Genética y morfogénesis - CiViCa | Asociación de Investigadores y

Genética y morfogénesis
Por Nicolás Jouve (Catedrático de Genética y Miembro de CíViCa). Más
información en el Cap. 6. «El desarrollo morfogenético y la evolución» del libro
«Explorando los genes. Del Big-Bang a la nueva biología», Ediciones
Encuentro, Madrid. 2008.
La actividad genética, desde que se constituye el cigoto en los seres
superiores es muy dinámica. Tras la fecundación se pone en marcha el reloj
molecular de la vida y ya en el cigoto entran en función unos genes que irán
activando a otros genes [1]. Los avances en Genética del Desarrollo y el
análisis de los genomas han puesto en evidencia que, en lo que afecta a las
decisiones de organización corporal, en todas las especies multicelulares hay
dos tipos de genes: los «genes estructurales» que son los responsables
directos de las estructuras morfológicas, dado que cuando se activan dan lugar
a los tipos de proteínas que determinan la función específica de cada célula, y
los «genes reguladores», que son los que dirigen la expresión de los genes
estructurales tanto en tiempo como en lugar. Buscando un símil fácil de
entender, los genes reguladores son los que dictan las órdenes mientras que
los genes estructurales son los encargados de ejecutarlas. Es como el director
de una orquesta y los músicos que la componen. Los genes reguladores tienen
la batuta del desarrollo. De este modo, bajo ciertos estímulos, que
normalmente tienen que ver con el ambiente celular, se activa el gen regulador
necesario para a su vez estimular la expresión de los genes estructurales que
determinan la especialidad que ha de adquirir una célula y sus futuras
descendientes. Como consecuencia, la célula o el tejido en que esto se va
especializando. La especialidad de una célula depende de las proteínas que
posee, y éstas son el resultado de los genes estructurales bajo la batuta del
regulador.
Si en un organismo pluricelular complejo existen células diferenciadas,
es porque en ellas están funcionando unos genes al tiempo que están
reprimidos otros. Como sabemos, los genes se expresan mediante la
transcripción de los ARN mensajeros y éstos se traducen en proteínas. El
análisis de los ARN-m de cada célula nos permite también conocer las
actividades diferenciales de que depende la especialidad de la célula
analizada, es lo que se llama el «transcriptoma» de las células. La actividad
genética diferencial también puede conocerse a través de los análisis de la
denominada «proteómica», el examen de las proteínas producidas en las
diferentes células, tejidos u órganos durante el desarrollo. El análisis de la
identidad y cantidad de las proteínas de una célula es más difícil que el de los
ARNm, pero es clave para entender cómo se expresa el genoma completo.
De acuerdo con esto el desarrollo de un ser vivo pluricelular y complejo
a partir del cigoto tras la fecundación, se debe a dos mecanismos:
a) el aumento de las células, por sucesivas divisiones celulares conservando
todas ellas la misma información genética,
b) La diferenciación celular, consistente en una especialización como
consecuencia de la expresión diferencial de los genes estructurales bajo la
batuta de los genes reguladores.
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De este modo, en distintos tejidos y órganos y en distintos momento a lo
largo del tiempo del desarrollo, se van activado o silenciado unos u otros
genes, mediante fenómenos de regulación de la expresión. De este modo, la
secuencia de formas y modificaciones a lo largo del desarrollo embrionario y
más tarde fetal, la morfogénesis, se explica como consecuencia de un
«programa» de actividades genéticas perfectamente establecido desde el
momento de la fecundación.
Los avances de la tecnología del ADN han permitido el abordaje del
análisis de los genomas en las últimas décadas, dando lugar a varias líneas de
actuación. De este modo, una vez que se ha conseguido descifrar el mensaje
genético completo del genoma de una especie y tras conocer el papel
funcional de los genes que contiene, se trata de desvelar esta información, a
modo de un «libro de instrucciones», para desentrañar el programa y desvelar
cómo se materializa el desarrollo morfogenético.
De una serie de especies adoptadas como modelo se han hecho
avances muy significativos para conocer el proceso del desarrollo. La
fenomenología que hoy sabemos acompaña el desarrollo paulatino de un
embrión por sucesivas divisiones celulares, la formación de gradientes y
campos morfogenéticos, determinantes de la existencia de linajes celulares
diferenciados entre sí, ha sido objeto de numerosos estudios en organismos
sencillos como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster o el gusano
nematodo Caenorhabditis elegans y constituye una de las páginas más
brillantes de la moderna Biología.
