutida, donde se produciría una alteración permanente de las glándulas paratiroides a raíz de una situación de hipeparatirodismo sedundario que se mantuvo crónicamente. 4. Hiperparatiroidismo paraneoplásico. Se debe a tumores que producen principalmente un polipéptido de características similares a la PTH: PTHrp, que puede cumplir una actividad biológica similar. También se han descripto muy pocos casos en la literatura mundial donde se encontró una secreción ectópica de PTH nativa. El hiperparatiroidismo primario es una condición clínica relativamente común, con una incidencia entre 1 cada 500 a 1 cada 1000 sujetos.[1] En un estudio reciente realizado en la Clínica Mayo (Rochester Epidemiology Project), la incidencia del hiperaparatiroidismo primario ajustada por edad y sexo fue 21.6 por cada 100.000 pacientes durante 9 años, con una mayor incidencia en las mujeres (28.4 por cada 100.000 habitantes). Dicha incidencia se incremento con la edad, alcanzando un pico de 63.2 por cada 100.000 habitantes en el grupo entre los 65 - 74 años [2]. Es muy rara en jóvenes. Es dos a tres veces mas frecuente en mujeres que en varones. Es también una enfermedad que que ha mostrado cambios clínicos distintos en su presentación durante los últimos sesenta años. En sus primera descripciones se caracterizaba por una tríada de "cálculos renales, trastornos óseos y gastritis". Se observó un incremento en su incidencia de entre 4 a 5 veces a partir de 1970: la introducción de los multianalizadores en controles bioquímicos y la mejoría en las determinaciones de la PTH intacta demostraron con el tiempo que el hipeparatiroidismo primario leve pasó a ser una afección relativamente común en la que la mayoría de los diagnósticos se realizan en pacientes asintomáticos o a raíz de determinaciones efectuadas en pacientes que consultan solamente por una osteopenia densitométrica.[3]. El hiperparatiroidismo primario puede ocurrir en cualquier época de la vida, pero es mas frecuente en la sexta década de la vida. Generalmente afecta a las mujeres mas que a los hombres (Con una relación mujer:hombre de 3:1). En la mayoría de las ocasiones ocu- -3- Hiperparatiroidismo primario rre en mujeres postmenopáusicas, principalmente dentro de la primera década post-menopausia. Si se encuentra un caso de hiperparatiroidismo en un niño, lo cual es muy poco usual, es muy importante tener en cuenta que podría tratarse de parte de una endocrinopatía con bases genéticas, como una endocrinomatosis endocrina múltiple tipo 1 ó 2. En la práctica clínica, podemos dividir dos grandes grupos en su presentación clínica, que requieren de diferente tratamiento [1]: a) aquellos casos con hiperparatiroidismo leve (diagnosticado bioquímicamente), que se presentan sin ningún síntoma y tienen un curso benigno aún sin tratamiento y b) Aquellos casos mas severos que cursan con hipercalcemia marcada, sintomáticos y que requieren paratiroidectomia para prevenir daños orgánicos significiativos a largo plazo. Sin embargo, continúa el debate acerca de cual es la línea divisoria o los criterios para decidir el tratamiento a seguir en los dos casos: médico o quirúrgico. EVALUACION Y DIAGNÓSTICO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO El signo principal es la hipercalcemia. Las causas mas comunes de hipercalcemia son resumidas en la tabla 1. Tanto el hiperparatiroidismo primario como la principal causa secundaria (hipercalcemia tumoral) acontecen en aproximadamente el 90% de los casos [4].El diagnóstico correcto puede ser establecido usualmente mediante una cuidadosa y detallada historia clínica, exámen físico y análisis de laboratorio específicos. La tabla 2 resume las principales características para diferenciar entre la posibilidad de estar ante la presencia de una hipercalcemia por hiperparatiroidismo primario o por causa tumoral. A este respecto, la disponibilidad de ensayos para medir la PTH intacta facilitó significativamente el diagnóstico temprano. En la inmensa mayoría de los casos el incremento de PTHi establece que se trata de un hiperparatirodismo primario, pero existen alguno pocos casos de tumores secretantes de PTH. En nuestro medio Fernandez et al [5] describen un timoma que secretaba PTH. En líneas generales el paciente con hipercalcemia por hiperparatiroidismo se presenta con signos y síntomas clínicos mínimos, de cronicidad, mientras que en la hipercalcemia tumoral el desarrollo es más rápido, y muchas veces el paciente ya refiere antecedentes de algun tumor o inclusive se presenta la hipercalcemia durante la internación. En los últimos tiempos se está prestando atención al denominado hiperparatiroidismo primario normocalcémico, que fue descripto por primera vez en 1969 [6], y ocurre aproximadamente entre el 20 al 30 % de los casos de hiperparatirodismo primafrio. Se caracteriza por la presencia de niveles aumentados de PTH y calcemias normales.[7-8] Se discute aún si es una etapa preliminar del hiper- -4- Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 TABLA 1: Causas de hipercalcemia [4] • MÁS FRECUENTES 1 - HIPERPARATIRODISMO PRIMARIO 2 - Hipercalcemia tumoral: • Enfermedades malignas: Carcinoma de pulmón, esófago, cabeza y cuello, renal, ovario y vejiga (producen sustancias aumentan la calcemia) • Metástasis óseas líticas : Mieloma múltiple y carcinoma de mama (Estos tumores pueden producir hipercalcemias mediadas por factores humorales) • POCO COMUNES - Endrocrinas Tirotoxicosis Insuficiencia corticosuprarrenal (Addison) Neoplasias endocrinas múltiples Feocromocitoma Vipoma (Tumor productor de Péptido Vasoactivo) - Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (Marx) ó hipercalcemia familiar benigna - Hipercalcemia inducicad por drogas: Vitamina D Diuréticos tiazídicos Litio Aminofilina Vitamina A Intoxicación por aluminio Aspirina Teofilina Tamoxifeno Hormona de Crecimiento Foscarnet - Inmovilización - Insuficiencia renal - Nutrición parenteral - Fase de recuperación después de rabdomiolisis por fallo renal - Sindrome neuroléptico maligno - Enfermedades Granulomatosas: Sarcoidosis Tuberculosis Histoplasmosis Coccidiodiomicosis Paracoccidiodiomicosis Granuloma por cuerpo extraño (Siliconas) Lepra lepromatosa Beriliosis Brucelosis Candidiasis Granulomatosis de Wegener Granuloma Eosinófilo - Artritis Reumatoidea - Sindrome Lácteo-alcalino - Enfermedad de Gaucher - Enfermedad Hepática crónica avanzada - Oxalosis Primaria - Hipofosfatasia • CAUSAS MUY RARAS - Displasia Metafisaria de Jansen - Produccióin Ectópica de PTH nativa - Sepsis (Aunque la hipocalcemia es la respuesta mas comun) - Seudohipercalcemia (Paraprotreina ligadora de calcio) -5- Hiperparatiroidismo primario TABLA 2: Principales características entre las dos causas más comunes de hipercalcemia: el hiperparatirodismo primario y la hipercalcemia tumoral [4] HIPERPARATIROIDISMO HIPERCALCEMIA PRIMARIO TUMORAL Curso Clínico Gradual Rápido comienzo y progresión de los síntomas Síntomas Generlamente leves A menudo severos Calcemias Generalmente < 14 mg/dl Generalmente > 14 mg/dl Fosfatemia Disminuida Normal ó Disminuida PTHi sérica Aumentada Normal ó Disminuída Osteocalcina sérica Aumentada Disminuída pH sérico Disminuido (Acidosis) Aumentado (Alcalosis) Cloremia Elevada (> 102 mEq/l) Disminuída (< 102 mEq/l) Litiasis renal Frecuente Infrecuente Anemia Poco frecuente Muy frecuente Eritrosedimentación Normal Muy aumentada Albuminemia Normal Disminuída Absorción intestinal de calcio Aumentada Disminuída