Genética y ortodoncia - Revista Española de Ortodoncia

Rev Esp Ortod 2002;32:285-95
Artículo original
Genética y ortodoncia
CARINE CARELS
Carine Carels
RESUMEN
No se puede pensar en ortodoncia moderna sin conocimientos de genética, incluso en la práctica privada. Desde el punto
de vista diagnostico algunas maloclusiones y deformidades dentofaciales tienen una distribución familiar. También desde el
punto de vista terapéutico muy pronto puede ser necesaria una cooperación entre el ortodoncista y el “ingeniero genético”, por
ejemplo en casos de agenesias múltiples o en el tratamiento interdisciplinario de los pacientes con fisuras labiopalatinas.
Quizás la respuesta deseada al tratamiento ortodóncico pueda ser estimulada por la activación externa de los patrones
moleculares específicos.
Para manejar estos nuevos conceptos es necesario un buen conocimiento básico de genética por parte del ortodoncista,
conocimiento que el autor espera proporcionar con este artículo.
Palabras clave: Genética, ortodoncia, genes, medio ambiente, gemelos, herencia
Genetics and orthodontics
Carels C
ABSTRACT
One can not think of modern orthodontics, also in private practice, without any knowledge about genetics. Not only in
diagnosis - certain malocclusions and dentofacial deviations run in families -, but also in the orthodontic treatment, a
cooperation between the orthodontist and the”genetic engineer” might soon be established, f.e. in cases with multiple
hypodontia or in the interdisciplinary treatment of cleft lip and palate patients. Or maybe the desired response to orthodontic
treatment might be elicited by the external activation of the specific molecular signalling pathways.
In order to cope with these new developments, a good basic knowledge on genetics - which the author hopes to provide in
this article - is also necessary from the side of the orthodontist. Rev Esp Ortod 2002;32:285-95
Keywords: Genetics, orthodontics, genes, environment, twins, heritability
Correspondencia:
Dept. Orthodontics
Kapucijnenvoer, 7
3000 Lovaina
Bélgica
9
Catedrática y profesora de ortodoncia
Departamento de ortodoncia
Universidad Católica de Lovaina (Bélgica)
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
285
Carels C: Genética y ortodoncia
INTRODUCCIÓN
No es extraño que los ortodoncistas desarrollen
un interés especial por la genética, ya que la mayoría de las maloclusiones y desviaciones dentofaciales son debidas, al menos en parte, a la constitución
genética del paciente. Los genes pueden considerarse, de hecho, la principal causa de maloclusiones y
desviaciones dentofaciales, mientras que el medio
ambiente desempeña un papel menor en su etiología.
El hecho de que el fenotipo dentofacial (como
las maloclusiones y desviaciones o rasgos dentofaciales) pueda estar causado por factores genéticos,
por factores ambientales o bien por una combinación de ambos, es lo que hace tan interesante para
el ortodoncista la investigación genética en gemelos, ya que con la investigación en gemelos es
posible discriminar el impacto que tienen los genes
y el medio ambiente sobre un cierto fenotipo o
condición.
Además, el complejo dentofacial es un campo
interesante para el ortodoncista interesado por la
genética, ya que muestra trastornos y patologías que
comparten multifactorialidad, heterogeneidad y poligeneidad y, como hasta ahora el cuadro dista aún
de ser completo, todavía queda trabajo por hacer. A
partir del análisis de los datos de las muestras
gemelares, puede determinarse el modo de herencia
para un cierto fenotipo y, en combinación con el
análisis asociativo del ADN, a veces el fenotipo
puede asociarse con un cierto genotipo.
La importancia de los gemelos en la investigación genética ha sido reconocida ya antes del siglo
XX (Galton, 1890), pero su impacto científico sobre
las ciencias genéticas fue disminuyendo a mediados
del siglo XX a causa de los espectaculares avances
en el campo de la investigación en biología molecular. El descubrimiento de la doble estructura helicoidal del ADN por Watson y Crick (1953) fue el
primer paso para el enorme desarrollo de las ciencias de genética molecular, dejando arrinconado al
fenotipo. Desde entonces, los genes han sido llamados a desempeñar un papel principal no sólo en casi
todas las disciplinas médicas y dentales –incluyendo la ortodoncia–, sino también en nuestra vida
diaria. Los genes no sólo son los factores determinantes para los trastornos evidentes en el momento
de nacer, sino que también parecen ser responsables de gran parte de las enfermedades que padecemos con mayor edad.
Rev Esp Ortod 2002:32
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
286
También asusta reconocer que no sólo el aspecto
que tenemos, sino también nuestra inteligencia y
nuestro comportamiento vienen determinados en
gran medida por nuestros genes. Poco después de
los descubrimientos de la genética molecular parecía que el espacio a ocupar por el adiestramiento y
la educación cada vez se hacía más y más estrecho.
No obstante, tras la euforia genética inicial, también se hizo evidente –y aún más desde que se
completó el Proyecto Genoma Humano (2001)– que
el cuadro real de la variación humana fenotípica (en
la salud tanto como en la enfermedad) no se podía
explicar exclusivamente por el genotipo: el medio
ambiente sigue desempeñando un importante papel
en el desarrollo humano, en el crecimiento y en la
ontogenia.
Se ha reconocido que ciertos componentes genéticos sólo se pueden expresar en un medio ambiente
específico. La variación en la penetrancia y la expresión de un genotipo similar sólo puede explicarse por los diferentes impactos del medio ambiente
sobre el fenotipo.
En la última década, la combinación en estudios
familiares de los fenotipos con los análisis de ADN
de diversos miembros de estas familias ha permitido
identificar la base genética de muchos rasgos y
enfermedades, también en el campo craneodentofacial. Una visión de conjunto actualizada diariamente se puede encontrar en la página web OMIM
(Herencia humana on-line), que enumera los avances y hallazgos más recientes, incluyendo también
la localización específica de las mutaciones descubiertas de los genes con su secuencia molecular
aberrante así como su mapeo en los cromosomas.
