Comparación de dos Grupos en Presencia de Riesgos Competitivos

Estadı́stica Aplicada: ”Didáctica de la Estadı́stica y Métodos Estadı́sticos en Problemas
Socioeconómicos”
VII Coloquio Regional de Estadı́stica
XII Seminario de Estadı́stica Aplicada IASI
III Escuela de Verano CEAES
Universidad Nacional de Colombia, Sede Medellı́n. Medellı́n, 20-23 de Julio de 2010
Comparación de dos
Grupos en Presencia de
Riesgos Competitivos
Marı́a Carolina Paz S. a , Sergio Yanez Canal
b
Email: mcpazs@unal.edu.co
a. Estudiante de Maestrı́a en Ciencias - Estadı́stica, Universidad Nacional de
Colombia - Sede Medellı́n.
b. Profesor Asociado, Universidad Nacional de Colombia - Sede Medellı́n
Resumen
Se realiza una comparación entre el método tradicional Log - Rank basado en
la causa especı́fica de riesgo y el método de Gray en presencia de riesgos
competitivos (Competing Risks), el cual tiene en cuenta la estimación de la
Función de Incidencia Acumulativa (CIF) que depende de la hazard de la
subdistribución para cada riesgo competitivo. Se enfatizará en la pregunta a
resolver, para explicar las caracterı́sticas de cada metodologı́a e ilustrar sus
diferencias.
Palabras claves: Censura, Log - Rank, Hazard de la Subdistribución, Causa
Especı́fica de Riesgo, Función de Incidencia Acumulativa.
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Comparison of two Groups
in Presence of Competing
Risks
Marı́a Carolina Paz S.a , Sergio Yanez Canal
b
Email: mcpazs@unal.edu.co
a. Student of Master of Science - Statistics, Universidad Nacional de Colombia
- Sede Medellı́n.
b. Associate Professor, Universidad Nacional de Colombia - Sede Medellı́n.
Abstract
A comparison between the traditional method Log - Rank based on the
specific cause of risk and the method of Gray in the presence of competing
risks, which takes into account the estimated cumulative incidence function
(CIF) which depends on the hazard function of the subdistribution for each
competing risk. Emphasis will be placed in question to resolve, to explain the
features of each methodology and illustrate their differences.
Key words: Censoring, Log - Rank, Hazard function of the subdistribution,
Cause specific hazard, Cumulative incidence function.
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0.1
Introducción
Los diferentes métodos tradicionales propuestos como el análisis de sobrevivencia presumen que solo existe un evento de interés, sin embargo, en las situaciones
de la vida cotidiana esto no sucede. En general, un individuo puede experimentar más de un tipo de evento, por ejemplo, el evento de interés y un evento
de riesgo competitivo (Competing Risks) y la ocurrencia de cualquier evento
imposibilita la observación del otro evento. Por lo tanto, en presencia de Competing Risks, los métodos usuales de sobrevivencia pueden no ser apropiados en
el análisis de tiempos de eventos. Para eliminar este efecto, se han propuesto
diferentes técnicas para el análisis de tiempos de eventos en presencia de Competing Risks, en particular Gray en 1988 propone un método que tiene en cuenta
la estimación de la Función de Incidencia Acumulativa (CIF) que depende de
la Hazard de la Subdistribución para cada riesgo competitivo.
0.2
Métodos
La distribución de probabilidad para el tiempo de falla T puede ser caracterizado
por una función de distribución acumulada (CDF), una función de densidad de
probabilidad (PDF), una función de sobreviviencia (SF) o una función hazard
(HF). La selección de cualquiera de estas funciones depende de la conveniencia
de la especificación del modelo, interpretación o desarrollo técnico1 .
1 L.A.
Escobar. W.Q. Meeker. (1998). Statistical Methods for Reliability Data. John Wiley
and Sons, INC
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Figure 1: Funciones tı́picas en tiempos de falla.
Función de Distribución Acumulada
La función de distribución acumulada (CDF) de T, F (t) = P r(T ≤ t), da
la probabilidad que una unidad fallará antes del tiempo t. Alternativamente,
F (t) puede ser interpretada como la propoción de unidades en la población que
fallarán antes del tiempo t.