Radiología Osteítis Fibrosa (OF) No evidencia de OF paratiroidismo primario o si la normocalcemia podría estar relacionada con una resistencia parcial de la acción de la PTH sobre riñon y huesos [9-10]. Parfitt y colab [11] postularon que el hiperparatiroidismo primario normocalcémico puede presentar un curso bifásico, con una fase inicial de normocalcemia que puede durar un tiempo, hasta que con el tiempo pasa a manifestarse la hipercalcemia. [12].En un estudio efectuado en Suecia se comenta que la incidencia podría llegar a constituir mas del 27% de todos los casos de hiperparatiroidismo primario [13]. Se lo define como un aumento de los niveles de PTH séricos en presencia de niveles de calcemia normales y ausencia de causas secundarias de incremento de PTH [14]. -6- Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 ETIOLOGIA La causa del hiperparatiroidismo es desconocida. Se han sugerido múltiples defectos genéticos en el control del crecimiento de las células paratiroideas en las diferentes formas clínicas. La mayor parte de los pacientes presentan un adenoma simple (80-85%, en general con una sola glándula afectada y las otras tres normales)y en raras ocasiones un adenoma doble (Tabla 3). El adenoma, histológicamente se describe como una confluencia de células paratiroideas con tejido normal en los márgenes. El tamaño del adenoma generalmente es de aproximadamente de 0.5 a 1 gr. La presencia de elementos quísticos en las glándulas adenomatosas se asocian con una rara forma de hiperparatiroidismo familiar. Aproximadamente un 15-20% presentan hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroideas. Esta hiperplasia puede ocurrir esporádicamente o en asociación con una Adenomatosis Edocrina Multiple (AEM en español, MEN en inglés) tipo I ó IIA ó IIB. El Dr. La AEM tipo I se caracteriza por la presencia de tumores hipofisarios, de los islotes pancréaticos e hiperparatiroidismo. La AEM tipo II se manifiesta con carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. De esta se aceptan dos variantes: AEM IIA, que es la descripta y a la que raramente puede agregarse un líquen cutaneo pruriginoso por depósito de amiloide en la región escapular, y la AEM IIB, con carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo y ganglioneuromas múltiples, a veces megacolon, además de fascies característica y hábito marfanoide. La frecuencia relativa de casos de hiperparatiroidismo en estos síndromes es de aproximadamente 80% en los pacientes con AEM I, entre el 20 al 50% en los pacientes con AEM IIA, y de un 5% en los pacientes con AEMIIB [15]. La forma mas rara de hiperparatiroidismo primario es el carcinoma paratiroideo (aproximadamente 1% de los casos). [16 ]. La anatomía patológica del tejido maligno pude mostrar mitosis, invasión vascular o capsular y fibrosis trabecular. Sin embargo, a menos que estén presentes metástasis locales o a distancia, el diagnótico del carcinoma paratiroideo es muy dificil de realizar microscópicamente. Estudios genéticos específicos y análisis inmunohistoquímicos pueden ayudar a distinguir entre tejido paratiroideo benigno o maligno, pero aun no están claramente establecidos. TABLA 3. Formas de presentación del hiperparatiroidismo - Adenoma de paratiroides - Hiperplasia paratiroidea - Carcinoma paratiroideo - Hiperplasia familiar no asociada a neoplasia endócrina múltiple (MEN) - Hiperparatiroidismo familiar asociado a MEN 1 y MEN 2 - Hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna. -7- Hiperparatiroidismo primario Carcinoma de paratiroides En la mayoría de las series ocurre en menos del 1% de los casos de hiperparatiroidismo primario [16]. Un estudio italiano del año 1998, refiere que el 5.2% de los pacientes operados de hiperparatiroidismo primario presentaron carcinoma de paratiroides.[17] En la experiencia personal del autor, entre los años 1985 hasta la fecha, realizamos el diagnóstico de 6 carcinomas de paratiroides (4 mujeres y 2 hombres): 4 fueron vistos en la Sección de Osteopatías del Hospital de Clínicas (3 de ellos publicados en 1991[18]), uno en el Centro de Osteopatías "Dr. Carlos Mautalen" y uno en el Instituto de la Mujer (Campana). La tabla 4 resume las principales características de estos casos. El examen de la anatomía patológica del tejido paratiroideo extraido puede mostrar mitosis, invasión capsular o vascular, y fibrosis trabecular. Sin embargo, a menos que se encuentren presentes metastasis locales o a distancia, el diagnóstico de cancer de paratiroides es muy dificultoso de realizar microscópicamente. Estudios genéticos específicos y análisis por inmunohistoquímicos (Gen HRPT2 entre otros) pueden ayudar a distinguir entre tejido paratiroideo benigno o maligno cuando las técnicas standares no son claras. Las características clínicas del carcinoma de paratiroides se deben principalmente a los efectos de la excesiva secreción de PTH por el tumor funcionante mas que por el proceso infiltrativo. En general predominan hipercalcemias elevadas, generalmente por encima de los 13 mg/dl [16] con sus síntomas y signos, y la ocurrencia de nefropatía hipercalcémica si la hipercalciuria es importante si el diagnóstico es tardío. La recurrencia en general es local y refleja su característica biológica relativamente indolente, a diferencia de otros tumores, y si ocurren metástasis, pueden encontrarse principalment en pulmón e hígado. No ha preponderacia según sexo masculino o femenino. La tabla 4 resume las principales diferencias entre pacientes con hiperparatiroidismo primario y carcinoma de paratiroides. Como ya se expresó en el carcinoma de paratiroides hay generalmente calcemias superiores a 13 mg/dl, mayores niveles de fosfatasa alcalina, mayor proporción de nefrolitiasis y también puede presentar niveles elevados de la subunidad beta de la hCG la que es normal en los hiperparatiroidismos primarios [19-20]. En la experiencia personal del autor, la mayoría en el Hospital de Clínicas (junto con el Dr. Carlos Mautalen), se pudo observar que presentaron valores de calcemia generalmente muy elevados respecto de los casos promedio de hiperparatiroidismo primario (Valores que se aproximan a los observados en las hipercalcemias tumorales. Ver tabla), como se describe en la literatura, y que los casos con mayores complicaciones clínicas y presencia de metástasis se observaron hace mas de veinte años, donde obviamente no era común solicitar evaluaciones del metabolismo mineral como calcemia total, calcio iónico y PTH. Los casos 1 y 3 de la tabla 5 fallecieron debido a complicacio- -8- Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 TABLA 4: Datos Clínicos de seis pacientes con diagnóstico de carcinoma de paratiroides. Edad y sexo Metástasis Signos Litiasis renal Calcemia Fosfatemia radiológicos Local mg/dl mg/dl PTH Distancia pg/ml Calciuria mg/24 hs 31 / F Si Si Si Si 18.3 2.8 4900 (MM) 566 58 / F Si No No No 14.4 1.6 1100 (MM) 419 59 / M Si No Si Si 14.2 1.6 850 (MM) 450 29 / F No No No No 13.2 2.1 930 (MM) ND 52 / F No No No No 12.3 2.6 180 (intacta) 278 53 / M No No No Si 13.3 1.6 179 (intacta) 350 # PTH-medio molecular: valores normales: hasta 100 pg/ml, PTHintacta: valores normales: hasta 65 pg/ml. ND: no dosada TABLA 5: Perfil bioquímico de 15 pacientes (mujeres) con hiperparatiroidismo primario entre 2009 - 2010 (*) Parámetro Promedio Rango normal Calcemia 10.6 8.9 - 10.4 mg/dl Calcio iónico 5.29 4.25 - 4.75 mg/dl Fosfatemia 2.7 2.5 - 4.5 mg/dl F. Alcalina Osea 101 hasta 95 U/l