Recientes ejemplos son las mutaciones encontradas en la agenesia dental múltiple, las mutaciones
relacionadas con la fisura labial y palatina y también en un gran número de síndromes, etc. Los
síndromes de Crouzon, de Pfeiffer, de Apert y de
Jackson-Weiss, por ejemplo, están causados por
mutaciones específicas en los genes que codifican el
FGFR (receptor del factor de crecimiento fibroblástico). También se incluye la información sobre el
modo de herencia. A pesar de que el nombre de la
base de datos sugiere que sólo se revisan las condiciones genéticas heredadas siguiendo las leyes de
Mendel, sin embargo, no es éste el caso. También se
incluyen los trastornos heredados que no siguen las
leyes de Mendel.
10
ALGUNOS CONCEPTOS BÁSICOS
SOBRE GENES, CROMOSOMAS
Y PATRONES DE HERENCIA
Los genes son los portadores de toda la información genética: están localizados en un 99% en los
cromosomas dentro de los núcleos celulares y sólo
un porcentaje muy pequeño en las mitocondrias del
citoplasma de las células. La célula eucariótica
consta de 46 cromosomas (dobles hélices de ácido
desoxirribonucleico [DNA]), 22 pares autosómicos
y 1 par de cromosomas sexuales. Una de las principales funciones de los genes es que sirven como
plantillas de la amplia cantidad de proteínas y enzimas producidas por las diferentes células.
Hasta hace poco tiempo, se aceptaba que cada
proteína (o producto proteico) era codificada por un
gen. La enorme cantidad de productos proteicos y
enzimas diferentes conducía a un número estimado
de genes diferentes de hasta 120.000. No obstante, se
ha descubierto recientemente que el mismo gen puede servir como plantilla para diferentes proteínas y
que de este modo el número de genes diferentes está
ampliamente sobrestimado. Su número se calcula en
80.000 y así hay muchos más productos proteicos
diferentes que genes codificados para ellos. La hipótesis es que el mismo gen puede ser una plantilla para
diferentes productos proteicos, probablemente una
función modificable en el tiempo dependiendo de las
necesidades de las células, o quizás también viéndose
predeterminada en su inicio o en su interrupción por
otros genes controladores o reguladores.
Otra cuestión fascinante es de qué manera el
contenido codificado dentro del DNA se expresa
secuencialmente en formas tridimensionales y se
forma durante la embriogénesis. Para los vertebrados es sabido, por ejemplo, que la información para
la formación de los tejidos duros de la cara se
origina en la cresta neural, que es una estructura
única a la embriogénesis vertebrada. Las células de
la cresta neural que emigran hacia el complejo
craneofacial también son únicas ya que los linajes
celulares de la cresta neural que emigran hacia el
tronco sólo producen componentes neuronales y
musculares, mientras que en la cara también hay
precursores de los tejidos duros, por ejemplo, hueso,
cartílago y los dientes, por supuesto en un patrón
tridimensional.
Hasta no hace mucho tiempo, sólo se conocían
los patrones mendelianos de herencia. Estas leyes
11
287
básicas descubiertas a mediados del siglo XIX, se
siguen aplicando, pero desde entonces se han identificado otros tipos de herencia. Mendel (1830)
pensaba que los rasgos y los trastornos podían
heredarse sólo en 4 patrones, llamados autosómico
dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X o modelo poligénico.
Cada uno de los patrones de herencia obedece a
una regla específica (única): la ley de Mendel. En el
caso de la dominancia autosómica, el fenotipo es
determinado solamente por el efecto de un gen
localizado en uno de los alelos en el mismo locus.
El carácter está presente en el fenotipo en la situación heterocigótica. En el caso de la herencia recesiva, el gen del carácter debe estar presente en
ambos alelos antes de que pueda aparecer en el
fenotipo. De modo que el fenotipo sólo estará presente en la situación homocigótica. En esta situación podemos tener portadores de condiciones recesivas.
En el tipo dominante, la probabilidad de que
la condición esté presente en la descendencia es
del 50%, esta probabilidad es del 25% en caso de
un gen recesivo presente en los 2 portadores. En
este último caso, sin embargo, el 50% de la
descendencia también será portadora de la condición recesiva.
Los rasgos poligénicos o las enfermedades son
causados por el efecto aditivo o la interacción de
muchos genes diferentes. Más que en las 3 primeras
categorías, este efecto poligénico puede ser modulado por factores ambientales. La categoría poligénica
implica que, dentro de una familia, algunos individuos que son portadores del factor de riesgo genético para el trastorno enfermedad no mostrarán síntomas de la enfermedad (penetrancia incompleta)
debido a un entorno favorable.
Además, los factores genéticos de riesgo para
esos trastornos serán probablemente diferentes en
familias diferentes (heterogeneidad) y dentro de
una familia varios factores genéticos pueden colaborar para causar un riesgo aumentado (poligenicidad).
Existen rasgos genéticos que no son suficientes ni
necesarios para desarrollar la enfermedad, pero que
aumentan considerablemente la vulnerabilidad o la
susceptibilidad de padecerla. Ciertas formas de labio y paladar hendidos son determinadas multifactorialmente por condiciones que incluyen la herencia poligénica y un ambiente favorable.
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
Carels C: Genética y ortodoncia
Desde el punto de vista de Mendel, los caracteres heredados de un individuo son determinados por
el material genético que se localiza en el núcleo
celular. Sin embargo, ahora se sabe que también hay
un pequeño cromosoma circular en el citoplasma de
la célula. En el momento de la concepción, un
espermatozoide macho y un ovocito hembra (ambos
con un número haploide de 23 cromosomas) se
fusionan, las células del nuevo individuo en desarrollo, que contienen la dotación total de 46 cromosomas en el núcleo, contendrá sólo el DNA mitocondrial del ovocito, ya que una célula espermática
no contribuye al citoplasma del cigoto.
Este conocimiento llevó al descubrimiento de la
denominada herencia mitocondrial o citoplasmática.
También se han descubierto otros 2 patrones de
herencia no mendelianos, a saber la disomía uniparental y la impronta (imprinting) del genoma. Además de esto, se han observado cambios en la expresión génica durante el desarrollo sin un cambio en
la secuencia del nucleótido, un principio que se ha
denominado con el término “epigenética”. También
aquí el ambiente es probablemente el factor modulador.
INVESTIGACIÓN GENÉTICA
Y TERAPIA GÉNICA
La primera cosa que viene a la mente cuando
uno piensa en la investigación genética hoy es
evidentemente todo el excitante campo de la genética molecular y de la biotecnología y tecnología
génica. Ahora que la secuencia del DNA humano ha
sido desenmarañada en el Proyecto del Genoma
Humano, la búsqueda de datos está cambiando de la
secuencia a la función de los genes secuenciados y
mapeos.
