Epoprostenol Teva 0,5 mg polvo y disolvente para solución para

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTÍCAS DEL PRODUCTO
1
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Epoprostenol Teva 0,5 mg polvo y disolvente para solución para perfusión EFG.
Epoprostenol Teva 1,5 mg polvo y disolvente para solución para perfusión.
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Epoprostenol Teva 0,5 mg polvo y disolvente para solución para perfusión EFG:
Cada vial contiene epoprostenol sódico equivalente a 0,5 mg de epoprostenol
Un ml de solución concentrada reconstituida contiene 10 000 nanogramos de epoprostenol (como
epoprostenol sódico
Epoprostenol Teva 1,5 mg polvo y disolvente para solución para perfusión:
Cada vial contiene epoprostenol sódico equivalente a 1,5 mg de epoprostenol
Un ml de solución concentrada reconstituida contiene 30 000 nanogramos de epoprostenol (como
epoprostenol sódico
La cantidad de sodio presente en la solución concentrada reconstituida son 55,9 mg aproximadamente.
La cantidad de sodio presente en el polvo para solución son 2,7 mg aproximadamente por vial.
La cantidad de sodio presente en el solvente para uso parenteral son 53,2 mg aproximadamente por vial.
Para una lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Polvo concentrado para solución para perfusión:
- Polvo blanco blancuzco casi blanco, liofilizado
Disolvente para uso parenteral:
- Solución clara, y transparente, con un pH aproximado de 10,5.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
El epoprostenol está indicado para:
Hipertensión pulmonar arterial (HPA)
El epoprostenol está indicado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial (idiopática o HPA
heredada y la HPA asociada con enfermedades del tejido conectivo) en pacientes pertenecientes a las
Clases Funcionales III y IV según la clasificación de la OMS para mejorar la capacidad de ejercicio (ver
sección 5.1)
Diálisis renal
Epoprostenol está indicado en hemodiálisis en situaciones de emergencia cuando la utilización de
heparina conlleva un alto riesgo de causar o exacerbar la hemorragia o cuando la heparina está
contraindicada (ver sección 5.1).
4.2
Posología y forma de administración
Posología
Epoprostenol está indicado sólo para perfusión continua por vía intravenosa.
Hipertensión Pulmonar Arterial
El tratamiento debe ser solamente iniciado y monitorizado por un médico experimentado en el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
Dosis a corta duración (Aguda):
Este procedimiento debería llevarse a cabo en un hospital con el correspondiente equipo de reanimación.
Para determinar la velocidad de perfusión de larga duración se requiere un procedimiento de búsqueda de
dosis de corta duración a través de una línea venosa central o periférica.
La velocidad de perfusión se inicia a 2 nanogramos/kg/min y se aumenta con incrementos de 2
nanogramos/kg/min cada 15 minutos o más hasta que se produzca el beneficio hemodinámico máximo o
efectos farmacológicos limitantes de la dosis.
Si la velocidad de perfusión inicial de 2 nanogramos/kg/min no es bien tolerada, se debe buscar una dosis
inferior que sea tolerada por el paciente.
Perfusión continua de larga duración:
La perfusión continua de larga duración de Epoprostenol se debe administrar a través de un catéter
venoso central. Se pueden utilizar perfusiones intravenosas periféricas temporales hasta que se establezca
el acceso central. Las perfusiones de larga duración deben iniciarse a 4 nanogramos/kg/min menos que la
velocidad de perfusión máxima tolerada determinada durante la fase de búsqueda de dosis de corta
duración. Si la velocidad de perfusión máxima tolerada es inferior a 5 nanogramos/kg/min, la perfusión
de larga duración debe comenzar a la mitad de la velocidad de perfusión máxima tolerada.
Ajustes de dosis:
Los cambios en la velocidad de perfusión de larga duración deben estar basados en la persistencia,
recurrencia o empeoramiento de los síntomas del paciente de HPA o de la aparición de reacciones
adversas debidas a dosis excesivas de Epoprostenol.
En general, debe esperarse la necesidad de incrementos en la dosis con respecto a la dosis inicial de larga
duración. Se debe considerar un incremento de dosis si los síntomas de HPA persisten o recurren después
de una mejoría. La velocidad de perfusión se debe incrementar en 1 a 2 ng/kg/min a intervalos suficientes
para permitir la evaluación de la respuesta clínica; estos intervalos deben ser, al menos de 15 minutos.
Una vez establecida una nueva velocidad de perfusión, debe observarse al paciente, controlándose la
presión sanguínea en posición erecta y en posición supina así como el ritmo cardiaco durante varias horas
para asegurar que la nueva dosis es tolerada.
Durante la perfusión de larga duración, la aparición de efectos farmacológicos relacionados con la dosis,
similares a los observados durante el periodo de búsqueda de dosis, puede hacer necesaria una
disminución de la velocidad de perfusión, aunque el efecto adverso a veces se puede resolver sin ajuste
de dosis. Las disminuciones de dosis se deben hacer gradualmente con decrementos de 2 ng/kg/min cada
15 min o más hasta que se resuelvan los efectos limitantes de la dosis. Deben evitarse la retirada brusca
de Epoprostenol o grandes reducciones repentinas en las velocidades de perfusión. Excepto en
situaciones que representen un riesgo para la vida (por ejemplo inconsciencia, colapso, etc), las
velocidades de perfusión de Epoprostenol deben ser ajustadas únicamente bajo la dirección de un médico.
Diálisis Renal
Epoprostenol es adecuado sólo para perfusión continua, bien por vía intravascular o en la sangre que
alimenta el dializador.