Osteocalcina sérica 57 15 - 42 mg/ml 25OHvitamina D 21 r.ideal: 30 - 80 ng/ml PTHintacta sérica 129 Hasta 65 pg/ml Crosslaps sérico 739 80 - 590 mg/ml Calciuria/creatininuria 24 hs 279 Hasta 250 mg/24 hs Litiasis renal 45 % ( 7/15 ) DMO lumbar disminuida 93% (14/15) * Pacientes mujeres diagnosticadas en el CIOBE (Buenos Aires). (n=11) y en el Instituto de la Mujer (Campana) (n=4). (Experiencia del autor) (Datos no publicados) -9- Hiperparatiroidismo primario nes: metástasis pulmonar y fracturas patológicas en caso 1 y nefropatía hipercalcémica el caso 3, a pesar del tratamiento con dosis elevadas de pamidronato endovenoso. En el caso 2, la paciente seguía con controles normales y sin ningún tipo de recidiva durante un seguimiento de casi 15 años posterior al tratamiento, hasta que dejó de concurrir al hospital. En la paciente del caso 4 no se pudo realizar el seguimiento debido a que cambió su residencia en el exterior del país. De los dos últimos casos, en el primero la cirugía se realizó en el año 1995, y no se ha producido ninguna recidiva hasta la fecha, y en el segundo, la cirugía se efectuó en enero del 2007, sin recidivas hasta el momento. Otras afecciones clinicas raras El Hiperparatirodismo familiar es una enfermedad rara, que tiene mayor agresividad que el esporádico. Estos pacientes tienen al menos un familiar directo que realizó una cirugía por hiperparatiroidismo, en general son jóvenes y presentan nefrolitiasis en proporción elevada (47%). Tienen una tasa de cura quirúrgica alta (cerca del 80%) (Necesitan realizar una paratiroidectomia subtotal con timectomía transcervical y un seguimiento riguroso a largo plazo. También se han observado unos pocos casos de hiperparatirodismo familiar asociado a tumor mandibular, que es un sindrome caracterizado por la presencia de hiperparatiroidismo primario y tumores osteofibrosos en el maxilar inferior, que presentan un riesgo elevado de sufrir carcinomas de paratiroides, tumor de Wilms y otras patologías (Hamartomas, poliquistosis). Los tumores mandibulares no son los típicos osteoclastomas del hiperparatiroidismo esporádico clásico, que generalmente retrogradan luego de la paratiroidectomía. [15] FISIOPATOLOGIA La fisiopatología del hiperparatirodismo primario está relacionada con la pérdida del feed-back que normalmente ejerce el control de la secreción de PTH por los niveles de calcio extracelular. Bajo prácticamente todas las demas causas de hipercalcemia, la glándula paratiroides está suprimida, y los niveles de PTH están bajos o suprimidos. En los adenomas, las células paratiroideas pierden su sensibilidad normal al calcio, mientras que en el hiperparatiroidismo primario causado por hiperplasia de las glándulas paratiroides, el "set point" o umbral para el calcio no estaría alterado en una determinada célula, sino que habría un incremento marcado del total de células paratiroideas para producir la hipercalcemia [1]. El exceso de secreción de PTH lleva a un incremento de la resorción ósea y de la reabsorción tu- - 10 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 bular de calcio a nivel del túbulo distal renal, asi como también a una disminución de la reabsorción de fósforo a nivel del túbulo proximal. La PTH produce también un incremento de la producción de 1,25(OH) vitamina D3 en el túbulo proximal, con el aumento de la absorción de calcio y fósforo a nivel intestinal. Estas alteraciones producen hipercalcenia e hipofosfatemia y cuando siguen aumentando los niveles de calcemia, al incrementar la filtración glomerular el túbulo renal no puede reabsorber tanta cantidad y entonces se produce la hipercalciuria. Por esta razón es muy comun que, en los hiperparatiroidismo leves de comienzo relativamente reciente, pueden encontrarse calciurias normales. Se sigue investigando la etiología del hiperparatirodismo primario , así como las alteraciones de la biología molecular [21]. El orígen clonal de la mayoría de los adenomas sugiere un efecto a nivel del gen que controla el crecimiento de las células paratiroideas o de la expresión de PTH. En algunos pacientes se observó una reacomodación del gen de la PTH, ubicándose en un sitio adyacente al oncogene PRAD , o a una sobre-expresión del gen de la ciclina D1. También se encontró en algunos casos, la pérdida de una copia del gen supresor del MEN 1, ubicado en el cromosoma 11,q13 [1]. Entre otros, el Gen del Receptor sensor del calcio, que se clonó en el año 1993, y se encuentra en las células paratiroideas y en las células C de la tiroides, cuya alteración parece estar relacionado con la génesis del sindrome de Hipercalcemia Hipocalciúrica familiar y también del hiperparatiroidismo neonatal severo (es una mutación que produce pérdida parcial o severa de la función de la proteína G extracelular acoplada al receptor del calcio). También podría ser el causante del hiperparatiroidismo primario familiar aislado [22]. En tejido paratiroideo patológico se ha detectado subregulación heterogénea y variable del sensor del calcio. Esta alteración fue hallada tanto en la forma normo como en la hipercalcémica. La expresión de la proteína del Receptor sensor del calcio varía en los adenomas con un rango que va desde la normalidad hasta una reducción marcada. Tanto en los adenomas como en la hiperplasia coexisten células normales y con expresión alterada del receptor sensor del calcio. El calcitriol, vía su receptor (VDR) inhibe la secreción de PTH y la proliferación celular . Los haplotipos de VDR b, a y T, acoplados presumiblemente a una expresión disminuida de VDR, constituyen un factor de riesgo para el hiperparatiroidismo primario. CLÍNICA: SIGNOS Y SÍNTOMAS El hiperparatiroidismo primario está clásicamente asociado con complicaciones renales y esqueléticas. La enfermedad esquelética mas conocida en la llamada: "Osteítis Fibrosa Quística" , que se caracteriza por la presencia de resorción subperióstica en las falanges distales y en extremo distal de las clavículas, a veces con una apariencia puntiforme en la calota (conocida como "cráneo en sal y - 11 - Hiperparatiroidismo primario pimienta"), quistes óseos y los denominados "tumores pardos" en los huesos largos. Estos signos tan evidentes se observan actualmente solo en menos de un 5% de los pacientes afectados de hiperparatirodismo. No obstante, en los últimos tiempos es muy raro encontrar las lesiones quísticas, sino que es mas evidente la presencia de una osteopenia densitométrica a predominio cortical, mayormente en el tercio distal del radio. Trabajos recientes [23] mostraron que, en un grupo de 150 pacientes consecutivos con hiperparatirodismo primario en los que se midio la morfometría vertebral(comparados con controles de similar sexo y edad) se detectó un 24% de los pacientes vs 4% de los controles, que mostraban la presencia de fracturas vertebrales moderadas. Las otras manifestaciones clínicas mas frecuentes son principalmente renales (hipercalciuria, nefrolitiasis, disminución de la función renal) y neuromusculares (astenia, debilidad muscular, principalmente en la parte proximal de los miembros, depresión, pérdida de la memoria, cambios de personalidad así como alterciones psiquiátricas como depresión, irritabilidad y ocasionalmente verdaderas psicosis) [24, 25]. En cuanto la litiasis renal, se estima que la litiasis renal disminuyó de un 33% en los años sesenta, a un 20% en los últimos años., pero sigue siendo una de las complicaciones mas frecuentes. Los cálculos son en general