Hoy sabemos que de la actividad de un sólo gen regulador en un
momento dado surge la señal molecular de la que depende la activación de
uno o más genes estructurales. Desde un punto de vista de la jerarquía de las
actividades genéticas, los genes reguladores son más trascendentes que los
estructurales en la marcha general del desarrollo morfogenético, dado que son
los que dirigen el proceso y marcan la pauta de la diferenciación celular, y por
consiguiente la aparición de un tipo de tejido, la reorganización de una serie de
células para conformar un órgano.
Una vez que ha surgido y se ha organizado un determinado tejido,
órgano o sistema, la propia actividad de las células de éste, determina la
síntesis de nuevas proteínas específicas, que se acumulan en el citoplasma
celular y pueden ejercer como factores inductores de la actividad de otros
genes reguladores. Éstos, a su vez, pueden inducir o reprimir la actividad de
nuevos genes estructurales y así sucesivamente. De este modo, las
actividades genéticas funcionan en cascada, y se activan o inactivan en el
momento en que toca y donde toca.
Conservación evolutiva de los genes reguladores de la morfogénesis
En 1977, Francois Jacob, Premio Nobel de Medicina por su brillante
contribución al conocimiento de los mecanismos de expresión génica, propuso
como metáfora que «la evolución funciona como un ingeniero» que, a falta de
elementos nuevos para construir máquinas, tuviese que manejar elementos
viejos previamente existentes para hacerlas. Las sucesivas especies qu fuesen
apareciendo por evolución tenderían a conservar los genes, pero también a
modificarlos por mutaciones o modificaciones que se irían acumulando a lo
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largo de las generaciones. Estas modificaciones, incluso acompañadas de la
duplicación de genes y su posterior diversificación,
haría que su
funcionamiento sufriese también variaciones, contribuyendo a la diversidad de
formas y tipos de adaptación.
Investigaciones recientes sobre la estructura de los genes y en particular
la evidencia que se va acumulando a través de los proyectos genoma,
confirma e incluso magnifica la idea de Jacob. De acuerdo con Jacob, lo que
diferencia a una mariposa de un león, una mosca de un pato, un gusano de
una ballena, o un chimpancé de un hombre, en lo que a la organización
genómica se refiere, se debe mucho menos a la diferencia en su contenido
genético que al modo en cómo se ha reorganizado y modificado en el
funcionamiento de los genes constituyentes.
En los últimos años se ha demostrado que los genes y moléculas
reguladoras y los mecanismos de regulación son prácticamente los mismos en
toda la escala evolutiva de los seres vivos pluricelulares –metazoarios-.
Aunque el papel regulador haya sufrido algunos cambios en cuanto a los
genes bajo su mando, el orden de actuación, o las zonas del organismo en que
se manifiesta su actividad, siguen siendo los mismos. Así por ejemplo, los
principales factores reguladores de la expresión genética y todos los sistemas
de comunicación de señales inter- e intracelulares, desde los que se basan en
receptores de tirosina-kinasa hasta los canales de hierro, están muy
conservados en todos los eucariotas pluricelulares. Cuando se estudian las
secuencias de los genes que codifican esos factores en diferentes especies de
animales, se comprueba además que su extraordinaria conservación
estructural es comparable al del papel funcional general de muchos de ellos,
en la formación de patrones y en su contribución a la órganogénesis que da
lugar a diferentes morfologías del adulto y sistemas de desarrollo.
Otro
hecho
de
importancia es el de la
extraordinaria conservación
de los genes que intervienen
en
el
desarrollo
en
invertebrados y vertebrados,
como la mosca de la fruta
Drosophila melanogaster y el
ratón. De esta forma, se ha
encontrado una sorprendente
similitud en la estructura y
función de los llamados
genes «homeóticos», que
intervienen en decisiones
sobre el papel que jugarán,
las células del embrión
durante
su
desarrollo
temprano en la morfología
del
organismo
en
construcción. Los genes
homeóticos más importantes se denominan Hom en los invertebrados y Hox en
los vertebrados. Estos sistemas se han encontrado en todos los grupos
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animales y están asociados en forma de complejos de varios genes, muy
próximos entre sí en los mismos cromosomas, lo que sugiere un origen común
a base de la duplicación de genes ancestrales. En el caso de los vertebrados,
como el ratón o el hombre, están involucrados en el control del desarrollo un
conjunto de genes Hox, que son los reguladores que dirigen la expresión de
otros genes estructurales, que codifican proteínas específicas. Este conjunto
de elementos ha sido denominado «sintagma» por Antonio García-Bellido.
