UIP - Congresos ALAT

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Fibrosis Pulmonar
Idiopática
Enfermedad
Pulmonar
Difusa
Causa
conocida
drogas,colágeno
Relacionadas
a Tabaco
FPI
UIP
Neumonias
Intersticiales
Idiopáticas
Granulomas
NSIP
AIP
DAD
Otras
formas
COP
Bronquilitis
Respiratoria
EPI
LIP
Histiocitosis
Langerhans
LAM,
Vasculitis.
etc
Gomez y King 2007
ENFERMEDAD PULMONAR DIFUSA
107 casos en INT,1997, J.Navarro y A.Undurraga
EPD
N
%
EPD
N
%
Fibrosis pulmonar
idiopática
45
42
Bronquiolitis
respiratoria
1
0,9
Alveolitis alérgica
extrínseca
10
9,3
Neumonia eosinofílica 1
Enf. Tejido conectivo
10
Secuelas TBC
1
Edema pulmonar
agudo
10
Histiocitosis X
1
Silicosis
6
5,6
Sarcoidosis
1
Infecciones
5
4,6
SDRA
1
Secundario a drogas
3
2,8
Sin diagnóstico
13
12,1
10
0
80
SOBREVIDA DE
UIP
60
40
20
UIP
0
0
2
4
6
8
10
12 14
16 18
Años
Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.
Segumiento pacientes FPI/NIU
140
120
Numero
100
80
pacientes
60
40
20
0
0 año
6 meses
1 año
2 años
3 años
4 años>
Tiempo
Reyes y cols,INT,2005,Chile
ERJ,2010
An Official ATS/ERS/JRS/ALAT
Statement:Idiopathic Pulmonary
Fibrosis:Evidence-based Guidelines for
Diagnosis and Management
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Definición
•
•
•
•
•
Neumonia intersticial fibrosante crónica;
Progresiva y de causa desconocida;
Primariamente de adultos mayores;
Limitada al pulmón
Asociada con patrones histopatológicos y
radiológicos de UIP.
• Requiere exclusiones (exposiciones al
medio ambiente, a medicamentos o a
enfermedades sistémicas)
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Presentación Clínica
•
•
•
•
•
6ª y 7ª década de la vida
Más frecuente en hombres
Antecedentes tabáquicos
Disnea de esfuerzo y tos no explicada
Crepitaciones basales bilaterales e
hipocratismo digital
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Tabla 1: Datos demográficos, síntomas y signos
principales de pacientes con FPI/NIU.
No de pacientes
F/M
Edad años
Síntomas
Tos (%)
disnea (%)
Signos
hipocratismo (%)
crepitaciones (%)
121
63 / 58
58
76
79
36
79
Reyes, INT,Chile,2005
Características de la muestra.
n
%*
Edad (media ± DE)
Sexo (Hombres)
58 ± 8 años
59
41,5
Sintomáticos
Fuma / Fumaba
Fibrosis familiar
Hipocratismo digital
128
79
10
60
90,1
56,0
7,3
43,5
* Sobre 142 pacientes
Salinas 2012,INT,Chile
Prevalencia e Incidencia
• Incidencia : 10.7/100.000 hab 7.4/100.000
(Bernalillo,Nmex,1994)
-UK 4.6/100.000 personas/año ;aumento anual
de 11% entre el 1991 -2003 (Gribbin,
Hubbard,2006)
-En US 6.8-16.3/100.000 (Raghu,2006)
• Prevalencia: 2 a 29/100.000 ( población general)
-Estudio reciente en US 14-42.7/100.000
(Raghu, 2006)
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Factores de Riesgo
• Humo de cigarrillo
• Exposiciones ambientales: polvos de
metal (plomo, acero, latón), de madera de
pino, granja, crianza de pájaros,
peluquería, corte o pulido de piedras,
ganado, exposición a polvos animales o
vegetales
• Agentes microbiológicos: EpsteinBarr,Hepatitis C, Herpes
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Criterios Diagnósticos
Exclusión de causas conocidas de EPI
Exposiciones del medio domésticas u
ocupacionales,enf.CV,drogas
Patrón de UIP en el TAC.AR
en sujetos no biopsiados
Combinaciones específicas de
patrones de TAC y Biopsia Quirúrgica
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Criterios De TC Para Patrón UIP
Patron UIP (4)
Patrón PosibleUIP(3)
Inconsistente con UIP
(cualquiera)
Predominio basal y
subpleural
Predominio basal y
subpleural
Anormalidad
reticular
Anormalidad reticular Predominio peribronco
vascular
Panal (con o sin bronquiesctasias por tracción)
Ausencia de hechos Ausencia de hechos
de inconsistencia
de inconsistencia
Predominio superior o
medio
Extenso vidrio esmerilado
>que reticulado
Micronódulos profusos
(bilateral,> en lób,sup.)