bilaterales, se componen principalmente de oxalato de calcio. La hipercalciuria se observa en una 30% de los pacientes aproximadamente. La progresión de la enfermedad y la falta de tratamiento podrían llevar a la ocurrencia de infecciones urinarias crónicas o a una disminución de la función renal con el tiempo. En nuestro medio el Dr. Spivacow [26] refiere que no es posible en la actualidad explicar la formación de cálculos en el hiperparatiroidismo primario por un único mecanismo fisiopatogénico, y concluye que algunos de los elementos que podrían tener algún rol en su génesis serían: - El incremento de la PTH sérica - El aumento del 1,25(OH)2vitamina D sérico en un tercio de los pacientes. - El incremento de la absorción intestinal del calcio en dos tercios de los pacientes. - La mayor hipercalciuria que suele observarse en los formadores de cálculos. - La hipersaturación para el oxalato y la brushita de los formadores de cálculos. - El incremento del índice calcio/citrato urinario, observado en la serie estudiada por el Dr. Spivacow. La presencia de polidipsia y poliuria, síntomas atribuibles a la hipercalcemia, dependen de la magnitud de la misma. La asociación del hiperparatiroidismo primario con úlcera péptica es leve y es mas probable que se observe en el MEN 1. - 12 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 A nivel del aparato digestivo, los pacientes pueden presentar anorexia, náuseas, gastritis o úlceras pérpticas. La pancreatitis, que se describía en los sesenta como una de las complicaciones clásicas, es poco frecuente actualmente, por hacerse el diagnotico con hipercalcemias leves o moderadas. En un trabajo reciente, Khoo et al [27], revisando los casos de pancreatitis aguda diagnosticados entre 1965-2001, observaron que 10 de 684 pacientes (solo un 1.5%) con hipeparatiroidismo primerio desarrollaron pancreatitis aguda, comparado con 32 de 1364 pacientes (2.3%) de la población control. Concluyeron en una tasa de pancreatitis aguda en pacientes con hiperparatirodismo primario de hiperparatiroidismo primario de 114 por 100.000 pacientes año. La mayoría de estas pacientes eran mujeres (7/10) y el promedio de edad fue de 70.6 años al tiempo de la pancreatitis aguda. Los valores de calcemia no estaban relacionados signficativamente con el desarrollo de pancreatitis aguda. Aunque en los últimos tiempos puede haber un incremento de los casos de hipertensión arterial en pacientes con hiperparatiroidismo primario, se corrige raramente después de una cirugía exitosa. En el hiperparatiroidismo primario clásico, se han descripto complicaciones cardiovasculares que incluyen posibilidad de infarto de miocardio y calcificaciones vasculares (entre ellas las carotideas), hipertrofia ventricular izquierda, rigidez de la pared arterial, etc, con el subsecuente aumento de la mortalidad. Aunque es necesario destacar que estas complicaciones se han observado en casos de hiperparatiroidismo moderado a marcado, y son muy raras en los casos leves o asintomáticos [1, 2829 a,b]. Un estudio reciente, mostró que la cirugía no ofrece ningún beneficio sobre los síntomas cardiovasculares [30]. Están descriptas asociaciones de casos de hiperparatirodismo primario con otras patologías como la Enfermedad de Paget [31-32] o con gamapatías monoclonales [30]. La coexistencia de hiperparatiroidismo primario con Enfermedad de Paget fue investigada por varios autores: Siris et al [33] encontraron una prevalencia del 5% en una población de 864 pacientes con pagéticos contra el 1% en una población control de 500 pacientes sanos. S. Posen et al [34] cruzó los datos de sus pacientes con diagnóstico de hiperaparatiroidismo primario y enfermedad de Paget evaluados durante 13 años, encontró una coexistencia de 9 casos entre 173 pagéticos y 105 hiperparatiroideos primarios, que resultó estadísticamente significativo. En nuestro país, un estudio del G. Fromm et al [35] (en el que participó el autor), observaron una prevalencia de hiperparatirodismo primario del 1.6% entre 511 pacientes pagéticos, todos ellos de sexo femenino, y con una edad media superior a la del resto de la población analizada. En otro trabajo en el que participamos (Vega et al, 1988 [36]), sobre 66 pacientes con enfermedad de Paget, encontramos un 3% con diagnostico de hiperparatiroidismo primario (no confirmado quirúrgicamente) y que un 23% presentaban elevaciones de la PTH, con calcemia y función renal normal (cuyas causas podrían ser: la presencia de hiperparatirodismo normocalcémico o hiperparatirodismo secundario a las marcadas fluctuaciones del "pool" intercambiable de calcio que presentan los pacientes pagéticos. - 13 - Hiperparatiroidismo primario En muy raras ocasiones, el paciente con hiperparatiroidismo primario puede presentar una crisis gotosa o pseudogota, las cuales son secundarias a la acumulación de cristales de ácido úrido o de fosfato de calcio en la articulación. Son depósitos que se ven radiológicamente como opacidades intrarticulares. Las articulaciones mas afectadas son la rodilla y el codo, aunque pueden verse en las pequeñas articulaciones [37]. Finalmente, otras afecciones sistémicas que ocurrían en el pasado , y fundamentalmente debido a los diagnósticos mas tempranos, están actualmente relegados a tal punto de ser considerados "curiosidades"como la anemia, la queratopatía en banda y la pérdida dentaria [1]. METODOS COMPLEMENTARIOS DE DIAGNÓSTICO Las determinaciones de laboratorio fundamentales para el diagnóstico continúan siendo la calcemia y la PTH sérica, ya que en la casi totalidad los pacientes con hiperparatiroidismo primario presentan un incremento simultáneo de la PTH y de la calcemia (excepto en los ya comentados casos de hiperpartiroidismo normocalcémico). Se considera que un paciente tiene hipercalcemia cuando el calcio sérico es superior a 10.4 mg/dl en el hombre y a 10.2 mg/dl en la mujer. En la práctica clínica habitual, la elevación de la calcemia suele ser moderada en los pacientes con litiasis renal y ausencia de osteopatía manifiesta. Cuando la calcemia total se encuentra en el límite superior de la normalidad, se puede determinar el calcio iónico sérico, que está casi universalmente incrementado en los pacientes con hiperparatiroidismo primario. Generalmente, la fosfatemia se encuentra disminuída, pero como la presencia de normofosfatemia no descarta el diagnótico. La determinación de los niveles de PTH por RIA es muy importante para el diagnóstico de hiperparatiroidismo. Desde hace algunos años se empleaba la determinación de PTH medio molecular (que reconoce la hormona intacta y los fragmentos medio-molecular y carboxiloterminal) y en los últimos años se utiliza principalmente la determinación de la PTH intacta. La calciuria y la fosfaturia se encuentran aumentadas habitualmente. La reabsorción tubular de fósforo (RTP), que normalmente oscila entre el 85 y el 95%, se encuentra disminuída en los pacientes con hiperparatiroidismo primario. [38]. En los últimos años, la disponibilidad de los marcadores óseos nos sirve como un complemento mas, observando, en la experiencia del autor, niveles generalmente elevados de Fostatasa alcalina ósea, osteocalcina o crosslaps séricos (Tabla 5), aunque no son indispensables para el diagnóstico. Se confirma lo observado en general, de niveles incrementados de PTH o levemente incrementados de calcemia. Alrededor de un 10% de los pacientes presentan calcemias superiores a 12 mg/dl - 14 