Se ha visto que el siguiente esquema de perfusión es eficaz en adultos:
Antes de la diálisis: 4 nanogramos/kg/min por vía intravenosa durante 15 minutos.
Durante la diálisis: 4 nanogramos/kg/min en la entrada arterial del dializador.
La perfusión debe ser suspendida al final de la diálisis.
La dosis recomendada para diálisis renal sólo se debe sobrepasar con un adecuado control de la tensión
arterial del paciente.
Ancianos
No se dispone de información específica sobre el uso de Epoprostenol Teva en pacientes mayores de 65
años para diálisis renal o hipertensión pulmonar arterial. En general, la selección de dosis para un
paciente anciano debe realizarse cuidadosamente, reflejando la mayor frecuencia de disminución en las
funciones hepática, renal o cardíaca, de enfermedad concomitante o de otro tratamiento con fármacos.
Población pediátrica:
La seguridad y eficacia de Epoprostenol en niños menores de 18 años no ha sido establecida.
Método de administración
Preparación de la solución inyectable intravenosa de Epoprostenol Teva
Las soluciones reconstituidas, preparadas a tiempo real, no deben ser administradas tras más de 12 horas
cuando se encuentran a temperatura ambiente (entre 15ºC a 25ºC). Se deben mantener por debajo de 25ºC
y protegidas de la luz.
Las soluciones de Epoprostenol Teva reconstituidas se pueden almacenar refrigeradas, antes de utilizarse
deben estar a temperatura ambiente, entre 2ºC y 8ºC y sin exceder las 24 horas de almacenamiento. En
este caso las soluciones no deben utilizarse durante más de 8 horas cuando se administren a temperatura
ambiente.
La solución reconstituida debería examinarse antes de la administración. Su uso está prohibido en caso de
presencia o decoloración de partículas.
Para mayor información sobre la reconstitución y dilución del producto antes de la administración ver
sección 6.6.
Epoprostenol no debe ser administrado mediante bolo intravenoso.
4.3
Contraindicaciones
-
4.4
Epoprostenol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o
a cualquiera de los excipientes descritos en la sección 6.1.
Epoprostenol está contraindicado en pacientes con fallo cardíaco congestivo derivado de una
disfunción grave del ventrículo izquierdo.
Epoprostenol no se debe utilizar de forma crónica en aquellos pacientes que desarrollen edema
pulmonar durante la fase de búsqueda de dosis
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Debido al pH elevado de las soluciones finales para perfusión, debe ponerse especial cuidado para evitar
la extravasación durante su administración y consecuente riesgo de daño tisular.
Epoprostenol es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. Los efectos cardiovasculares durante la
perfusión desaparecen en 30 minutos después de finalizar la administración.
Epoprostenol es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria, así que debe considerarse un
incremento del riesgo de complicaciones hemorrágicas, en particular en los pacientes con otros factores
de riesgo de hemorragia (ver sección 4.5)
Si se desarrolla una hipotensión durante la administración de Epoprostenol, se debe reducir la dosis o
discontinuar la perfusión. La aparición de una hipotensión profunda puede ocasionar una pérdida del
conocimiento (ver sección 4.9).
La presión arterial y la frecuencia cardiaca deben ser monitorizadas durante la administración de
Epoprostenol.
Epoprostenol puede bien disminuir o bien aumentar el ritmo cardíaco. Se piensa que el cambio depende
tanto del ritmo cardíaco basal como de la concentración de epoprostenol administrada.
Los efectos de epoprostenol sobre el ritmo cardíaco pueden estar enmascarados por el uso conjunto de
otros medicamentos que afecten a los reflejos cardiovasculares.
Debe tenerse cuidado especial en pacientes con enfermedades arteriales coronarias
Se ha informado sobre niveles de glucosa en suero elevados (ver sección 4.8).
Hipertensión pulmonar primaria
Algunos pacientes con hipertensión pulmonar primaria han desarrollado edema pulmonar durante la fase
de búsqueda de dosis, lo cual puede estar relacionado con enfermedad pulmonar veno-oclusiva.
Epoprostenol no se debe utilizar crónicamente en pacientes que desarrollen edema durante la búsqueda de
la dosis (ver sección 4.3)
Se debe evitar la retirada brusca o la interrupción de la perfusión, excepto en situaciones que representen
una amenaza para la vida. La retirada brusca del tratamiento puede inducir un efecto rebote de la
hipertensión pulmonar, pudiendo producirse mareos, astenia, aumento de la disnea, pudiendo causar la
muerte (ver la sección 4.2).
La infusión de epoprostenol es continua mediante un catéter venoso central permanente utilizando una
pequeña bomba de perfusión portátil. Por lo tanto, el tratamiento con epoprostenol requiere la
cooperación del paciente para la reconstitución del fármaco estéril, la administración, el cuidado del
catéter venoso central permanente, y el acceso a la intensa y actual educación del paciente.
Hay que seguir la técnica estéril en la preparación del fármaco y en el cuidado del catéter. Incluso breves
interrupciones de la administración de epoprostenol pueden causar un empeoramiento de los síntomas. La
decisión de administrar epoprostenol para la hipertensión pulmonar debe ser basada en la comprensión
por parte del paciente que hay una alta probabilidad de que el tratamiento con epoprostenol será necesario
por largos periodos de tiempo, quizás por algunos años, y hay que considerar atentamente la capacidad
del paciente para aceptar y tener cuidado de un catéter intravenoso permanente y de una bomba de
perfusión.