Aunque hubo una pequeña aceleración en la
velocidad de trazado del mapa cuando se utilizaron
nuevas técnicas como el ligamiento, la reacción en
cadena de la polimerasa y polimorfismos en longitud de los fragmentos de restricción, la mayor aceleración se produjo cuando, hace unos 50 años, se
pasó de un puñado de investigadores interesados en
el genoma humano a los miles de hoy en día.
Las aberraciones que afectan a todo el genoma
(como un número aberrante del grupo total de cromosomas) son en su mayoría letales. Otras anomalías cromosómicas importantes como la trisomía de
un solo cromosoma (como la trisomía del cromoso-
Rev Esp Ortod 2002:32
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
288
ma 21 o la desaparición de partes de cromosomas,
etc.) también pueden ocasionar importantes problemas o síndromes médicos.
Pero los trastornos importantes también pueden
ser consecuencia de diminutas anormalidades en el
genoma como una mutación en un par de bases
único de un gen (por ejemplo, la anemia de células
falciformes).
Habitualmente, la búsqueda de genes de una
enfermedad para los que no se conoce el producto
proteico, consta de 2 fases. En la primera fase, los
análisis de ligamiento con marcadores polimórficos
genéticos localizan el gen de enfermedad en una
región cromosómica específica. Alternativamente,
los locus del gen pueden ser indicados por anomalías cromosómicas (translocaciones, deleciones) detectadas en pacientes con un trastorno hereditario.
Una vez se consigue esto, en la segunda fase se
aplican en la región candidata las técnicas de clonación posicional para identificar el gen responsable.
Una técnica genética particularmente potente es
la producción de animales transgénicos, mediante la
que se pueden analizar directamente los efectos del
desarrollo de genes en animales experimentales in
vivo. Los genes individuales pueden expresarse incorrectamente en tejidos definidos o su función
puede ser suprimida (“eliminada”).
Recientemente, se ha demostrado que son necesarios muchos genes para el desarrollo craneofacial
mediante la eliminación de su función en los ratones transgénicos. De este modo, se pueden crear
modelos animales para defectos craneofaciales humanos que permitan el análisis de los mecanismos
patogénicos así como el desarrollo de métodos terapéuticos.
Por ejemplo, se han creado ratones transgénicos
que expresan un gen de ingeniería MSX2 con la
misma mutación que la sinostosis del tipo Boston.
En estos ratones, las suturas de la bóveda craneal,
incluyendo la sagital, coronal y lamboide se fusionan prematuramente.
Durante los últimos cinco años, los conocimientos de los fundamentos genéticos de la hipodoncia y la hiperdoncia se han acumulado rápidamente, ya que los estudios moleculares genéticos
han identificado los genes causantes en las condiciones hereditarias que afectan al número de dientes. Hoy en día, se conocen algunos defectos gené-
12
ticos en oligodoncia, displasia ectodérmica anhidrótica, síndrome de Rieger y displasia cleidocraneal
(Thesleff y Rice, 1998).
Los avances de la genética molecular dieron
como resultado la identificación de numerosos genes de enfermedad, incluyendo los que causan los
defectos craneofaciales congénitos, pero hasta ahora
ninguno puede prevenirse o curarse mediante la
terapia genética. Al demostrarse que trastornos importantes son consecuencia de diminutas anomalías
del genoma (como un único cambio en el par de
bases), fue inmediatamente tentador pensar que
podía no ser demasiado difícil invertir este cambio:
de este modo, el concepto inicial de terapia génica
fue una consecuencia de la comprensión de la biología molecular de las enfermedades heredadas y de
la disponibilidad de la tecnología de la ingeniería
genética.
Sin embargo, hasta ahora no se ha logrado hacer
un descubrimiento terapéutico importante para la
tecnología génica, aunque potencialmente las especialidades clínicas de la medicina y la odontología
podrían verse profundamente afectadas. Otra aplicación terapéutica de la tecnología génica es la ingeniería tisular. Se puede concebir que una vez se sepa
qué genes son deficientes, por ejemplo, en la agenesia de un premolar, se pudiesen crear genéticamente
premolares y posteriormente transplantarlos a la
zona de la agenesia.
No obstante, debido a los avances y a las posibles consecuencias en la genética médica, hoy en
día se plantean un montón de cuestiones bioéticas:
por ejemplo, sobre “eugenética” (¿qué serían humanos “mejores”? ¿Y dónde situaríamos nuestra
frontera)? ¿Sobre humanos de clonación o células
humanas de clonación? ¿Sobre las consecuencias
del diagnóstico prenatal? ¿Sobre el diagnóstico por
ADN y su posible papel en los sistemas de empleo
y seguro? ¿Sobre la difusión y el mal uso de las
bases de datos genéticos por la creciente informatización de la sociedad?
EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA
Y GENÉTICA CUANTITATIVA
A medida que nos acercamos cada vez más a la
imagen completa de la estructura de los genes, nos
alejamos cada vez más del individuo y de las poblaciones, cuyos fenotipos no son claramente sólo una
cuestión de genes. Si estamos interesados en la
13
289
imagen global (por ejemplo, el genotipo y el fenotipo) hay un excitante campo de investigación genética
llamado genética epidemiológica (epidemiología genética), o también genética cuantitativa, multifactorial y biométrica que podrían aclarar esta cuestión.
Este tipo de investigación genética no sólo contribuye a nuestro conocimiento sobre las actividades
de los genes, sino también sobre el papel del ambiente en los genes; si estuviésemos interesados solamente
en los genes o sólo interesados en el ambiente, nunca
llegaríamos a saber la causalidad cuando existe
una interacción entre los genes y el ambiente tanto
para los rasgos como para las enfermedades.
Los estudios con gemelos son uno de los tipos
de investigación en epidemiología genética. En esta
era de la tecnología génica todavía hay un amplio
futuro para los estudios con gemelos, aunque la
política de fondos sigue estando claramente a favor
de la tecnología génica.