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 e hipercalciuria marcada. Por otra parte, si la sospecha clínica es clara y la calcemia total no sobrepasa los 10.5 mg/dl pero no baja de 10.2 mg/dl, puede ser conveniente determinar el nivel de calcio iónico sérico [22]. La radiología anteroposterior de ambas manos y del extremo distal de las clavículas es de utilidad para evaluar la presencia de resorción subperióstica. Si hubieses dolores óseos localizados en miembros, columna, o maxilares la radiología convencional de esos lugares permitiría revelar la presencia de quistes o tumores pardos, aunque estas manifestaciones son muy poco frecuentemente observados en los últimos tiempos. La densitometría ósea es de suma utilidad para evaluar el grado de osteopenia durante el seguimiento del tratamiento médico o quirúrgico, o para tomar eventualmente una decisión quirúrgica en pacientes asintomáticas [21]. En la práctica del autor, varios de los diagnosticos surgieron debido a la consulta realizada por mujeres postmenopáusicas en las cuales la densitometría de control mostraba la presencia de osteopenia u osteoporosis densitométrica, a raíz de las cuales se solicitó laboratorio de control que mostró la hipercalcemia. Un cirujano experto podría encontrar las paratiroides alteradas en más del 95% de los casos, en pacientes no operados, por lo que los estudios complementarios preoperatorios de localización (ecografía, tomografía computada (TAC), RMN y Centelleografía por 99mTc sestamibi) serían más utiles en la re-cirugía de los pacientes por recidiva del hiperparatiroidismo primario. La técnica de Sestamibi (MIBI) consiste en la captación tanto por la tiroides y la paratiroides, pero persiste mas tiempo en las paratiroides, por lo que las imágenes tardías persistentes (2-3 horas) corresponderían a paratiroides patológicas, aunque habría algunos nódulos tiroideos que podrían dar falsos positivos. [21]. A gran línea, la ecografía y el MIBI serían de mayor utilidad para localizar paratiroides ubicadas en sitios habituales, mientras que la TAC y la RMN serían de mayor utilidad en las localizaciones ectópicas (intratorácicas entre otras). En la cirugía se han desarrollado técnicas de localización de tejido paratiroideo durante el acto quirúgico, para ubicar mas rápidamente la glándula afectada. También puede ser de suma ayuda la medición de la PTH intraoperatoria, en centros y cirujanos con gran experiencia. Igualmente, en la tabla 6 resume un posible algoritmo para investigación de una hipercalcemia. - 15 - Hiperparatiroidismo primario TABLA 6: Algoritmo de investigación de casos de hipercalcemia. CALCEMIA 1- Laboratorio general 2- PTH sérica Normal ó disminuida Aumentada Hiperparatirodismo primario 1 - Hipercalcemia tumoral 2 - Drogas 3 - Granulomatosis 4 - Inmovilización 5 - Enfermedades endócrinas no paratiroideas 6 - Enfermedades genéticas Ecografía de cuello - + Centelloeg Ta Tc Adenoma PT - + Hiperplasia ó Adenoma atípico Adenoma PT Tratamiento Quirúrgico Tratamiento Quirúrgico RMN CUELLO - + Hiperplasia de PT Adenoma ectópico Tratamiento Quirúrgico TABLA 7 : Criterios para cirugía del hiperparatiroidismo primario a) Calcemia > 12 mg/dl b) Cualquier complicación del hiperparatiroidismo primario (Alteraciones esqueléticas, nefrolitiasis, disminución significativa de la función renal). c) Hipercalciuria marcada, persistente: Calciuria > 400 mg/24 hs en hombres y > 350 mg/24 hs en mujeres d) Disminución significativa de la DMO en columna, cuello femoral o radio distal (t score < -2.5) e) Menores de 50 años. f) Presencia de síntomas (Enfermedad neuromuscular clásica) - 16 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 INDICACIONES PARA TRATAMIENTO QUIRUGICO La tabla 7 resume los criterios para decidir el tratamiento quirúrgico en pacientes con hiperparatiroidismo primario. De manera prácticamente universal se siguen los criterios del Consenso de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos del año 1990 [39], reformulado en el año 2002[40-41]. Un grupo de expertos de nuestro medio sugieren además, tener en cuenta otras situaciones en las cuales podría considerarse el tratamiento quirúrgico, ademas de los criterios mencionados [42], que son las siguientes: - Pacientes que no puedan puedan o no quieran someterse a controles médicos periódicos para el seguimiento de la enfermedad. - Pacientes con hiperparatiroidismo que presenten marcadores de recambio óseo muy elevados (Como crosslaps, fosfatasa alcalina ósea u osteocalcina sérica) - Pacientes con hiperparatiroidismo que presenten una disfunción neuromuscular o neuropsicológica. - Pacientes con fracturas a repetición. - Pacientes con hiperparatiroidismo asociado con un déficit de vitamina D, el cual podría agravar el grado de hiperparatiroidismo, el compromiso óseo e incrementar el tamaño del adenoma. Por este motivo, algunos autores han mostrado que puede reemplazarse su déficit mediante el uso de dosis moderadas de vitamina D. En este caso se deben monitorear cuidadosamente los nivels de calcemia y calciuria. Si se produce un agravamiento bioquímico habría que indicar una conducta quirúrgica. En un caso publicado en nuestro medio (por la Sección de Osteopatías del Hospital de Clínicas) se describe inclusive la evolución clínica de una paciente con hiperparatiroidismo primario y déficit de vitamina D en el cual corregido dicho déficit y la enfermedad primaria después de dos operaciones y superado un postoperatorio que cursó con una hipocalcemia severa, se observó un importante incremento de la masa ósea, llegando a valores muy superiores a lo normal tanto en la columna lumbar, el fémur proximal y el esqueleto total [43]. Cuando se elige la cirugía, es fundamental la actuación de un cirujano experimentado en cirugía de paratiroides, en cuyo caso la tasa de éxito es de un 95% para un adenoma simple y del 80% para las hiperplasias. Sin embargo, si la cirujía es realizada por cirujanos sin la sufienciente experiencia la tasa de éxitos disminuye. (Tabla 8). Las mayores complicaciones de la cirugía incluyen el desarrollo de un hipoparatiroidismo o lesiones del nervio recurrente. Esta incidencia es de menos del 1% en manos experimentadas. El tratamiento exitoso puede causar una estabilización o reversión de las anormalidades bioquímicas y esqueléticas, junto con la mejoría de los síntomas.[44]. La disminución - 17 - Hiperparatiroidismo primario TABLA 8: Resultados de la paratiroidectomía. [44] Cura ó remisión > 90 % Mortalidad < 0.2 % Parálisis de cuerdas vocales (Recurrente) Problemas respiratorios 0.2 % < 1.5 % Hipocalcemia (transitoria) 10 % Hipoparatiroidismo 2% de la masa ósea puede revertirse a niveles cercarnos a la normalidad, especialemente en la columna lumbar, pero la magnitud de la respuesta varía y es generalmente parcial: 10-20% en 3-4 años [4549]. En nuestro medio Mautalen et al [45] observaron un incremento del 10% del contenido mineral óseo cortical (radio) a los 20 meses postrataminento, superior a la ganancia encontrada por otros autores (5-6% en el mismo lapso postoperatorio), lo que significaría que cuanto mayor es la pérdida de masa ósea previa, mayor es la recuperación de la misma postcirugía. En los casos que el paciente con hiperparatiroidismo primario presente sintomatología clínica de hipercalcemia, o si bien está asintomático la calcemia fuese superior a los 12 mg/dl o el calcio iónico fuese superior a los 6 mg/dl, se necesita un tratamiento médico previo para llegar a la cirugía con la menor calcemia posible. El tratamiento consiste en: - Hidratación oral o parenteral - Bisfosfonatos: pamidronato en dosis de 60 a 90 mg por infusión endovenosa en dos horas o bien zoledronato endovenoso, en dosis de 4 o 5 mg - calcitonina:solo para uno o dos días previos a la cirugía: 8 U/kg peso/día. Su acción hipocalcemiante es rápida pero su efecto es breve.