Diálisis Renal:
El efecto hipotensor de epoprostenol se puede ver incrementado por el uso de tampón acetato en el baño
de diálisis durante la diálisis renal.
Durante la diálisis renal con epoprostenol se debe asegurar que el rendimiento cardíaco se incrementa de
forma que no disminuya la liberación de oxígeno al tejido periférico.
Epoprostenol no es un anticoagulante convencional. Epoprostenol ha sido utilizado con éxito en lugar de
heparina en diálisis renal, pero en una pequeña proporción de las diálisis, ha tenido lugar coagulación en
el circuito de diálisis, precisándose la interrupción de la misma. Cuando epoprostenol se utiliza sólo,
determinaciones tales como el tiempo de coagulación activado de la sangre entera pueden no ser fiables.
El diluyente no contiene conservantes, por lo tanto, cada vial debe ser utilizado sólo una vez y después
debe ser descartado.
Este medicamento contiene sodio lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con
dietas pobres en sodio.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Cuando epoprostenol se administra a pacientes que reciben anticoagulantes al mismo tiempo, se aconseja
una monitorización anticoagulante estándar.
Los efectos vasodilatadores de epoprostenol pueden aumentar o ser aumentados por el uso concomitante
de otros vasodilatadores.
Como se ha informado en el caso de otros análogos de prostaglandinas, epoprostenol puede reducir la
eficacia trombolítica del activador del plasminógeno tisular (t-PA) por incremento del aclaramiento
hepático del t-PA.
Cuando se utilizan al mismo tiempo AINEs u otros fármacos que afectan la agregación plaquetaria, puede
aumentar el riesgo de hemorragia con epoprostenol.
Los pacientes que toman digoxina pueden mostrar incrementos de las concentraciones de digoxina tras el
comienzo del tratamiento con epoprostenol que, aunque sean transitorios, pueden tener significación
clínica en pacientes tendientes a toxicidad por digoxina.
4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
La cantidad de datos disponibles sobre el uso de Epoprostenol en mujeres embarazadas es limitada.
Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad
reproductiva (ver sección 5.3).
Debido a la ausencia de medicamentos alternativos, Epoprostenol se puede utilizar en mujeres que hayan
decidido continuar con su embarazo, a pesar del riesgo conocido de hipertensión arterial pulmonar
durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si epoprostenol o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Un riesgo para
los niños amamantados no se puede excluir. La lactancia se debería discontinuar durante el tratamiento
con epoprostenol.
Fertilidad
No hay datos sobre los efectos de Epoprostenol en la fertilidad de los humanos. Estudios reproductivos en
animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3)
4.7
Efectos sobre la capacidad de conducción y utilizar maquinaria
La hipertensión pulmonar arterial y su tratamiento pueden afectar la capacidad para conducir y manejar
máquinas.
No existen datos relativos al efecto de epoprostenol utilizado en diálisis renal sobre la capacidad de
conducir o manejar máquinas.
4.8
Reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran a continuación, clasificadas por sistemas y frecuencia. Las
frecuencias se definen como: muy frecuentes ≥ 1/10 (≥ 10 %); frecuentes ≥ 1/100 y < 1/10 (≥ 1 % y < 10
%); poco frecuentes ≥ 1/1.000 y < 1/100 (≥ 0,1 % y < 1 %); raras ≥ 1/10.000 y < 1/1.000 (≥ 0,01 % y < 0,1
%); muy raras < 1/10.000 (< 0,01 %) y no conocidas (no puede ser evaluadas de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones
Frecuentes
Sepsis, septicemia (generalmente relacionada con el sistema de administración de
epoprostenol)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes
Disminución del recuento plaquetario, hemorragia en diferentes lugares (por
ejemplo pulmonar, gastrointestinal, epistaxis, intracraneales, post-intervención,
retroperitoneales)
Trastornos endocrinos
Muy raros
Hipertiroidismo
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes
Muy raros
Ansiedad, nerviosismo
Agitación
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes
Dolor de cabeza
Trastornos cardiacos
Frecuentes
Se ha descrito taquicardia como respuesta a dosis de epoprostenol de 5
nanogramos/kg/min e inferiores.
En voluntarios sanos, a dosis de epoprostenol superiores a 5 nanogramos/kg/min
ha aparecido bradicardia, a veces acompañada de hipotensión ortostática. Tras la
administración por vía intravenosa de una dosis de epoprostenol equivalente a 30
nanogramos/kg/min en voluntarios sanos conscientes, ha aparecido bradicardia
asociada a un considerable descenso en la presión sistólica y diastólica.
Trastornos vasculares
Muy frecuentes
Rubor facial (observado incluso en pacientes anestesiados)
Frecuentes
Hipotensión
Muy raros
Palidez
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Desconocidos
Edema pulmonar
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Nausea, vómitos, diarrea
Cólico abdominal, a veces descrito como malestar abdominal
Sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes
Poco frecuentes
Erupción
Sudoración
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos
Muy frecuentes
Frecuentes
Dolor de mandíbula
Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes
Frecuentes
Raros
Muy raros
Dolor (inespecífico)
Dolor en el lugar de la inyección*, dolor torácico
Infección local *
Eritema sobre el lugar de perfusión *, oclusión del catéter intravenoso largo,
laxitud, opresión en el pecho
* Asociado con el sistema de administración de epoprostenol
Investigaciones
No conocida
Aumento de la glucosa en sangre
4.9
Sobredosis
Signos y síntomas
La principal causa de sobredosis es la hipotensión.