Quistes(múltiples,
bilaterales lejos de panal
Mosaico difuso de
atenuación/atrapamiento
en 3 ó > lóbulos
Condensación
segmentaria o lobar
• ¿TAC AR sin panal pero con todos los
demás elementos de UIP incluyendo
Bronquiectasias por Tracción?
• Se propone categoría de “consistente con
patrón UIP”
(Ron du Bois,Eur Respir Rev 2012)
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
Criterios histopatológicos de patrón UIP
Patrón UIP
Patrón probable UIP
Fibrosis marcada, distorción
de la arquitectura y panal
distribución predominante
subpleural y paraseptal
Compromiso en parches por
fibrosis
Focos fibroblásticos
Ausencia de hechos contra
Fibrosis marcada, distorción
de la arquitectura y
panal
Ausencia de compromiso en
parches o FF pero no
ambos
Sólo panal
Ausencia de hechos contra
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
Criterios histopatológicos de patrón UIP
Patrón posible UIP
Compromiso en parches o
difuso por fibrosis con ó
sin inflamación intersticial
Ausencia de otros criterios
de UIP
Ausencia de hechos contra
Patrón No UIP
Membranas hialinas *
COP **
Granulomas**
Inflamación intersticial +++
que infiltra lejos del panal
Cambios centrados en vía
aérea
Otros hechos que sugieran
diagnóstico alternativo
*Excepto exacerbación
**Puede haber focos o granulomas mínimos y aislados
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
PATRON TAC.AR
UIP
POSIBLE UIP
PATRON Bx.Quir
UIP
PROBABLE UIP
POSIBLE UIP
NO CLASIFICABLE
UIP
NO UIP
NO UIP
UIP
PROBABLE UIP
UIP
POSIBLE
POSIBLE UIP
UIP
NO
NO CLASIFICABLE
CLASIFICABLE
INCONSISTENTE
CON UIP
DIAGNOSTICO
PROBABLE UIP
NO UIP
NO UIP
UIP
POSIBLE UIP
PROBABLE UIP
POSIBLE UIP
NO CLASIFICABLE
NO UIP
NO UIP
Sospecha de Fibrosis Pulmonar Idiopática
si
¿Hay Causa Identificable de EPI?
no
TAC de Alta Resolución
Posible UIP
Inconsistente
con UIP
No UIP
Biopsia Quirúrgica Pulmonar
UIP,Probable
UIP,Posible
Fibrosis no
clasificable
Discusión
multi
Disciplinas
ES FPI
FPI /NO : Tabla diagnóstica
No es FPI
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
Historia Natural de La FPI
FUNCION RESPIRATORIA
AÑOS
Caída promedio CVF 150-200 ml/año
Ley, Collard,King AJRCCM 183,2011
Historia Natural de La FPI
FUNCION RESPIRATORIA
AÑOS
26 pacientes con < 6 meses de síntomas antes de su 1a consulta (progreso
rápido) y
88 pacientes con > 24 meses de síntomas ( progreso lento).
No hubo diferencias en edad, daño fisiológico y LBA.
Se identificaron 437 diferentes genes expresados.
Progreso rápido: sobrexpresaron genes relacionados con la
morfogénesis, el stress oxidativo, la migración y proliferación y genes de
los fibroblastos y las células de músculo liso. En éstos el LBA mostró un
aumento > 2 veces de metaloproteinasa 9 que inducía una migración de
fibroblastos mayor comparados con los de crecimiento lento y controles
Función y Síntomas
Exacerbaciones agudas
UIP/IPF
Años
1
2
3
4
Leslie 2008
Exacerbaciones en FPI
• Deterioro rápido, clínicamente
significativo, sin causa aparente
que lo explique, en período
máximo de 30 días
483 pacientes con FPI seguidos por 25 meses:
Sobrevivientes a largo
plazo
Sobrevida > 7 años
6.4%
Progresores rápidos
sobrevida < 1 años
4.3%
Progresores lentos con exacerbaciones
20.5%
Progresores lentos sin exacerbaciones
68.8%
SOBREVIDA EN PACIENTES CON FPI CON Y SIN
EXACERBACIONES AGUDAS (EA).