[50] - 18 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 HISTORIA NATURAL DE LOS PACIENTES CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO CON O SIN CIRUGÍA En los pacientes con hiperparatiroidismo primario, los estudios longitudinales son dificiles de realizar debido a que la enfermedad tiende a ser asintomática en la mayoría de los casos en la actualidad. El grupo liderado por el Dr. J Bilezikian (Silverberg et) al publicó su experiencia basada en 10 años de seguimiento prospectivo en pacientes con hiperparatioridismo primario [51], observando que la mayoría de los pacientes (83%) estaban asintomáticos. La mitad de los pacientes asintomáticos fueron operados mientras la otra mitad no lo fué. Entre los pacientes que efectuaron cirugía paratiroidea, la calcemia y los otros índices del hiperparatiroidismo se normalizó, La DMO en la columna lumbar se incrementó un 8% por año y en un 12.3% luego de los 10 años.En el cuello femoral, los incrementos fueron del 6% y del 14% al año y a los 10 años respectivamente. El radio distal no cambió significativamente. Los aumentos mas substanciales fueron observados en la columna lumbar en pacientes con osteopenia, con un promedio de incremento del 21% a los 4 años. La cirugía paratiroidea llevó también a la normalización de los índices bioquímicos. La tabla 9 muestra los principales datos bioquímicos (Valores promedio) de pacientes con hiperparatiroidismo primario durante un seguimiento de 10 años, entre pacientes tratados quirúrgicamente y que no realizaron cirugía [51]. Aunque la maoría de los pacientes (73%) que no realizaron cirugía de paratiroides no mostró ninguna progresión de la enfermedad, un pequeño grupo (27%) mostró evidencia de progresión de la enfermedad. En el período de observación estudiado, la calcemia superó los 12 mg/dl en solo dos TABLA 9 : Datos bioquímicos (Valores promedio) de pacientes con hiperparatiroidismo primario durante un seguimiento de 10 años, entre pacientes tratados quirúrgicamente y que no realizaron cirugía. Parámetro Basal (Año 0) Año 10 CALCEMIA (Rango normal: 8.4- 10.2 mg/dl) CIRUGIA SIN CIRUGIA 10.8 mg/dl 10.5 mg/dl 9.4 mg/dl * 10.3 mg/dl PTHi (Rango normal: 10-65 pg/ml) CIRUGIA SIN CIRUGIA 126 pg/ml 118 pg/ml 49 pg/ml * 106 pg/ml * p<0.001 comparado con los valores basales / Modificado de referencia 51. - 19 - Hiperparatiroidismo primario pacientes, la hipercalciuria mayor a 400 mg/día ocurrió en 8, y la DMO cortical disminuída (Z-score <-2.0) fue vista en seis. Estos pacientes eran mas jóvenes basalmente que aquellos pacientes que no mostraron evidencia de progresión de la enfermedad (52 vs 60 años). No hubo otras manifestaciones de progresión de la enfermedad en estos pacientes, tales como nefrolitiasis, reducción del clearence de creatinina, fracturas o crisis hiperparatiroidea. Estas observaciones revelaron que si la decisión en un paciente asintomático fue de no operar porque no presenta los criterios para realizarla, dicho paciente debería sin embargo ser monitoreado. En la opinión de dichos autores, deberían realizarse entonces mediciones bianuales de la calcemia y anuales de la calciuria y de la DMO. El estudio longitudinal de los pacientes sintomáticos con hiperparatiroidismo primario asevera la importancia de la cirugía en estos casos. Entre los 12 pacientes con litiasis renal que fueron operados no hubo recurrencia de los cálculos renales. De los ocho pacientes que rehusaron la cirugía, todos presentaron dificultades adicionales, incluyendo recurrencia de cálculos renales en 6 de los 8 pacientes, y con nuevas indicaciones para cirugía en tres pacientes durante el seguimiento. Estos datos sugieren que la cirugía debería recomendarse fundamentalmente en aquellos pacientes con hiperparatiroidismo primario sintomático. El mismo grupo extendió su seguimiento a 15 años, publicado recientemente [52]. En el mismo incluyeron 116 .pacientes (25 hombres y 91 mujeres) de los cuales 99 (85%) estaban asintomáticos. De este grupo 51% efectuaron la paratiroidectomía y el resto fue seguida sin cirugía. La DMO de la columna lumbar permaneció etable durante los 15 años. Sin embargo, la DMO comenzó a disminuir en los sitios con hueso cortical aun antes de los 10 años, disminuyendo 10% promedio en el cuello femoral, y 35% en el radio distal, en los pocos pacientes seguidos por 15 años. Treinta y siete por ciento de los pacientes asintomáticos mostraron progresión de la enfermedad (reuniendo una o mas condiciones para cirugía) en cualquier momento durante los 15 años. Los criterios quirúrgicos al tiempo basal no predijeron quienes podían desarrollar la enfermedad progresivamente. La DMO aumentó en los pacientes que fueron paratiroidectomizados y se mantuvo durante los 15 años. Los autores concluyeron que la paratiroidectomía llevó a una normalización de los parámetros bioquímicos y aumentos sostenidos en la DMO. En los pacientes que no efectuaron cirugía, el hiperpartiroidismo primario progresó en un tercio de los individuos a lo largo de los 15 años. La DMO cortical disminuyó en la mayoría de los sujetos durante el período de seguimiento. Estos resultados ofrecen preguntas relacionadas sobre cuanto tiempo deben ser seguidos los pacientes con hiperparatiroidismo primario que no recibieron tratamiento quirúrgico. En una editorial de Fuleihan [53], haciendo comentarios sobre el artículo anterior, el autor concluye que dichas observaciones invitan a reconsiderar los pardigmas de la decisión clínica actual. Mientras la cirugía era el "gold standard" antes de 1970 y 1980, las decisiones sobre pacientes sin cirugía fueron una opción aceptada en muchos sujetos asintomáticos en las últimas dos décadas. Sin embargo, - 20 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 concluye que la proporción substancial de sujetos que experimentan una pérdida significativa de masa ósea y progresión de la enfermedad, la falta de predictores consistentes para tales evoluciones, y el impacto aún desconocido de la hipercalcemia crónica sobre la salud a largo plazo, contrastan con la alta tasa de mejoría definitiva en las alteraciones esqueléticas y renales (litiasis principalmente) que ocurren luego de la paratiroidectomía, tornando la cirugía como la primera opción más atractiva en muchos pracientes en la actualidad. TRATAMIENTO MEDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO A pesar de lo expresado anteriormente, el advenimiento de nuevos agentes que actúan sobre la masa en los últimos veinte años también ha permitido controlar la hipercalcemia, la pérdida de masa ósea y el incremento de la calciuria en aquellos pacientes que por diversas causas no reúnan los criterios para cirugía o por su edad presenten mayor riesgo cardiovascular para efectuarla o bien no acepten dicho tratamiento quirúrgico, o en casos de carcinoma paratiroideo irresecable. Para tratar a estos pacientes con hiperparatiroidismo que no puedan o no deseen realizar la cirugía se dispone de los siguientes agentes: 1- Terapia hormonal de reemplazo 2 - Moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM) 3- Calcitonina 