En general, los acontecimientos observados por causa de una sobredosis de epoprostenol son
manifestación de los efectos farmacológicos exagerados del fármaco (e.g. hipotensión y complicaciones
de hipotensión).
En caso de sobredosis asociada con hipotensión severa, reducir la dosis o interrumpir la perfusión y
iniciar las medidas de apoyo apropiadas como por ejemplo, expansión del volumen plasmático y/o ajuste
del flujo de la bomba.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo Farmacoterapéutico: fármacos antitrombóticos; inhibidores de la agregación plaquetaria excluida
la heparina
Código ATC: B01 AC09
Mecanismo de acción
Epoprostenol sódico, la sal monosódica de epoprostenol, es una prostaglandina natural producida por la
capa íntima de los vasos sanguíneos. Epoprostenol es el inhibidor más potente conocido de la agregación
plaquetaria. También es un potente vasodilatador.
Muchas de las acciones de epoprostenol son ejercidas por estimulación de la adenilatociclasa, lo cual
conduce a un incremento de los niveles intracelulares de adenosin 3’5’monofosfato cíclico (AMPc). En
las plaquetas humanas, se ha descrito una estimulación secuencial de la adenilatociclasa, seguida de una
activación de la fosfodiesterasa. Niveles elevados de AMPc regulan las concentraciones intracelulares de
calcio por estimulación de la eliminación de calcio inhibiéndose, consecuentemente, la agregación
plaquetaria por la reducción del calcio citoplásmico, de lo cual depende la variación de la forma de las
plaquetas, el grado de agregación y la reacción de liberación.
Efectos farmacodinámicos
Se ha demostrado que infusiones de 4 nanogramos/kg/min durante 30 minutos carecen de efectos
significativos sobre el ritmo cardíaco o la presión sanguínea, aunque puede aparecer rubor facial a estos
niveles.
Hipertensión pulmonar primaria
Se ha visto que infusiones intravenosas de epoprostenol de hasta 15 minutos producen incrementos
relacionados con la dosis en el índice cardiaco (IC) y volumen de eyección (VE), así como
disminuciones relacionadas con la dosis en la resistencia vascular pulmonar (RVP), resistencia pulmonar
total (RPT) y presión arterial sistémica media (PASm). Los efectos de epoprostenol sobre la presión
media de la arteria pulmonar (PAPm) en pacientes con HPP fueron variables y poco importantes.
La perfusión continua crónica de Epoprostenol en pacientes con hipertensión pulmonar arterial ha sido
estudiada en dos estudios prospectivos, abiertos randomizados de 8 y 12 semanas de duración (N=25,
N=81 respectivamente) comparando Epoprostenol más la terapia convencional frente a la terapia
convencional sola. La terapia convencional varía para cada paciente e incluye alguna de las siguientes:
anticoagulantes para todos los pacientes; vasodilatadores orales, diuréticos y digoxina en una mitad de las
do terceras partes de los pacientes y un suplemento de oxígeno en la mitad de los pacientes. Excepto para
dos pacientes funcionales clase II según New York Heart Association (NYHA), todos los demás
pacientes funcionales fueron clase III o clase IV. Los resultados fueron similares en los dos estudios, los
resultados combinados están descritos. La línea basal combinada tras 6 minutos de paseo para la terapia
del grupo convencional y en el grupo de grupo combinada con terapia convencional más epoprostenol fue
266 metros y 301 metros respectivamente.
Mejoras de la línea base en el índice cardiaco (0.33 vs -0.12 L/min/m2), movimiento de volumen (6.01 vs
-1.32 ml/latido), saturación de oxígeno arterial (1.62 vs -0.85%), presión arterial pulmonar primaria (5.39 vs 1.45 mmHg), presión atrial derecha principal (-2.26 vs 0.59 mmHg), resistencia pulmonar total (4.52 vs 1.41(Wood U) donde estadísticamente difieren los pacientes que reciben epoprostenol
crónicamente y los que no. La presión arterial sistémica no muestra diferencia significativa entre los dos
grupos (-4.33 vs -3.05mmHg). Estas mejoras hemodinámicas parece que persisten cuando se administra
epoprostenol durante al menos 36 meses en un estudio abierto, no randomizado.
La mejora significativamente estadística fue observada en la capacidad de ejercicio (p=0.001), como
medida por el 6MWT en pacientes que reciben continuamente Epoprostenol intravenoso más la terapia
convencional (N=52) durante 8 ó 12 semanas comparado con los que reciben la terapia convencional sola
(N=54) (combinada semana 8 y cambio de línea base 12 – media 49 vs -4 metros; media 55 vs -4 metros.
Las mejoras son aparentes al principio de la primera semana de terapia. Al final del periodo de
tratamiento de las 12 semanas de estudio, la supervivencia se mejoró en los pacientes de clase funcional
NYHA II y clase IV. 8 de 40 (20%) de los pacientes que recibieron sólo la terapia convencional sola
murieron, mientras que ninguno de los pacientes que recibieron epoprostenol murieron (p=0.003)
La perfusión continua crónica de Epoprostenol en pacientes con HPA/SSD fue estudiada de forma
prospectiva, abierta, ensayo de 12 semanas de duración comparando Epoprostenol más terapia
convencional (N=56) frente la terapia convencional sola (N=55). Excepto para 5 pacientes funcionales de
clase II NYHA, todos los pacientes fueron clase III o clase IV. La terapia convencional variaba entre los
diferentes pacientes e incluía algo o todo lo que se detalla a continuación; anticoagulantes esencialmente
en todos los pacientes, suplemento de oxígeno y diuréticos en dos terceras partes de los pacientes,
vasodilatadores orales en el 40% de los pacientes, y digoxina en la tercera parte de los pacientes. El punto
final de eficacia primaria fue la mejora en el 6MWT. El valor de línea de base medio para el grupo de
terapia convencional y para el grupo de epoprostenol más terapia convencional fue 240 metros y 270
metros respectivamente. Un aumento de la significancia estadística en CI, y disminuciones
significativamente estadísticas en PAPm, RAPm, PVR, y SAPm tras 12 semanas de tratamiento fueron
observadas en pacientes que recibieron Epoprostenol de forma crónica comparado con los que no la
recibieron.