Función de Densidad de Probabilidad
La función de densidad de probabilidad (PDF) puede ser usada para representar
frecuencias relativas de tiempos de falla como una función del tiempo. La PDF
para una variable aleatoria continua T es definida como la derivada de F (t) con
respecto a t, esto es: f (t) =
dF (t)
dt .
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Función de Sobrevivencia
La función de sobrevivencia (SF), también conocida como la función de fiabilidad
es el complemento de la función de distribución acumulada, S(t) = P r(T > t) =
R∞
1 − F (t) = t f (x)dx, y da la probabilidad de sobrevivir más allá de un tiempo
t.
Función Hazard
La función Hazard (HF), es la función de tasa instántanea y es definida por:
h(t) =
lim P r(t<T ≤t+4t|T >t)
4t
4t→0
=
f (t)
1−F (t)
La función hazard expresa la probabilidad de fallar en el próximo intervalo
pequeno de tiempo, dado un tiempo de sobrevivencia t.
Censura2
La censura restringe la habilidad para obsevar los tiempos de falla exactamente.
La censura es común en el análisis de fiabilidad y surge por un número diferente
de razones.
• Censura tipo I: En general, hay limitaciones sobre la duración de las pruebas de vida u otros estudios de fiabilidad y, como resultado, los datos
deben ser analizados antes de que todas las unidades fallen. Se establece
un tiempo especı́fico y se contabiliza el número de unidades que fallaron.
• Censura tipo II: Hace referencia a que una prueba de vida se termina
después de que se ha inspeccionado un número x de unidades que han
fallado.
2 L.A.
Escobar. W.Q. Meeker. (1998). Statistical Methods for Reliability Data. John Wiley
and Sons, INC
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• Censura por intervalo: Las observaciones censuradas por intervalo consisten en que las fallas son descubiertas sólo en tiempos de inspección. Si
una unidad ha fallado en su primera inspección, se dice que la observación
está censurada a la izquierda. Si la unidad no ha falllado en el tiempo
de la última inspección, es censurada a la derecha, el lı́mite superior del
intervalo para este caso es ∞.
La función de verosı́militud es igual o aproximadamente proporcional a la probabilidad del conjunto de datos. Para un cojunto de datos dado y un modelo especı́fico, la verosı́militud es vista como una función de un modelo de parámetros
desconocidos. La forma de la función de verosı́militud dependerá de factores
como:
• El modelo de probabilidad asumido.
• La forma de los datos disponibles (Censurado, censurados por intervalo,
etc).
• La pregunta o foco del estudio. Esto incluye los problemas relacionados
para la identificabilidad de parámetros (por ejemplo, la habilidad o la no
habilidad de los datos para estimar ciertas caracterı́sticas de un modelo
estadı́stico).
La verosı́militud total puede ser escrita como la probabilidad conjunta de los
datos. Asumiendo n observaciones independientes, la verosı́militud muestral es:
L(p) = L(p; DAT A) = c
Qn
i=1
Li (p; datai )
Donde Li (p; datai ) es la probabilidad de la observacin i, datai son los datos por
observación i, y p es el vector de parámetros a ser estimados. Para estimar p a
partir de los datos disponibles, se deben encontrar valores de p que maximice
L( p).
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Las contribuciones a la verosı́militud de las observaciones censuradas a la derecha,
de las observaciones censuradas a la izquierda y de las observaciones censuradas
por intervalo, es simplemente la probabilidad de falla en el intervalo de incertidumbre correspondiente.
Tabla 1. Contribuciones para la verosı́militud de los diferentes tipos
de censura
Tipo de Censura
Rango
Verosmilitud
di observaciones censuradas por intervalo en ti−1 y ti
ti−1 < T ≤ ti
[F (ti ) − F (ti−1 )]di
li observaciones censuradas a la izquierda en ti
T ≤ ti
[F (ti )]li
ri observaciones censuradas a la derecha en ti
T > ti
[1 − F (ti )]ri
De ahı́ que la verosı́militud queda expresada como:
L(p; DAT A) = c
Donde n =
m+1
X
Qm+1
i=1
l
d
ri
[F (ti )] i [F (ti ) − F (ti−1 )] i [1 − F (ti )]
(dj + rj + lj ) y c es una constante que depende del esquema de
j=1
inspección pero no de los parámetros p.