4- Bisfosfonatos 5- Calcimiméticos. Segun un panel de expertos en nuestro país [54], se destacan los grupos de pacientes que tendrían mayor beneficio con estos tratamientos: - Pacientes que rechazan el tratamiento quirúrgico. - Pacienes con elevado riesgo cardiovascular quirúrgico o anestésico. - Persistencia del hiperparatiroidismo, sin posibilidades de cirugía - Pacientes en espera del tratamiento quirúrgico. - 21 - Hiperparatiroidismo primario - Aquellos que presentan cáncer de paratiroides no resuelto (con recidiva local y/o metástasis no abordables mediante cirugía) - Pacientes con alto recambio óseo (Crosslaps muy elevado entre otros) - Pacientes con algunas sintomatologías marcadas (como trastornos neuromusculares, neuropsiquiátricos y anorexia, entre otros) los cuales no se comprobó que reviertan con la cirugía. Debemos considerar que en los pacientes en los cuales se decida seguir un tratamiento médico, sin cirugía, se deben hacer evaluaciones periódicas[55]: Cada 6 meses: evaluación clínica, y determinaciones de calcemia total y calcio iónico sérico y calciuria/creatininuria principalmente. Si es posible, opcionalmente podemos evaluar fosfatemia, fosfatasa alcalina ósea, PTHi, crosslaps sérico y osteocalcina sérica, además de la función renal. Anualmente: evaluación clínica más los parámetros comentados a los 6 meses, agregando la determinación de la DMO (Columna lumbar y radio distal, principalmente. Eventualmente puede ser de utilidad la determinación del esqueleto total y sus subregiones). La determinación de la DMO también es de gran utilidad para el seguimiento si el paciente debe realizar cirugía finalmente[48]. Opcionalmente se puede solicitar una radiografía simple de abdomen o una ecografía abdominal para detectar nefrolititasis o nefrocalcinosis o una radiografía AP de manos para evaluar signos de resorción subperióstica. Cuando se inicie un tratamiento la primera evaluación bioquímica debería realizarse a los 3 meses. Los principios generales para el tratamiento y seguimiento médicos [55] se basan en: - Instruir al paciente sobre una adecuada hidratación. Si hubiere episodios de vómitos requerirán asistencia médica inmediata. - Estimular la actividad física. Advertir que el reposo prolongado aumenta la resorción ósea, empeorando la hipercalcemia y la hipercalciuria. - Controlar la evolución de la hipertensión arterial. - Se instruirá en que deben evitarse medicaciones que puedan empeorar la hipercalcemia, como el uso de tiazidas o litio [54] - Asegurar un aporte adecuado de calcio(evitar su restricción) y dosis fisiológicas de vitamina D (No superiores a los 800 U/día) [54] - 22 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 AGENTES TERAPÉUTICOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO MÉDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO Bisfosfonatos En la décadad del 80 varios autores utilizaron el clodronato por vía oral, observando una reducción de la calcemia de corta duración [56, 57]. Reasner et al [58] utilizaron una dosis de risedronato oral entre 20 a 40 mg por día durante una semana en 19 pacientes con hiperparatirodismo primario, observando que la disminución de la calcemia se acompañaba de una disminución de la resorción ósea y un incremento de la PTH. El pamidronato endovenoso, en dosis por infusión endovenosa entre 30 a 90 mg , con frecuencia mensual o trimestral, fue utilizado exitosamente para el tratamiento de la crisis paratiroidea o la hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides o hipercalcemia tumoral [59-61, 18]. En los últimos años se han efectuado varios estudios en los cuales se realizó tratamiento médico para pacientes con hiperparatiroidismo primario, utilizando el alendronato oral. En todos se evaluó la utilidad de 10 mg diarios de alendronato por vía oral mas, el aporte de calcio entre 800 a 1000 mg/día.[62-66]. Se observó en general un incremento de la DMO en la columna lumbar y en el cuello femoral, principalmente en los trabajos randomizados. La DMO del radio no cambió significativamente. Se observó leve disminución de la calcemia y reducción significativa de los marcadores óseos (F.alcalina ósea, osteocalcina, N-telopeptidos, etc) y un incremento leve en los niveles de PTH. Se puede inferir que el alendronato es una alternativa válida para recuperar o preservar la masa ósea. La dosis de 70 mg semanales es homologable a la de 10 mg por día, de acuerdo con las experiencias internacionales y de nuestro medio [54]. No se ha demostrado hasta ahora su efecto sobre la incidencia de fracturas. En nuestro medio, los expertos coinciden que el alendronato constituye como el tratamiento de elección dentro de los tratamientos médicos disponibles para el hiperparatiroidismo primario [54]. Con la disposición de nuevos bisfosfonatos se deberá evaluar en el futuro la posibilidad de utilizar ibandronato oral (150 mg/mes) o endovenoso (2-4 mg en frecuencia mensual o trimestral) o risedonato mensual (150 mg/mes). Terapia de reemplazo hormonal Entre las décadas de 1970 y 1980 se realizaron algunos estudios observacionales utilizando la THR con estrógenos para tratamiento médico de pacientes con hiperparatiroidismo primario [67-68]. En - 23 - Hiperparatiroidismo primario los mismos se observó un aumento de la DMO en los sitios estudiados, principalmente en los sectores con hueso trabecular, junto con una disminución de los marcadores óseos, leve disminución de la calcemia y sin cambios significativos en los niveles de PTH o de la calciuria. El advenimiento de drogas mas potentes sobre el metabolismo mineral como los bisfosfonatos, y luego de la publicación de los resultados del estudio WHI (Women Health Iniciative) se limitó el uso de los estrógenos a aquellas mujeres que presentan síntomas climatéricos evidentes en la postmenopausia reciente. Teniendo en cuenta estos resultados, actualmente se sugiere utilizar la terapia hormonal de reemplazo exclusivamente en las mujeres con hiperparatiroidismo primario y con menopausia sintomática reciente, que no deseen cirugía [54]. En nuestro medio, el Dr. A. Sanchez refiere que en la práctica clínica, puede ser perfectamente lógica la asociación de THR con un bisfosfonato (pamidronato, alendronato, risedronato, ibandronato, etc) en algunos casos de mujeres postmenopáusicas e hiperparatiroidismo primario que no puedan recibir cirugía y sus calcemias estén moderadamente elevadas [25]. Moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM) Una vez descartados los tratamientos médicos anteriores, la utilización de los SERM se transforma en otra posibilidad de tratamiento. Se publicaron dos trabajos utilizando raloxifeno, el primero de ellos aleatorio y controlado, realizado en nuestro país por los Dres. Zanchetta y Bogado [69] y otro observacional [70]. En estos estudios se observó una disminución de los marcadores de remodelación ósea y un incremento de la DMO. Por otra parte, dichos estudios fueron de corta observación y con un número pequeño de pacientes. No se han realizado nuevos estudios con mayor número de pacientes y seguimiento hasta la fecha, por lo cual esta probabilidad de tratamiento se utilizaría solamente en casos excepcionales. Calcimiméticos Una vez descubierto el receptor-sensor del calcio se fueron desarrollando diversos agentes capaces de actuar sobre el mismo, modulandolo. El cinacalcet es un agente calcimimético de segunda generación, que actúa como un modulador alostérico del receptor-sensor del calcio, el cual