Tras 12 semanas, una diferencia estadística (p>0.001) en el cambio de la línea base de 6MWT fue
observado en el grupo que recibió epoprostenol y terapia convencional comparado con el grupo que
recibió terapia convencional solamente (media: 63.5 vs -36.0 metros; principal: 42.9 vs 40.7 metros)
Las mejoras fueron aparentes en algunos pacientes al final de la primera semana de terapia. Aumentos en
la capacidad de ejercicio fueron acompañados por mejoras significativamente estadísticas en la disnea,
medida como índice de Disnea de Borg. A la semana 12, la clase funcional NYHA mejoró en 21 de 51
pacientes (41%) tratados con Epoprostenol comparado con ninguno de los 48 pacientes tratados sólo con
la terapia convencional. Sin embargo, la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento (28/51
[55%] con epoprostenol y 35/48 [73%] sólo con terapia convencional) no mostraron cambios en la clase
funcional, y 2/51 (4%) con epoprostenol y 13/48 (27%) con la terapia convencional empeoraron.
No se ha observado significancia estadística en la supervivencia tras 12 semanas en pacientes con
HPA/SSD tratados con epoprostenol comparados con los que reciben terapia convencional sola. Al final
del periodo de tratamiento, 4 de 56 (7%) de los pacientes que recibieron epoprostenol murieron, mientras
que 5 de cada 55 (9%) pacientes que recibieron la terapia convencional murieron.
Diálisis renal
El efecto de epoprostenol sobre la agregación plaquetaria está relacionado con la dosis cuando se
administran entre 2 y 16 nanogramos/kg/día administrados por vía intravenosa, observándose una
inhibición significativa de la agregación inducida por adenosin difosfato a dosis de 4
nanogramos/kg/min y superiores.
Se ha visto que los efectos sobre las plaquetas desaparecen a las 2 horas de la interrupción de la
perfusión, volviendo los cambios hemodinámicos debidos a epoprostenol a los valores iniciales al cabo
de 10 minutos de la finalización de infusiones de 60 minutos a 1-16 nanogramos/kg/min.
Dosis circulantes más elevadas de epoprostenol (20 nanogramos/kg/min) dispersan los agregados de
plaquetas circulantes e incrementan hasta el doble el tiempo de hemorragia cutánea.
Epoprostenol potencia la actividad anticoagulante de heparina en, aproximadamente, el 50%,
posiblemente reduciendo la liberación de factor neutralizante de heparina.
Seis estudios controlados con heparina y cinco estudios de emergencia estudiaron el lugar del
epoprostenol en el manejo general de la diálisis renal, utilizando diferentes técnicas. La medidas
primarias de eficacia incluyeron eliminación intradialítica del BUN y creatinina, eliminación
intradialítica de fluidos (ultrafiltración), y coagulación dentro del circuito extracorpóreo.
La mayoría de los coágulos (diálisis permanentemente suspendida o que requiera cambio a un riñón
artificial) ocurren en aproximadamente 9% (n=56) de todas las diálisis con epoprostenol (67%) que
requieren sustitución del riñón artificial donde se complete posteriormente con epoprostenol sin
coagular. Sin embargo, 9 de cada 27 diálisis con epoprostenol no fueron exitosas después de múltiples
intentos.
Independientemente de las dificultades técnicas las cuales ocurren pocas veces con cualquier
tratamiento, las diálisis mayores limitantes de coagulación no ocurren en el 93% de todas las diálisis de
epoprostenol y en el 99% de las diálisis de heparina.
Coagulaciones menores (suficientes para requerir intervención, pero no permanentes para suspender la
diálisis o requerimientos para cambiar el riñón artificial) fueron informadas más frecuentemente durante
el uso de epoprostenol que durante la diálisis con heparina. Ninguna de las diálisis que utilizan heparina
y el 5% (n=32) de las diálisis que utilizan epoprostenol tienen coagulaciones menores.
La coagulación visible (que no necesita intervención) fue informada en otro 31% de las diálisis con
epoprostenol y en el 5% de las diálisis con heparina.
Para establecer que en la diálisis renal con pacientes se aumenta el riesgo de sangrado hemorrágico
menos frecuentemente con epoprostenol que con heparina, se llevaron a cabo dos estudios controlados
prospectivos. Cada paciente fue asignado aleatoriamente a una secuencia de diálisis de heparina o
diálisis de epoprostenol y recibió hasta 6 diálisis por entrada en un estudio y hasta 3 diálisis por entrada
en otro estudio.
El riesgo del sangrado se definió como:
- Muy alto riesgo – presencia de sangrado activo en el momento del inicio de la diálisis
- Alto riesgo – cuando se ha tendido con 3 días de anterioridad un sangrado activo que ha parado en
la fase de prediálisis; o que haya tenido problemas en la herida quirúrgica o traumatismos dentro
de los tres días antes de la diálisis
Doce pacientes con muy alto riesgo de hemorragia recibieron 35 diálisis de epoprostenol y 11 pacientes
recibieron 28 diálisis de heparina en estudios mayores controlados. Dieciséis pacientes recibieron 24
diálisis de epoprostenol en estudios de emergencia.