El uso de gemelos en la investigación genética
es un instrumento único para evaluar la importancia
de los factores hereditarios y ambientales sobre
ciertos caracteres mediante la comparación de las
semejanzas en los gemelos monocigóticos (MC) y
los dicigóticos (DC). Como indicaba Galton (1890),
la comparación de los rasgos distintivos de los
gemelos puede usarse para discriminar entre la influencia de la “naturaleza” y la “educación”.
Los gemelos pueden ser considerados como experimentos genéticos especiales de la naturaleza y
el método clásico con gemelos es una forma relativamente sencilla y poderosa de obtener estimaciones de heredabilidad de los rasgos fenotípicos. En
las últimas 2 décadas, ha habido muchos avances en
esta área de análisis (Christian, 1981; Neale y Cardon, 1992).
El diseño clásico de estudio de gemelos, que
compara la correlación entre gemelos MC y DC
criados juntos, permite comprobar la significancia
para los efectos genéticos aditivos (poligenéticos) y
no aditivos (dominante o epistático), denominados
“naturales”, y los efectos ambientales específicos
(único para el individuo) y comunes, denominados
“educativos” sobre la variabilidad de los caracteres
cuantitativos.
A lo largo de los años, se ha acumulado una gran
cantidad de material sobre gemelos y no es la
intención de este manuscrito pasar revista a todos
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
Carels C: Genética y ortodoncia
esos estudios. No hay duda de que el material sobre
gemelos está sujeto a sesgos de varios tipos, pero si
se utiliza la metodología correcta y se interpreta con
cautela y con conocimiento de las restricciones, es
un maravilloso instrumento para la investigación
genética.
El hecho de que existen 2 tipos de gemelos, fue
conocido desde la antigüedad. Un primer tipo se
derivaba de la división de un solo cigoto (monocigótico) en alguna fase del desarrollo del embrión
después de la fertilización, y el segundo de la
liberación independiente y la subsiguiente fertilización de 2 cigotos (dicigótico). Los gemelos del
primer tipo son genéticamente idénticos, mientras
que los del segundo tipo no se parecen genéticamente
más que los hermanos y hermanas “normales”.
No obstante, se ha sugerido la existencia de un
tercer tipo de gemelos, a saber, gemelos derivados
de la fertilización de 2 óvulos, que no fueron liberados independientemente pero que se formaron
mediante la división de un solo óvulo antes de la
fertilización. Estos gemelos serían intermedios entre
los gemelos MC y los DC, pero hasta ahora, no ha
habido prueba científica de la existencia de estos
llamados gemelos intermedios.
La frecuencia de gemelación MC es de 3,5-6 por
1.000 nacimientos en todas las razas a todas las
edades de la madre y para todas las paridades. La
gemelación DC aumenta con la edad de la madre y
con la paridad de 3,5 a 18 por 1.000 nacimientos,
muestra amplias variaciones raciales y se sabe que
disminuye en los períodos de desnutrición. La gemelación DC se hereda de forma dominante autosómica.
LA EMBRIOLOGÍA DE LA
GEMELACIÓN Y LA INVESTIGACIÓN
EN GEMELOS
Los gemelos MC se originan tras la concepción
por división en alguna fase temprana del desarrollo
fetal de un único óvulo fertilizado y, en teoría, son
genéticamente idénticos. En realidad, incluso los
gemelos MC pueden ser genéticamente diferentes
debido a diferentes razones. Esto puede ocurrir
cuando se producen redistribuciones (como traslocaciones) o mutaciones en el genoma tras la
gemelación (división). Esto puede explicar la discordancia entre algunas anomalías congénitas importantes, como la trisomía parcial, el labio y paladar hendido, por ejemplo.
Rev Esp Ortod 2002:32
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
290
Conviene mencionar que esto sólo se da cuando
se produce una división muy temprana, a saber,
dentro de los primeros 3 días después de la fertilización. La división entre 4 y 7 días da origen a
gemelos monocoriales, diamnióticos y la división
entre 8 y 9 días origina gemelos monocoriales y
monoamnióticos.
Los gemelos DC se desarrollan a partir de 2 óvulos
diferentes liberados independientemente con un corto intervalo de tiempo y fertilizados por 2 espermatozoides diferentes. De este modo, los gemelos DC
no son, genéticamente hablando, más parecidos que
los hermanos o hermanas normales, llamados hermanos fraternos. No obstante, comparten el mismo
espacio ambiental antes del nacimiento y la mayoría
también después del nacimiento, si son criados
juntos. Los estudios sobre gemelos criados por separado son muy interesantes específicamente porque su entorno común (EC) estaba restringido a
antes del nacimiento.
En el diseño clásico de estudio de gemelos, se
compara la correlación de los rasgos entre los gemelos MC y DC criados juntos y nos permite
comprobar la significancia de los efectos genéticos
aditivos (A) y no aditivos (D) y los efectos ambientales específicos (E) y comunes (C) a la variabilidad
de los caracteres cuantitativos.
Por supuesto, la exactitud de la determinación de la
cigosidad es de la mayor importancia en la investigación en gemelos (Vlietinck, 1986). Mediante el
análisis de rutas y el enfoque de ajuste del modelo,
se pueden detectar los efectos genéticos, culturales
y ambientales y cuantificados entre familiares.
En el ajuste del modelo, la semejanza entre
familiares puede ser evaluada mediante la comparación de los datos observados con los datos pronosticados en un modelo teórico. La varianza total de
un carácter fenotípico es la suma de la varianza
genética total y la varianza ambiental total. La
varianza genética se compone de la varianza genética aditiva (A) y no aditiva (D) o dominante y la
varianza ambiental total se compone del ambiente
común (C) o compartido y de la varianza ambiental
específica o única (E). Los genes son aditivos cuando el efecto de un gen en el fenotipo es la combinación lineal de los efectos de cada uno de sus
alelos. Cuando uno de los alelos de un gen tiene
un mayor efecto sobre el fenotipo que el otro alelo
de ese gen, existe no aditividad. Si esto pasa entre
14
2 alelos del mismo locus de gen, se denomina
dominancia; si esto se produce entre alelos de diferentes locus de gen, se llama epistasis. (Aviso: con
las estadísticas de gemelos, no es posible discriminar entre dominancia y epistasis.)