se expresa fuertemente en la superficie de las células paratiroideas asi como en otros tejidos [71]. Actúa aumentado la sensibilidad del receptor de calcio, disminuyendo los niveles de PTH circulantes y la calcemia de manera dosis-dependiente, sin aumentar la calciuria. Su uso fue aprobado, tanto en los Estados Unidos como en Europa, para el tratamiento del cáncer de paratiroides y del hiperparatiroidismo secundario [72]. - 24 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 Varios trabajos, utilizando dosis entre 30 a 50 mg dos veces por día, mostraron la normalización de la calcemia en un alto porcentaje de los pacientes, con una disminución de la PTH durante la fase de mantenimiento. La calciuria no se modificó significativamente, así como no se observaron cambios en los niveles de DMO [73-74]. En el trabajo de Silverberg et al [75] se observó una disminución marcada de los niveles de PTH, con mejoría del sindrome hipercalcémico. Un estudio reciente de Marocci et al [76], que incluyó 17 pacientes con hiperparatiroidismo primario "intratable" (definido como aquel hiperparatiroidismo primario que no se resolvió luego de la paratiroidectomía o presenta contraindicaciones médicas para realizar la paratiroidectomía, y con una calcemia mayor de 12.5 mg/dl). Se utilizaron dosis entre 30 mg dos veces por día a 90 mg cuatro veces por día por 16 semanas hasta que la calcemia llegase a los 10 mg/dl o menos. Si la calcemia aumentaba durante la fase de mantenimiento, estaban permitidas las dosis adicionales de cinacalcet. La normalización de la calcemia se observó en un 88% de los pacientes. La PTHi disminuyó durante las primeras 2 a 4 horas después de cada dosis, pero no pudo sostenerse durante el período total. Los niveles de fosfatemia tendieron a aumentar levemente. No hubo cambios en los niveles de creatininemia a lo largo del estudio. Hubo una tendencia a la disminución de los niveles de fosfatasa alcalina ósea (33%) y del NTX sérico pero, debido al número de pacientes estudiados presentó gran variabilidad. Los eventos adversos mas comunes fueron: náuseas, vómitos y parestesias, que no llegaron a ser serios. El cinacalcet también se está estudiando para su utilización en pacientes con hiperparatiroidismo secundario en pacientes en hemodiálisis o en diálisis peritoneal [77,78]. En resumen, el cinacalcet es una droga muy promisoria, pero que aún no se dispone en nuestro país. Finalmente, si bien el tratamiento quiúrgico es el ideal, coincidimos en que sigue vigente lo manifestado por la Dra. Z. Man, [79] quien concluye que el tratamiento médico es muy tentador, ya que está prácticamente al alcance de todos y es universalmente reconocido para su uso en la osteoporosis, pero sin lugar a dudas, es mas costoso que el tratamiento quirúrgico. Los controles bioquímicos (como ya se mencionó), deben hacerse más frecuentemente, fundamentalmente la calcemia total, el calcio iónico sérico y los niveles de PTH y la calciuria entre otros, que sumado al costo de los medicamentos lo torna mas elevado. Pero en algunas oportunidades, finalmente, es la única opción que podemos ofrecerles a los pacientes. - 25 - Hiperparatiroidismo primario CONDICIONES ESPECIALES Embarazo El hiperparatiroidismo primario es un problema muy poco frecuente durante el embarazo, pero si ocurre conlleva un riesgo incrementado tanto para la madre como para el feto. En una mujer jóven con un hiperparatiroidismo primario asintomático que planea quedar embarazada, se debe recomendar el tratamiento quirúrgico antes del embarazo. Cuando se diagnostica un hiperparatiroidismo primario durante los dos primeros trimestres del embarazo el tratamiento debe ser conservador, con particular atención a la mantención de la hidratación adecuada, la disminución de calcio en la dieta y la suspensión de drogas tales como las tiazidas. Si se presenta una hipercalcemia severa los expertos aconsejan realizar una paratiroidectomía al final del segundo trimestre [80]. Si el diagnóstico se realiza en el último trimestre del embarazo y la condición no es tan severa, la cirugía podrá postergarse hasta luego del parto. Al nacimiento, el niño puede desarrollar una tetania como resultado de la supresión paratiroidea causada por la hipercalcemia materna. En este caso, se necesitan altas dosis de suplementos de calcio, oral o endovenoso para controlar la hipocalcemia sintomática del neonato. El problema puede resolverse espontáneamente durante un período de dos a tres semanas. En un trabajo reciente de Hultin et al [81] estudiaron 52 mujeres con diagnóstico de adenoma de paratiroides comparando con 519 mujeres sin hiperparatiroidismo, que cursaron con un embarazo, entre 1973 y 1997. Observaron que la presencia de un adenoma de paratiroides previa al parto estaba significativamente asociada (p<0.001) con pre-eclampsia, concluyendo así que la presencia de un adenoma de paratiroides durante el embarazo debería contemplarse como asociada a un riesgo elevado de pre-eclampsia, con los efectos deletéreos tanto para la madre como para el feto. Hiperparatiroidismo en niños El hiperparatiroidismo primario en los niños es excepcional, y hay muy pocas observaciones en la literatura. Generalmente es producido por hiperplasia de células claras o principales de la glándula y es de origen autosómico recesivo. También puede encontrarse la denominada Hipercalcemia hipocalciurica familiar, antiguamente llamada Hipercalcemia Familiar Benigna, que se trasmite en forma autosómica dominante, en la cual los bebés tiene hipercalcemia y PTH elevada o normal, pero sin hipercalciuria. En pediatría, finalmente, es mas frecuente el hiperparatiroidismo de causas secundarias [82]. - 26 - Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8 Hipercalcemia hipocalciuria familiar Como ya se comentó en el punto anterior, esta es una condición que se transmite en forma autosómica dominante, y que es causada por un defecto hereditario en el receptor-sensor del calcio de la célula paratiroidea que aumenta el set point alrededor del cual se regula la calcemia. En algunos casos ser comprobó la presencia de anticuerpos dirigidos contra el receptor-sensor del calcio [83]. La mayoría de los pacientes con ésta condición presentan un curso benigno, y la paratiroidectomía no brinda ningún beneficio sobre la reducción de la calcemia ni a nivel clínico [84]. Es importante establecer el diagnóstico y realizar un estudio a todos los miembros de la familia afectada, fundamentalmente para evitar la realización de una cirugía innecesaria. Como excepción, hay muy pocas situaciones, en las cuales se justificaría efectuar una paratiroidectomía: - En un adulto con pancreatitis a repetición. - En adultos o niños con hipercalcemia severa (> 14 mg/dl) - 27 - Hiperparatiroidismo primario BIBLIOGRAFÍA 1. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Primary Hyperparathyroidism. En: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Seventh Edition. 2008. C. Rosen (Edit). 302-306. 2. Golden SH, Robinson KA, Saldanha I, Blair A, Ladenson PW.: Prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: A comprehensive review. JCEM 94:1853-1878; 2009. 3. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester, Minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res 21:171-177; 2006. 4. Vega E. Hipercalcemia: Síntomas y Causas. Osteoporosis y Enfermedades Oseas 2(1):8-11; 2003. 5. Fernandez MC, Parisi M, Oliveri B. 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