En estudios controlados mayores, cuando todas las diálisis fueron combinadas para cada tratamiento
(heparina o epoprostenol), más pacietnes con heparina sangraron durante el día antes de la diálisis
(N=13/17 vs 8/23), día de la diálisis (N=25/2/ vs. 16/35) y el día siguiente a la diálisis (N=16/24 vs 5/24)
que los pacientes con epoprostenol en los mismos periodos.
Aquellos pacientes que continúen sangrando durante la evaluación para cambios en el sangrado severos.
La severidad del sangrado en aquellos pacientes fue mejorada más frecuentemente con epoprostenol que
el día antes de la diálisis y la diálisis del día (prediálisis: N=4/8; diálisis: N=6/16) que con heparina
(prediálisis; N=4/13, diálisis: N=4/25). Sin embargo, a la inversa se observó para la postdiálisis con
epoprostenol (N=1/5) comparado con heparina (N=8/16). La severidad del sangrado empeoró durante
sólo 1 diálisis al día con epoprostenol (N=1/16) mientras que la severidad empeoró durante 5 días de
diálisis (N=5/25) y 2 días de prediálisis (N=2/13) con heparina.
Los pacientes que no tengan evidencia clara del sangrado justo antes de primer estudio de diálisis, pero
que sangren dentro de los 3 días antes serán clasificados como alto riesgo de hemorragia. Diecinueve
pacientes que recibieron 51 diálisis de heparina y 19 recibieron 44 diálisis con epoprostenol en estudios
mayores controlados.
Cuando se combinan todas las diálisis, sangran ligeramente más pacientes tratados con epoprostenol
durante la prediálisis (N=12/25 vs 8/32), diálisis (23/44 vs 14/51) y postdiálisis (N=8/34 vs 5/44) días
comparados a los pacientes tratados con heparina durante los mismos periodos.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Debido a la inestabilidad química, elevada potencia y corta semivida de epoprostenol, no se ha considerado
apropiado ningún análisis preciso y exacto para la cuantificación de epoprostenol en líquidos biológicos.
Epoprostenol administrado por vía intravenosa, se distribuye rápidamente desde la sangre a los tejidos.
A pH y temperatura fisiológicos normales, el epoprostenol se descompone espontáneamente a 6-oxoprostaglandin F1alfa, aunque existe cierta degradación enzimática a otros productos.
Siguiendo la administración de epoprostenol radiomarcado en humanos, al menos 16 metabolitos se han
encontrado, 10 de ellos han sido estructuralmente identificados.
A diferencia de otras prostaglandinas, el epoprostenol no se metaboliza durante su paso a través de la
circulación pulmonar.
En el hombre, se espera que la semivida para este proceso de la 6-oxo-prostaglandin F1alfa no supere los 6
minutos, pudiendo ser tan sólo de 2 a 3 minutos, tal y como se ha determinado a partir de velocidades de
degradación in vitro de epoprostenol en sangre humana completa.
Tras la administración de epoprostenol radiomarcado a humanos, las recuperaciones en orina y heces de
radioactividad fueron del 82% y del 4% respectivamente.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos no clínicos revelan que no hay peligro para los humanos basándose en estudios convencionales
sobre la seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, y toxicidad para la
reproducción y desarrollo. No se han realizado estudios a largo plazo para determinar el potencial
carcinogénico del epoprostenol.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Polvo para solución para perfusión:
Manitol, glicina, cloruro de sodio, hidróxido de sodio (para ajuste de pH)
Disolvente para uso parenteral:
Glicina, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para inyección
6.2
Incompatibilidades
El epoprostenol no se debe mezclar con otros medicamentos que no sean los mencionados en la sección
4.2.
6.3
Periodo de validez
Polvo: 2 años
Solvente: 3 años
Diálisis renal: las soluciones de Epoprostenol no se deben utilizarse si están más de 12 horas a 25ºC
Hipertensión pulmonar primaria: Las soluciones de Epoprostenol para infusión deben ser utilizadas
inmediatamente. Si no se utilizan inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso son
responsabilidad del usuario y no deberían utilizarse si han estado más de 24 horas a 2 – 8ºC y luego
utilizadas a 25ºC. En el caso de que las bombas de infusión permitan el uso de una bolsa fría, las
soluciones de Epoprostenol pueden ser administradas durante 24 horas, siempre que se cambie la bolsa
cuando sea necesario durante el día.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Polvo para solución para perfusión:
No congelar. Mantener en el envase cerrado en el envase exterior para proteger de la humedad.
Disolvente para uso parenteral:
No congelar.
El disolvente no contiene conservantes; por lo que el vial debería utilizarse una vez o desechar el resto no
utilizado.
La estabilidad de las soluciones de Epoprostenol son pH dependientes. Sólo ese puede utilizar el
disolvente suministrado para la reconstitución del Epoprostenol liofilizado y en el caso de necesitar una
mayor dilución sólo deben utilizarse las soluciones para infusión recomendadas, en la cantidad
establecida, de otra forma puede que no se mantenga el pH requerido.
La reconstitución y dilución debe realizarse inmediatamente antes de su uso (ver secciónes 4.2
“Posología y método de administración” y 6.6 “Precauciones especiales de eliminación”.