ESTUDIOS DENTOFACIALES
EN GEMELOS EN LOVAINA
El objetivo general de los estudios con gemelos
que se han realizado hasta ahora en estrecha cooperación entre el Departamento de Ortodoncia y el
Departamento de Genética Epidemiológica (profesor jefe Dr. Vlietinck) del Centro para la Genética
Humana, de Lovaina, era aumentar los conocimientos
sobre las causas de la variación (genética y ambiental) de algunos caracteres funcionales y morfológicos en el área craneodentofacial. Con este fin, se
recogieron los datos de observaciones clínicas, medidas sobre moldes dentales, datos electromiográficos, datos de resonancia magnética y radiográfica
(procedentes de placas laterales de la cabeza y OPG
(radiografía panorámica) de gemelos cuya determinación de la cigosidad fue fijada con esmero (Vlietinck, 1986).
Cuando se utiliza la metodología moderna con
gemelos y las estadísticas específicas sobre gemelos
para el análisis de los datos de gemelos, las suposiciones fundamentales del modelo de gemelos deben
comprobarse antes de que el ajuste del modelo se
lleve a cabo: 1) la normalidad de la distribución de
los datos debe ser comprobada; 2) debe haber un
ambiente igual de los gemelos, y 3) las medias y las
varianzas de los gemelos nacidos primero y segundo y de los gemelos hembra y macho no pueden
diferir de los caracteres comprobados.
15
de Prospección de Gemelos de Flandes Oriental
(EFPTS), que es una base de datos que contiene
actualmente más de 5.000 gemelos nacidos en East
Flanders, una de las provincias belgas, desde 1964.
Todos los gemelos que fueron inscritos en uno de los
estudios dentofaciales habían crecido juntos y estaban
en el EFPTS. Ninguno de ellos había sido o estaba
siendo tratado de ortodoncia en el momento de la
inscripción: sus edades variaban entre 9 y 15 años.
Más adelante, se da sólo un corto resumen de los
resultados de los diferentes estudios, sin entrar demasiado en la metodología. Primero se recogen los
estudios musculares, después se describen algunos
resultados de los estudios cefalométricos publicados
hasta aquí y finalmente un estudio sobre la maduración dental.
GENÉTICA DE LOS REFLEJOS
DEL MÚSCULO MASETERO,
CONTRACCIÓN VOLUNTARIA
Y MORFOLOGÍA MUSCULAR
Una de las discusiones en morfogénesis dentofacial
y, por lo tanto, en la etiología de las maloclusiones
desde los años 70, era la hipótesis de la matriz
funcional, tal como fue ideada por Moss (1972).
Una de las principales cuestiones en esta hipótesis
era que no hay “genes para los huesos”, pero que la
función, incluidas las actividades musculares y otros
componentes funcionales son los estímulos para la
formación del hueso y su conservación.
La bondad de ajuste de un modelo puede evaluarse mediante el llamado Criterio de Información
de Akaike (AIC = x2-2xDF). La menor AIC proporciona el mejor ajuste. Se debería tener presente
también que la correlación entre el factor genético
aditivo de los gemelos DC es 0,5, a saber, la mitad
de la correlación entre los gemelos MC (que es 1).
El coeficiente de correlación para los factores genéticos no aditivos (como la dominancia) se fija en 1
para los gemelos MC y en 0,25 para los DC.
La cuestión que nos intrigó en primer lugar fue
la hipótesis de si podía haber genes para estos
músculos de formación de huesos y su actividad.
Como en el Laboratorio de Fisiología Oral de nuestra universidad se utilizaba una técnica estandarizada para provocar, registrar y analizar el reflejo del
músculo masetero EMG, escogimos este músculo
para estudiar esta pregunta de la investigación. Más
tarde, también utilizamos la técnica de resonancia
magnética para medir secciones transversales fisiológicas del músculo (Weijs y Hillen, 1986) con el
fin de calcular la heredabilidad de la morfología
muscular. Estas primeras preguntas de la investigación están relacionadas con la genética tanto por su
actividad fisiológica como por su morfología.
Para analizar nuestros datos sólo realizamos análisis univariados ya que medimos las variables únicas sólo 1 vez. Todos los gemelos estudiados en
nuestros proyectos están registrados en el Estudio
En el primer estudio, se recogieron los reflejos
del músculo masetero subsecuentes a un golpecito
estandarizado en el incisivo central durante la oclusión isométrica conforme a un protocolo fijado.
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
291
Carels C: Genética y ortodoncia
En otro estudio experimental parecido se midieron las estimaciones de heredabilidad del tiempo de
reacción del músculo masetero. Se dieron instrucciones a los sujetos para que reaccionasen, tan
pronto como les fuese posible, con una contracción
del músculo masetero tras la percepción de un
golpecito en el incisivo central. Se comprobaron las
suposiciones fundamentales del modelo de gemelos
tanto para los reflejos como para los tiempos de
reacción. Las variables que no estaban distribuidas
normalmente se marcaron, y no se usaron posteriormente en el análisis genético. Se calcularon las
correlaciones de Pearsons respectivamente sobre el
tiempo de reflejo y la latencia del pico y sobre los
componentes principales entre las caras ipsilaterales
de los pares de gemelos por cigosidad. Estas correlaciones medían la fuerza de las relaciones lineales
de las variables entre los miembros gemelos y se
utilizó como primera estimación de heredabilidad.
El ajuste del modelo se llevó a cabo en el caso de
que el análisis de la correlación apuntase hacia
alguna evidencia genética y si no se infringían las
suposiciones del modelo de gemelos.
En toda la muestra de gemelos, las semejanzas
en el tiempo de reflejo, la latencia del pico y en la
morfología del reflejo eran sorprendentes en los
gemelos MC, pero sólo se daba ocasionalmente en
los gemelos DC. Sin embargo, este planteamiento
sólo era útil como un análisis de primer paso dado
que las varianzas para las medidas de la latencia
eran demasiado heterogéneas para permitir un análisis genético más detallado. Las latencias del pico
estaban distribuidas normalmente y mostraron correlaciones elevadas (que eran significativamente
mayores para los gemelos MC que para los gemelos
DC) y, por lo tanto, el ajuste del modelo genético
puede llevarse a cabo con los programas PRELISTM
y LISRELTM (Jöreskog y Sörbom, 1986 y 1988). El
análisis genético univariado reveló que los genes
aditivos (A) explicaban el 58% de la varianza hacia
la izquierda y el 69% de la varianza de la latencia
del pico a la derecha, mientras que las influencias
ambientales específicas (E) justificaban la porción
restante de la variación. Se podría concluir que
existe una influencia genética bastante fuerte, pero
también una influencia ambiental sustancial en la
latencia del pico de este reflejo neuromuscular.