Talmadge King,AJRCCM,vol 172,2005
84 sin EA 35.2 meses de sobrevida
media vs 21.8 meses en 39 con EA
¿Cómo se diagnostica una exacerbación aguda de una FPI?
FPI diagnosticada previa o
concurrentemente
Empeoramiento de disnea en ≤ 30 días
Clínicamente significativo, sin causa
identificable
TAC : UIP + vidrio
esmerilado ó
consolidaciones
+
LBA ó aspirado
traqueal:sin
infección
+
Excluir
ICI,TEP,otra causa
de injuria
Casos incompletos: sospecha de exacerbación de UIP
PATRON DE TAC Y
SOBREVIDA
Línea amarilla: patrón periférico
Línea púrpura: patrón multifocal
Línea verde: patrón difuso
Akira et al AJRespir Crit Care
Med V178,2008
DAD
COP
GRANDES
FOCOS
FIBROBLASTICOS
Churg et al
AJ Pathol Feb 2007
Otras Condiciones Que Modulan La Evolución de FPI
RGE
FUNCION RESPIRATORIA
FPI+
E
HP
TTos
ATC
CA
AÑOS
HIPOTESIS EPITELIAL
Micro aspiración
Cigarrillo
Células del
epitelio
alveolar
Autoinmunidad
Inflamación
Desconocido
Injuria
epitelial
Proliferación de fibroblastos
Activación de depósito de colágeno
Fibrosis pulmonar
Estímulo pro
apoptótico
Hechos Asociados Con Aumento Del
Riesgo de Mortalidad en FPI
• Factores basales
-Nivel de disnea
-DLCO < 40% del teórico
-Desaturación <88% en 6MWT
-Grado de panal en TAC
-Hipertensión pulmonar
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
1.00
Supervivencia según DLCO inicial
menor a 40 % del teórico.
0.00
0.25
0.50
0.75
p < 0,001
0
12
24
36
48
60
72
84 96
Meses
DLCO > 40 %
n = 129
108 120 132 144 156 168
DLCO < 40 %
Salinas y cols,2012
Hechos Asociados Con Aumento Del
Riesgo de Mortalidad en FPI
• Factores longitudinales
-Aumento en el nivel de disnea
-Disminución en CVF >10% valores absolutos
-Disminución en DLCO > 15% valores absolutos
-Empeoramiento de fibrosis en el TAC
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
Supervivencia según cambio anual
porcentual de la CVF
n = 121
Salinas y cols,INT,Chile,2012
Biomarcadores Séricos y de LBA*
•
•
•
•
•
•
•
KL-6 (Krebs von den Lungen)
Proteina del surfactante A y D
CCL 18 sérico
Péptido natriurético cerebral
MMP 1 y 7
SP-A en LBA
Fibrocitos circulantes
*Pobre especificidad, estudios limitados,no
prospectivos,no validados
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
RGE,cigarrillo,virus
Genética
Vejez
Muerte Cel I y II
Proliferación
y migración
celular
Aumento
permeabilidad
vascular
Fibrocitos
céls.mesenquimáticas
miofibroblastos(EMT)
:factores de crecimiento y
quemokinas: migración de
fibroblastos residentes y
fibrocitos,TGFβ,EMTy
miofibroblastos
King,Pardo,Selman,Lancet 2011
King,Pardo,Selman 2011
FIN
Muchas Gracias
Factores Genéticos en FPI
•
•
•
•
Fibrosis Idiopática Familiar < 5% (cluster en Finlandia)
ELMOD 2 gen en cromosoma 4q31
Pedigree muestran > de un tipo de EPI
Transmisión autosómica dominante con penetración
variable
• Mutaciones en gen de proteina del surfactante C ó A2
(SFTPA2)
• Diversos componentes del gen de la telomerasa, que
resulta en acortamiento de los telómeros(15% de la FPI
familiar y 3% de la esporádica)
• Diversas comunicaciones no validadas; hasta el
momento no hay factores genéticos consistentemente
asociados a FPI esporádica
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Mal adaptación de
procesos reparativos
Patogénesis de la Fibrosis Pulmonar Idiopática
Respuesta
reactiva
aberrante
EGF
MMP1
MMP7
Coágulo
Pulmón viejo
susceptible
Apoptosis de AEC
FIBROSIS
Modificado de Selman 2011
p.ej.
recapitulación
de vías
embriológicas
EMT
Activación y
expansión de
miofibroblastos
Fibroblastos
“susceptibles”
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