Para ver las condiciones de almacenamiento del producto reconstituido, ver sección 6.3.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Polvo en vial de vidrio con tapón de goma de butilo sintético y anilla de aluminio acompañado por un
vial de vidrio con diluyente y un filtro.
Presentaciones del recipiente:
Vial individual de 0,5 mg de polvo más un vial individual de disolvente y un filtro estéril.
Vial individual de 0,5 mg de polvo más dos viales de disolvente y un filtro estéril.
Vial individual de 1,5 mg de polvo más un vial individual de disolvente y un filtro estéril.
Vial individual de 1,5 mg de polvo más dos viales de disolvente y un filtro estéril.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Cualquier medicamento o material que haya estado en contacto con el medicamento debe ser desechado
según la normativa local.
La estabilidad de la solución de Epoprostenol Teva es pH dependiente. Sólo debería utilizarse el solvente
suministrado para la reconstitución del liofilizado de Epoprostenol Teva y sólo las soluciones de infusión
recomendadas, según la relación expresada, deberían ser utilizadas para mayores diluciones, de otra
forma el pH no se mantendrá
Reconstitución, dilución y cálculo de la velocidad de perfusión:
Debe tenerse cuidado durante la preparación de la perfusión y en el cálculo de la velocidad de perfusión.
El procedimiento descrito a continuación debería seguirse estrechamente.
La reconstitución y dilución de epoprostenol debe llevarse a cabo utilizando una técnica estéril,
inmediatamente antes de su uso clínico.
Diálisis renal
Utilizar únicamente el disolvente proporcionado para la reconstitución
Desechar aproximadamente 10 ml de disolvente dentro de una jeringa estéril, inyectar esta cantidad
dentro de un vial que contenga 0,5 mg epoprostenol polvo liofilizado y agitar suavemente hasta que el
polvo se haya disuelto.
Recoger la solución resultante de epoprostenol en la jeringa, reinyectar en la bolsa de disolvente y
mezclar hasta la total disolución.
Esta solución ahora es denominada solución concentrada y contiene 10.000 nanogramos /ml de
epoprostenol. Sólo esta solución concentrada es adecuada para las diluciones antes de uso.
Cuando 0,5 mg de polvo de epoprostenol para perfusión por vía intravenosa se reconstituyen con 50 ml
de solvente, la inyección final tiene un pH aproximado de 10.5 y el contenido en ion sodio es de
aproximadamente 56 mg.
Dilución:
La solución concentrada es generalmente más diluida antes de su uso. Se puede diluir con cloruro sódico
0,9% w/y proporcionando una relación de 6 volúmenes de solución de cloruro sódico 0,9% w/y para un
volumen de solución concentrada que no exceda por ejemplo 50 ml de solución concentrada más diluida
con un máximo de 300 ml de solución de cloruro sódico 0,9% w/y.
Otros fluidos comunes intravenosos no son válidos para la dilución de la solución concentrada ya que no
se consigue el pH necesario. Las soluciones de epoprostenol son menos estables a pH bajo.
Para diluir las soluciones concentradas, incluir en una gran jeringa y luego poner el filtro estéril
proporcionado para la jeringa.
Dispensar la solución concentrada directamente en la solución de perfusión elegida utilizando presión
continua pero no excesiva, el tiempo normal para la filtración de 50 ml de solución concentrada son 70
segundos. Mezclar bien.
Cada filtro debe utilizarse sólo una vez y luego desecharse.
Cuando se reconstituya y diluya como se ha indicado, las soluciones de perfusión de epoprostenol tienen
un pH de aproximadamente 10 y mantendrán el 90% de su potencia inicial durante aproximadamente 12
horas a 25ºC
Cálculo de la velocidad de perfusión:
La velocidad de perfusión se puede calcular por la siguiente fórmula:
Velocidad de perfusión (ml/min)=
dosis (nanogramos/kg/min) x peso corporal (kg)
Concentración de la solución (nanogramos/ml)
Velocidad de perfusión (ml/h) = Velocidad de perfusión (ml/min) x 60
Ejemplos de fórmulas para la velocidad de perfusión
Cuando se utiliza una diálisis renal de epoprostenol se puede utilizar la solución concentrada (a) o la
forma diluida (b)
a) Utilizando una solución concentrada, por ejemplo 10.000 ng/ml de epoprostenol
Peso corporal (kg)
Dosis
(ng/kg/min)
30
40
50
60
70
80
90
100
1
0.18
0.24
0.30
0.36
0.42
0.48
0.54
0.60
2
0.36
0.48
0.60
0.72
0.84
0.96
1.08
1.20
3
0.54
0.72
0.90
1.08
1.26
1.44
1.62
1.80
4
0.72
0.96
1.20
1.44
1.68
1.92
2.16
2.40
5
0.90
1.20
1.50
1.80
2.10
2.40
2.70
3.00
Velocidad en ml/h
b) Diluida: la dilución comúnmente utilizada es:
10 ml de solución concentrada en 40 ml de una solución cloruro sódico 0,9%. La concentración
resultante = 2.000 ng/ml de epoprostenol
Peso corporal (kg)
Dosis
30
40
50
60
70
80
90
100
1
0.90
1.20
1.50
1.80
2.10
2.40
2.70
3.00
2
1.80
2.40
3.00
3.60
4.20
4.80
5.40
6.00
3
2.70
3.60
4.50
5.40
6.30
7.20
8.10
9.00
4
3.60
4.80
6.00
7.20
8.40
9.60
10.80
12.00
5
4.50
6.00
7.50
9.00
10.50
12.00
13.50
15.00
Velocidad en ml/h
Para la administración utilizar una bomba capaz de liberar pequeños volúmenes de perfusión constante,
las alícuotas adecuadas de solución concentrada deben ser diluidas con solución de cloruro sódico 0,9%
w/y
Hipertensión Pulmonar arterial
Hay cuatro formatos disponibles para utilizar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria,
como se indica a continuación:
- Un vial que contiene Epoprostenol Teva liofilizado equivalente a 0,5 mg de epoprostenol
suministrado con uno o dos viales de 50 ml de solvente y un filtro
- Un vial que contiene Epoprostenol Teva liofilizado equivalente a 1,5 mg de epoprostenol
suministrado con uno o dos viales de 50 ml de solvente y un filtro
- Un vial que contiene Epoprostenol Teva liofilizado equivalente a 0,5 mg de epoprostenol
suministrado solo
- Un vial que contiene Epoprostenol Teva liofilizado equivalente a 1,5 mg de epoprostenol
suministrado solo
Inicialmente se debe utilizar el formato que contiene el solvente para uso parenteral. Durante la terapia
crónica con epoprostenol la concentración final de la solución puede aumentarse por la adición de un vial
de liofilizado de 0,5 o 1,5 mg de epoprostenol. Sólo se pueden utilizar para aumentar la concentración
final de la solución los viales que tengan la misma cantidad que los utilizados en el formato inicial.