Como para los experimentos voluntarios del
tiempo de reacción, las suposiciones fundamentales
del modelo de gemelos pueden ser validadas me-
Rev Esp Ortod 2002:32
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
292
diante los análisis preliminares. El cálculo de los
coeficientes de correlación de Pearson validó los análisis genéticos posteriores. Tras el ajuste del modelo
de nuevo, se observó el mayor impacto procedente
de los genes aditivos (respectivamente 55% a la
izquierda y 79% al lado derecho).
Como el estímulo tiene que pasar primero por
los nervios aferentes sensoriales, antes de ser transmitido a través del cerebro como una señal que
consiste en una serie de impulsos nerviosos y dado
que una respuesta tiene que ser transmitida a través
del cerebro y enviada al músculo efector, antes de
que este último sea activado, se esperaba que el
tiempo de reacción estuviese ampliamente sujeto a
la influencia ambiental. Sin embargo, se pudo demostrar en este estudio que, para el tiempo de
reacción, el impacto de los genes es todavía mayor
que el del ambiente.
SECCIONES TRANSVERSALES
DEL MÚSCULO MASETERO
Y VOLÚMENES
Con el fin de analizar cuantitativamente las
secciones transversales fisiológicas y los volúmenes de los músculos maseteros, se realizaron imágenes por resonancia magnética (escáner de IRM)
y se construyeron imágenes en 3-D sobre las imágenes seriadas de sección transversal. Los escáneres de IRM se hicieron en el Departamento de
Radiología y el análisis fuera de línea se llevó a
cabo utilizando los programas informáticos adecuados (Suetens, et al., 1993).
Los resultados de comprobar las suposiciones
del modelo de gemelos demostraron que sólo se
encontraron diferencias significativas entre los gemelos varones y los gemelos hembras (p < 0,5), que
podían posiblemente sesgar las estimaciones del
ajuste del modelo. Las correlaciones más elevadas
para el área de sección transversal máxima se hallaron entre los gemelos MC y los gemelos DC, pero
no se encontró ninguna diferencia entre las correlaciones del volumen muscular total entre los gemelos
MC y los DC. La bondad de ajuste de la estadística
mostró que, en ambos lados, el modelo genético
aditivo y específico ambiental (modelo AE) se ajustaba mejor. Los factores genéticos aditivos explican
el 94% de la varianza para la izquierda y el 82% de
la varianza para el área derecha de la sección transversal del músculo masetero.
16
Como el área de la sección transversal representa la sección transversal de todas las fibras musculares individuales, su control genético fuerte puede
reflejar la determinación genética del número de
fibras musculares del masetero que construyen el
músculo. Además, se sabe que el área de sección
transversal máxima es una indicación de la fuerza
isométrica máxima del músculo, por lo que estos
resultados también pueden tener consecuencias para la
heredabilidad de la fuerza isométrica del músculo.
La comparación de la correlación de los volúmenes maseteros entre los miembros gemelos de ambas cigosidades reveló que los factores ambientales
explicaban la mayor parte de la variación. Podrían
ser estudiados a este respecto los problemas de las
vías respiratorias nasales y el “adiestramiento” del
músculo. Dado que el área de la sección transversal
del músculo masetero medida mediante la técnica
de IRM representa el número total de las fibras
musculares, mientras que el volumen del músculo
depende de la longitud de las fibras, se extrajo la
hipótesis de los resultados de este análisis genético,
de que las influencias ambientales pueden modular
la longitud de las fibras musculares individuales,
pero no su número. La conclusión de esta parte fue
que es evidente una fuerte influencia genética para
el área de sección transversal máxima, mientras que
con respecto al volumen del músculo masetero las
influencias ambientales son predominantes.
HEREDABILIDAD DE LOS
PARÁMETROS DENTOFACIALES
SAGITALES CEFALOMÉTRICOS
Buscando en la “literatura sobre gemelos” sobre
la heredabilidad de las dimensiones craneofaciales
sagitales, era sorprendente que muchos autores llegaron a la conclusión de que la dimensión vertical
de la cara estaba bajo una elevada influencia genética mientras que los componentes sagitales y los
componentes relacionados con la dentición estaban
más influidos ambientalmente (Hunter, 1965; Nakata,
et al., 1973; Harris, 1973; Nakasima, et al., 1982).
Algunos investigadores hallaron bajas heredabilidades para todo el complejo craneofacial, pero
altas heredabilidades para los contornos óseos sagitales individuales (Kraus, et al., 1959; Harris, 1973).
Estas (a veces parciales) contradicciones nos
intrigaron y, por lo tanto, también llevamos a cabo un
estudio cefalométrico en nuestros gemelos en el que
17
293
combinamos variables de los anteriores estudios de
gemelos además de algunos otros parámetros.
Se utilizaron los cefalogramas laterales de 79 gemelos procedentes del EFPTS, de los que la probabilidad de su determinación de cigosidad era de al
menos el 99%. Veintitrés variables esqueléticas y
dentales, que podían dividirse aproximadamente
en 6 medidas horizontales, 5 verticales, 6 oblicuas,
4 angulares y 2 dentales, se calcularon de los puntos
de referencia digitalizados. Para la metodología y la
discusión, nos remitimos a Savoye, et al. (2000) y a
Carels, et al. (2001). Aquí sólo se mencionan las
principales conclusiones.
Entre el 52,3 y el 82,5% de la varianza de las
6 medidas horizontales eran debidas a genes aditivos. La heredabilidad media para las medidas horizontales era del 61,3%. Para las medidas horizontales no se halló diferencia entre sexos.
También las medidas verticales estaban principalmente determinadas por genes aditivos, sin diferencias entre sexos, excepto para la altura total de la
cara, para la que la determinación genética era
mayor en los chicos (91,2%) que en las chicas
(68,5%). Por término medio, el 77,3% de la varianza de las medidas verticales estaba determinado por
los genes para los chicos y el 72,8% para las chicas.