Un caso notable es el de la similitud entre las agrupaciones de genes
homeóticos Hox, de los Mamíferos, los de los sistemas HOM-C del coleóptero
Tribolium castaneum y los llamados ANT-C y BX-C de Drosophila
melanogaster. Es interesante el hecho de que los genes presenten sus
subunidades génicas dispuestas en un orden lineal correspondiente al de su
expresión espacial corporal. Se ha propuesto que los genes homeóticos Hom y
Hox aparecieron al mismo tiempo que la segmentación, en la explosión de
formas de vida durante el Cámbrico, hace unos 570 millones de años. Sin
embargo se han encontrado genes homólogos a los Hom y Hox en plantas,
hongos, gusanos y otros animales no segmentados, como medusas y
esponjas, lo que parece indicar que el origen de los genes precursores de los
complejos Hom y Hox, que intervienen en las decisiones del desarrollo corporal
de los animales, es incluso anterior al origen de los invertebrados, tal vez al de
los seres pluricelulares en el Precámbrico, y desde luego muy anterior a la
diversificación de los animales y a la evolución de un eje corporal anteroposterior diferenciado. Este es un claro ejemplo de cómo viejos genes muy
conservados han podido intervenir en la macroevolución, manteniendo su
papel regulador pero interviniendo de forma diferencial en los planes generales
del desarrollo ontogenético.
Antonio García Bellido, explica de la siguiente forma el asombroso
impulso macroevolutivo del Cámbrico que condujo a la aparición de muy
diversas formas de vida en apenas 10 millones de años: «Una gran variedad
de philla de organismos Protostomos (gusanos anélidos, moluscos y
artrópodos), y los Deuterostomos (equinodermos y cordados) han surgido en
un ‘Big-Bang’ entre 530 y 520 millones de años, en la base del Cámbrico (550500 millones de años.), con una impresionante explosión de la diversidad y
disparidad morfológica. El registro fósil del Cámbrico incluye miembros de más
de treinta planes corporales correspondientes a unos hábitats bentónicos
marinos de costa comparables a los actuales; unos hábitats aparentemente
constantes y estables». Esto significa, que en un lapso de tiempo, en
ambientes muy estables y por lo tanto sin una gran presión de la selección
natural, surgieron nuevos sistemas genéticos reguladores de la morfogénesis,
a partir de viejos genes presentes en organismos más simples previamente
existentes. Estos sistemas genéticos nuevos condujeron a la aparición de
modos de locomoción completamente nuevos y a numerosos tipos de seres
depredadores bentónicos y pelágicos, filtradores, recolectores, carroñeros y
detritivoros que dragaban, andaban, flotaban, se adherirían a las rocas o
nadaban [3]. La explosión del Cámbrico llenó muchos de los nichos ecológicos
presentes en los hábitats marinos poco profundos y dio paso a todos los
importantes grupos de animales existentes en la actualidad. Un matiz
importante es la escasa o nula importancia de la selección natural en esta
explosión, que sin embargo operaría después para permitir la continuidad de
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los nuevos organismos surgidos o eliminarlos, como lo demuestra la
desaparición sin remisión de muy diversas y raras formas de vida (animales
con concha y otros de cuerpo blando de difícil clasificación) que circunscriben
sus restos fósiles a la citada etapa, muy bien representada en los fósiles de
hace unos 540 millones de años hallados en Burgess Shale, en el Yoho
National Park en las Montañas Rocosas cerca de la ciudad de Field en la
Columbia Británica (Canadá).
[1] N. Jouve, «Entidad del embrión Humano. Una explicación genética
del desarrollo embrionario y la macroevolución», en Arbil, 103 (2006)
http://www.arbil.org/103jouv.htm.
[2] F. Jacob, «Evolution and tinkering», en Science, 196 (1977), pp.
1161-1166.
[3] A. García Bellido, «Los genes del Cámbrico», en Rev. Real
Academia Ciencias Exactas Físicas y Naturales, 93 (1999), pp. 511-528.
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