Reconstitución:
Se debería llevar a cabo siguiendo las instrucciones dadas para la diálisis renal. Si un pack coniene 1,5
mg de epoprostenol es reconstituido con 50 ml de disolvente obteniendo una concentración resultante de
30.000 ng/ml.
Disolución:
El epoprostenol se puede utilizar como solución concentrada o en forma diluida para el tratamiento de la
hipertensión arterial pulmonar. Solamente se debe utilizar el solvente proporcionado para la disolución
del epoprostenol reconstituido. La solución de cloruro sódico 0,9% w/v no debe ser utilizada cuando se
va a utilizar el epoprostenol para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial.
El epoprostenol no se debe administrar con otras soluciones parenterales o medicaciones cuando se
utilice para la hipertensión arterial pulmonar.
Para la dilución de la solución concentrada, recoger en una jeringa grande y luego filtrar estérilmente con
el filtro suministrado con la jeringa. Dispensar la solución concentrada directamente en el solvente
utilizando una presión constante pero no excesiva; el tiempo normal de filtración de 50 ml de solución
concentrada son 70 segundos. Mezclar bien.
Cada filtro debe ser utilizado una única vez y después desecharse.
Normalmente las concentraciones utilizadas para el tratamiento de la hipertensión pulmonar son las
siguientes:
5000 ng/ml – un vial que contenga 0.5 mg de epoprostenol reconstituido y diluido hasta un volumen de
100 ml en el solvente
10.000 ng/ml – dos viales que contengan 0.5 mg de epoprostenol reconstituido y diluido hasta un
volumen de 100 ml en el solvente
15.000 ng/ml – 1.5 mg de epoprostenol reconstituido y diluido hasta un volumen total de 100 ml en el
solvente
Cálculo de la velocidad de perfusión:
La velocidad de perfusión pude calcularse a través de la fórmula indicada para la diálisis renal. Ejemplos
de concentraciones comúnmente utilizadas para la hipertensión pulmonar arterial se muestran a
continuación:
Velocidades de perfusión para una concentración de 5.000 ng/ml
Ejemplo de dosificación para una concentración de 5.000 ng/ml
Peso corporal (kg)
Dosis
(ng/kg/min)
10
20
30
2
40
50
60
70
80
90
100
1.0
1.2
1.7
1.9
2.2
2.4
3.4
3.8
4.3
4.8
4
1.0
1.4
1.9
2.4
1.4
2.9
6
1.4
2.2
2.9
3.6
4.3
5.0
5.8
6.5
7.2
8
1.0
1.9
2.9
3.8
4.8
5.8
6.7
7.7
8.6
9.6
10
1.2
2.4
3.6
4.8
6.0
7.2
8.4
9.6
10.8
12.0
12
1.4
2.9
4.3
5.8
7.2
8.6
10.1
11.5
13.0
14.4
14
1.7
3.4
5.0
6.7
8.4
10.1
11.8
13.4
15.1
16.8
16
1.9
3.8
5.8
7.7
9.6
11.5
13.4
15.4
17.3
19.2
Velocidad en ml/h
Velocidades de perfusión para una concentración de 15.000 ng/ml
Ejemplo de dosificación para una concentración de 15,000 ng/ml
Peso corporal (kg)
Dosis
(ng/kg/min)
30
40
50
4
6
60
70
80
90
100
1.0
1.1
1.3
1.4
1.6
1.0
1.2
1.4
1.7
1.9
2.2
2.4
8
1.0
1.3
1.6
1.9
2.2
2.6
2.9
3.2
10
1.2
1.6
2.0
2.4
2.8
3.2
3.6
4.0
12
1.4
1.9
2.4
2.9
3.4
3.8
4.3
4.8
14
1.7
2.2
2.8
3.4
3.9
4.5
5.0
5.6
16
1.9
2.6
3.2
3.8
4.5
5.1
5.8
6.4
Velocidad en ml/h
Mayores velocidades de perfusión, y por lo tanto soluciones más concentradas pueden ser necesarias para
la administración a largo plazo del Epoprostenol Teva
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva Pharma S.L.U.
C/ Anabel Segura, 11 Edificio Albatros B 1ª planta
28108 Alcobendas Madrid
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
74518
74519
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
12/01/2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2013