Para ambos sexos, las estimaciones de heredabilidad eran mayores para las variables verticales que
para las horizontales.
Cuatro de las 6 medidas lineales estaban determinadas por genes aditivos sin dominancia, y en
2 medidas lineales se pudo demostrar la dominancia, a saber, 2 medidas análogas para la longitud
mandibular total. Por regla general, el 76,2% de la
varianza de las medidas lineales estaba determinado
por factores genéticos.
La longitud mandibular y la longitud de la base
del cráneo anterior mostraron la determinación genética más elevada (85,8 y 84,4% respectivamente),
la primera con dominancia y la segunda sin ella.
Incluso para la variable menos determinada genéticamente, la estimación de heredabilidad fue, con
todo, del 68,2%. Tanto la posición superior como la
inferior están determinadas por genes aditivos al
61,0 y el 75,1%, respectivamente. Salvo para el
ángulo gonial, ninguna de las medidas angulares
estaba determinada por los genes. Las medidas
angulares se explicaron mediante un modelo CE, ya
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
Carels C: Genética y ortodoncia
294
En conclusión, nuestros hallazgos cefalométricos confirmaron la afirmación de Hunter (1965), de
que “las variables verticales están más influenciadas
por la herencia que las horizontales”, pero contrastaban con los hallazgos de Lundstrom y McWilliam
(1988) y Harris y Johnson (1991), que encontraron
pequeñas diferencias no significativas entre las estimaciones de heredabilidad de las medidas verticales
y horizontales.
Las diferencias en los hallazgos podrían, sin
embargo, explicarse por el hecho de que una porción
significativa de lo que fue asignado como “ambiente
común” en esos estudios, podría haber sido debido
a factores genéticos. Por otra parte, algunas medidas podrían no haber sido bien interpretadas como
“horizontal auténtica” o “ vertical auténtica”. Si el
impacto genético es mayor en los parámetros faciales verticales que en los horizontales, parece lógico
que, en la situación clínica, la discrepancia de la
mandíbula anteroposterior puede ser más fácilmente
influenciada con medios ortopédicos de la mandíbula que una discrepancia vertical de la mandíbula.
El hecho de que los alelos de los genes que
determinan la longitud mandibular muestran dominancia, no se demostró en los primeros estudios. A
diferencia de las expectativas, la posición de los
molares superiores e inferiores tenía una influencia
genética bastante alta.
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
que sólo las influencias ambientales explicaban la
variación. La mitad de esos factores ambientales
eran comunes a ambos miembros gemelos. No se
hallaron diferencias ligadas al sexo entre las medidas angulares.
Rev Esp Ortod 2002:32
Este estudio fue descrito por Pelsmaekers, et al.
(1997). Las señales de edad dental se determinaron
en radiografías panorámicas de 58 pares de gemelos
(26 MC y 32 DC) con el método de Demirjian, et
al. (1973). No se encontró ningún efecto de imagen
espejo entre los 2 lados del mismo individuo, o
entre los miembros gemelos. Así, la maduración
dental parece simétrica tanto para el lado derecho
como para el izquierdo. Los coeficientes de correlación eran significativamente mayores en los gemelos MC que en los DC, lo que sugiere una influencia genética.
El ajuste del modelo demostró que la variación
en la edad dental se explicaba mejor mediante un
modelo ACE: genes aditivos para el 43%, ambiente
común para el 50% y el ambiente específico para el
8%. La importancia de los factores ambientales
comunes puede explicarse por el hecho de que los
gemelos, al crecer juntos, comparten las mismas
condiciones ambientales prenatales, natales y posnatales, que aparentemente revisten importancia para
la formación de los dientes.
CONCLUSIÓN GENERAL
Como es posible que ya hayan observado, la
genética no constituye un campo interesante sólo
para los genetistas en sus laboratorios, sino también
para el ortodoncista interesado en la etiología de las
maloclusiones y otros fascinantes fenómenos del
ámbito dentofacial.
Además, existe la posibilidad en un futuro no tan
lejano de que la terapia sea útil en el campo ortodóncico, no sólo desde el punto de vista del diagnóstico sino también en términos terapéuticos.
GENES PARA
LA MADURACIÓN DENTAL
AGRADECIMIENTOS
Se estableció que existe un mayor impacto genético sobre el tamaño dental (Potter, et al., 1976;
Corrucini y Sharma, 1985; Sharma, et al., 1985), la
morfología dental (Kraus y Furr, 1952; Biggerstaff,
1970) y la formación de las raíces (Gran, et al.,
1960; Green y Aszkler, 1970). Sin embargo, ninguno de los estudios que se refieren a la formación de
las raíces utilizó el método más avanzado del análisis de rutas y el ajuste del modelo para evaluar la
influencia genética. Por lo tanto, existía el propósito, en esta parte de nuestro proyecto con gemelos,
de determinar la influencia genética y ambiental
sobre la maduración dental.
Deseo expresar mis más sincero agradecimiento a
todos los colaboradores del Departamento de Epidemiología Genética, Centro de Genética Humana de
KU de Lovaina y de la Universidad de Maastricht, en
especial al catedrático Dr. Robert Vlietinck con quien
ya hemos disfrutado de varios años de una excelente
y fructífera colaboración en nuestros proyectos comunes. Desde luego que también deseo dar las gracias a todos los estudiantes de Ortodoncia y del
Máster, que han contribuido en uno o varios de estos
estudios: Dr. Isabelle Lauweryns (PhD), Nathalie Van
Cauwenberghe, Marianne De Loecker, Dilek Ural,
Isabelle Savoye y Lu Jun (estudiante del Máster).
18
BIBLIOGRAFÍA
No todos los artículos de esta lista han sido mencionados en el
texto. Se han listado los que el autor ha considerado interesantes para la comprensión del tema. Se puede suministrar
cualquier otra referencia bibliográfica que se solicite.
Biggs NL, Pool HE, Blantonn PL. An electromyographic study
of the temporalis and masseter muscles in monozygotic
twins. Trans Int Society EMG Kinesio, Electromyog
1966;Suppl 8:163-71.
Bulmer MG. The biology of twinning in man. Oxford: Clarendon Press 1970.
Carels C, Lauweryns I. Genetics of Masseter muscle morphology. Proceedings of the “Studieweek van de Nederlandse
Vereniging voor Orthodontische Studie”, 24-28 abril, 1995.