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Figure 2: Contribución a la verosı́militud de los diferentes tipos de censura
Competing Risks
Competing Risks se describe como la situación en la cual un individuo puede
experimentar más de un tipo de evento. Cada estudio en Competing Risks
incluye el tiempo de falla, T ≥ 0, el cual puede ser censurado a la derecha, y
J {1, 2, ..., m} el tipo de falla, el cual será desconocido si T es censurado 3 .
El aspecto fundamental del modelo es la distribución conjunta de T y J.
Función de Sub-distribución o Función de Incidencia Acumulativa (CIF)4
La CIF. o la subdistribución, para un evento de tipo i (i= 1,2,...,p) está definida
como la probabilidad conjunta:
3 R.Prentice,
J.D. Kalbfleisch, Jr. Peterson, N. Flournoy,V.T. Farewell, N.E. Breslow.
(1978). The analysis of Failure Times in the Presence of Competing Risks. Biometrics. Vol.
34, No. 4: 541 - 554
4 M. Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley and Sons:
Chichester.
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Fi (t) = P (T ≤ t, C = i)
Es decir, es la probabilidad que un evento de tipo i ocurra antes o en el tiempo t.
La función de distribución general es la probabilidad que un evento de cualquier
tipo ocurra antes o en el tiempo t.
F (t) = P (T ≤ t) =
Pp
i=1
P (T ≤ t, C = i) =
Pp
i=1
Fi (t)
La función de distribución general es igual a la suma de CIFs, para todos los
tipos de eventos.
En el caso donde no hay censura, se ha propuesto una estimación empirı́ca de
la Función de Incidencia Acumulativa para el evento de tipo i, que puede ser
obtenida como:
F̂i (t) =
N umero de observaciones con T ≤t y C=i
n
donde n número total de observaciones.
La función de sobrevivencia es la probabilidad que un evento de tipo i no acurra
en el tiempo t y es definido como:
Si (t) = P (T > t, C = i)
La función de subdistribución no es una correcta distribución puesto que puede
tomar valores hasta P (C = i) porque
lim
t→∞ Fi (t)
= P (C = i)
Se puede notar además que:
Fi (t) + Si (t) = P (C = i)
La función de subdensidad para eventos de tipo i es definida como:
fi (t) =
∂Fi (t)
∂t
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La subhazard puede ser definida en términos matemáticos como:
lim
δt→0
hei (t) =
n
P (t<t≤t+δt,C=i\T >t
δt
o
Y es interpretada como una tasa de falla instantánea.
La función hazard general de un evento de cualquier tipo puede ser encontrada
sumando todas las subhazards:
h(t) =
Pp
i=1
e
h(t)
La subhazard puede ser expresada como: e
hi (t) =
fi (t)
Si (t) .
Sin embargo, realizando
una simplificación se obtiene:
hei (t)
=
lim
δt → 0
P (t < t ≤ t + δt, C = i \ T > t
δt
=
fi (t)
S(t)
En contraste , la función hazard de la subdistribución es definida como:
γi (t) =
lim
δt→0
n
P (t<T ≤t+δt,C=i\T >t o (T ≤t y C6=i)
δt
γi (t) =
o
fi (t)
1−Fi (t)
Desde el enfoque de variables latentes basadas en una colección de p tiempos
latentes, se define la función de sobrevivencia multivariada conjunta 5 :
S(t1 , t2 , ..., tp ) = P (T1 > t1 , T2 > t2 , ..., Tp > tp )
La causa especı́fica de riesgo (cause - specific hazard) es definida como la hazard
de la distribución,
i (t))
hi (t) = − ∂log(S
=
∂t
fi (t)
Si (t)
En el caso donde los p tiempos latentes sean estadı́sticamente independientes,
esta causa especı́fica de riesgo es idéntica a la subhazard.
5 M.
Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley and Sons:
Chichester.
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Método Log - Rank
Frecuentemente es de interés realizar una prueba de hipótesis acerca de la igualdad de dos o más funciones de sobrevivencia, generalmente es usado un procedimiento no paramétrico denominado Log - Rank test o también conocido como
Mantel - Haenszel test. Sea m y n (m+n = N) el número de pacientes en dos
grupos comparados en un ensayo clı́nico. Se define una D - secuencia como un
vector indicador de variables aleatorias, Di , donde un valor observado, di , es 1
si la i - ésima muerte sucedió en el grupo I, y 0 si sucedió en el grupo II, para i
= 1,2,..., N 6 .