Carels C, Van Cauwenberghe N, Savoye I, Loos R, Derom C,
Willems G, et al. A quantitative genetic study of cephalometric variables in twins. Clin Orthod Res 2001;4:130-40.
Carels C, Vlietinck R. Zwillingenstudien auf dem Gebiet
der Dentofazialen Genetik: ein Uberblick. IOK 1998;
30(4):799-816.
Carels C, Vlietinck R. De rol van erfelijkheid bij tandvorm,
tandafwijkingen en tandstand. Ned TS THK 1999;
106:298-301.
Christian JC. Use of twins to study environmental effects.
Environmental Health Perspectives 1981;42:103-6.
Collins FS. Positional cloning moves from perditional to traditional. Nature Genetics 1995;9:347-50.
Corey LA, Winter R, Eaves LJ, Golden W, Nance WE. The MZ
half-sib design: an approach for the examination of the
etiology of congenital malformations. En: Melrick M,
Bixler D, Shedds E (eds). Etiology of Cleft Lip and Palate.
Nueva York: Alan R. Liss 1980:437-54.
Corrucini RS, Sharma K. Within and between zygosity variance
in oral traits among US and Punjabi twins. Hum Hered
1985;35:314-8.
Corrucini RS, Townsend GC, Richards LC, Brown T. Genetic
and environmental determinants of dental occlusion variation in twins of different nationalities. Hum Biol
1990;62(3):353-67.
Harris EF, Smith RJ. A study of occlusion and arch widths in
families. Am J Orthod 1980;78(2):155-63.
Jöreskog KG, Sörbom D. PRELIS: A program for multivariate
data screening and data summarization. A prepocessor for
LISREL, Scientific Software. Mooresville, Indiana: Scientific Software, Inc 1986.
Jöreskog KG, Sörbom D. LISREL VII: A guide to the program
and applications. Scientific Software. Chicago: SPSS 1988.
Kraus B, Wise W, Frei R. Heredity and the craniofacial complex. Am J Orthod 1959;45:172-217.
Lauweryns I, De Loecker M, Carels C. Mirror image in aplasia
of a premolar in a monochorial twin: case report and
review. J Clin Ped Dent 1992;17(1):41-4.
Lauweryns I, Carels C, Vlietinck R. The use of twins in
dentofacial genetic research. Am J Orthod and Dentofac
Orthoped 1993;103:33-8.
Lauweryns I. A genetic study of the masseter muscle in twins.
Ph.D. Thesis, Acco. Lovaina 1994.
Lauweryns I, Carels C, Marchal, Bellon E, Hermans R, Vlietinck R. Magnetic resonance imaging of the masseter mus-
19
295
cle: a preliminary study in monozygotic and dizygotic
twins. J Craniofac Genet Dev Biol 1995;15:26-34.
Lundstrom A, McWilliam J. Comparison of some cephalometric
distances and corresponding facial proportions with regard
to heritability. Eur J Orthod 1988;10:27-9.
Manfredi C, Martina R, Grossi GB, Giuliani M. Heritability of 39
cephalometric parameters on MZ, DZ twins and MN-paired
singletons. Am J Orthod Dentofac Orthoped 1997;111:44-51.
Martin NG, Eaves LJ. The genetical analysis of covariance
structure. Heredity 1977;38(1):79-95.
Nakata MC. Twin studies in craniofacial genetics: a review. Acta
Genet Med Gemellol 1985;34:1-14.
Nakata MC, Pay-Lo Yu, Davis B, Nance WE. Genetic determinants of craniofacial morphology: a twin study. Ann Hum
Genet 1974;37:431-43.
Neale MC, Cardon LR. Methodology for genetic studies of twins
and families. Londres: Kluwer Academic Publishers 1992.
Pelsmaekers B, Loos R, Carels C, Derom C, Vlietinck R. The
genetic contribution to dental maturation. J Dent Res
1997;76(7):1337-40.
Potter RH, Nance WE. A twin study of dental dimension. I.
Discordance, asymmetry and mirror imagery. Am J Phys
Anthrop 1976a;44:391-6.
Potter RH, Nance WE. A twin study of dental dimension. II.
Independent genetic determinants. Am J Phys Anthrop
1976b;44:397-412.
Potter RH, Yu PL, Christian JC. Association of twin zygosity
with the mean and variance of tooth size. Acta Genet
Gemellol 1979;28:211-23.
Potter RH, Corrucini RS, Green LJ. Variance of occlusal traits
in twins. J Craniofac Genet Dev Biol 1981;1:217-27.
Potter RH. Twin half-sibs: a research design for genetic
epidemiology of common dental disorders. J Dent Res
1990;69(8):1527-30.
Richards LC, Townsend GC, Brown T, Burgess VB. Dental arch
morphology in South Australian twins. Archs Oral Biol
1990;35(12):983-9.
Savoye I, Loos R, Carels C, Derom C, Vlietinck R. Genetics of
facial proportions. The Angle Orthod 1998;68(5):467-70.
Sharma K, Corrucini RS, Hendersson AM. Genetic variance
in dental dimensions in Punjabi twins. J Dent Res
1985;64(12):1389-91.
Sharma K, Corrucini RS. Genetic basis of dental occlusal variations in northwest Indian twins. Eur J Orthod 1986;8:91-7.
Sognnaes RF, Rawson RD, Gratt BM, Nguyen NBT. Computer
comparison of bitemark patterns in identical twins. JADA
1982;105:449-51.
Suetens P, Bellon E, Vandermeulen D, Smet M, Marchal G,
Nuyts J, et al. Image segmentation: methods and applications in diagnostic radiology and nuclear medicine. Eur J
Radiol 1993;17:14.
Thesleff I, Rice D. Impact of gene research on the future of
orthodontics. Proceedings of the International Symposium
“The Future of Orthodontics”. Carels C, Willems G (eds).
Lovaina: University Press 1998.
Vlietinck RF. Determination of the zygosity in twins. Ph. D.
Lovaina: University Press 1986.
Weijs WA, Hillen B. Correlations between the cross-sectional
area of the jaw muscles and craniofacial size and shape.
Am J Phys Anthrop 1986;70:423-31.
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación © Publicaciones Permanyer 2010
Carels C: Genética y ortodoncia