Se obtiene una tabla 2 X 2:
Muertos
Vivos
Total
Grupo I
di
mi − di
mi
Grupo II
1 − di
ni − (1 − di )
ni
Total
1
mi + ni − 1
m i + ni
Donde mi y ni son los números de pacientes vivos en cada uno de los dos grupos.
P
P
Esto es, mi = m − dj y ni = n − i + 1 + dj , donde cada sumatoria es desde
j = 1 a i − 1.
Bajo la hipótesis que la distribución de tiempos de sobrevivencia es la misma
en los dos grupos (lo cual implica independencia en las tablas) el valor esperado
de Di condicionado a los totales marginales está dado por:
Ei ≡ E(Di /d1 , d2 , ..., di−1 ) = mi / (mi + ni )
La varianza de Di condicionada a los totales marginales está dada por la varianza
hipergeométrica :
2
Vi ≡ V (Di /d1 , d2 , ..., di−1 ) = mi ni / (mi + ni )
6 L.R.
Muenz, S.B. Green,D.P. Byar. (1977). Applications of the Mantel - Haenszel Statistic
to the Comparison of Survival Distributions Biometrics, Vol. 33, No. 4:617 - 626
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De ahı́ que el estadı́stico Mantel - Haenszel está dado por:
P
P 2
Ej )
( DP
j−
Xi =
Vj
Donde cada sumatoria va desde j = 1 hasta i (i = 1, 2, ..., N ). Este estadı́stico
se distribuye χ2 con un grado de libertad.
Método Gray
El Método de Gray7 , compara los promedios ponderados de las funciones hazard
de la subdistribución para el evento de interés.
0
Suponga que hay K grupos independientes de sujetos, sea Tik
el tiempo de
0
el tipo de falla,
falla del i - ésimo sujeto en el grupo k, i=1,...,nk , y sea δik
0
0
0
δik
= 1, ..., J. Las parejas Tik
, δik
de diferentes sujetos en un grupo son asum-
idos independientes e identicamente distribuidas. La función de subdistribución
(Función de incidencia acumulativa) para fallas de tipo j en el grupo k, está
denotada por:
0
0
Fjk (t) = P (Tik
≤ t, δik
= j)
0
Sea Sk (t) = P (Tik
> t) = 1 −
P
j
Fjk (t) la función de la supervivencia para
sujetos en el grupo k, y sea
λjk (t) = fjk (t)/Sk (t)
la causa especı́fica de riesgo para fallas de tipo j en el grupo k.
Muchos de los trabajos realizados en el análisis del efecto de factores sobre los
riesgos competitivos se han concentrado en examinar su efecto sobre la función
de causa especı́fica de riesgo (λjk (t)). Sin embargo, el efecto de un factor sobre
la causa especı́fica de riesgo para un tipo particular de falla puede ser bastante
7 R.J.
Gray. (1988). A Class of K - Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence
of a Competing Risk Annals of Statistics, Vol. 16, No. 3:1141 - 1154
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diferente de su efecto sobre la incidencia acumulada de este tipo de falla (Gray,
1988).
Una forma más clara de la prueba estadı́stica propuesta es cuando sólo dos
grupos se comparan. Para este caso se propone que la prueba esté basada en
un puntaje de la forma:
RT
0
K(t)
h
i−1
h
i−1
ˆ
1 − F̂11 (t−)
dF̂11 (t) − 1 − F12 (t−)
dF̂12 (t)
Donde:
• F̂ik es la estimación de Fik .
• F̂ik (t−) es el lı́mite por izquierda de la función de incidencia acumulada
(CIF) para el evento de interés.
• K(t) es una adecuada función de peso elegida.
0.3
Ejemplo
La base de datos incluyó todos los pacientes identificados con un tipo de linfoma
folicular, registrados para realizarse un tratamiento en el Hospital ”Princess
Margaret” (Toronto), entre los anos 1967 y 1996, con la enfermedad en estado
temprano (I o II) y tratados únicamente con radioterapia (RT) o con radioterapia y quimioterapia (CMT). El objetivo de este estudio fue reportar a largo
plazo los resultados de este grupo de pacientes. El resultado al tratamiento fue
el siguiente: CR fue respuesta completa y NR fue no respuesta. Aquellos con
CR tuvieron recaı́das locales, distantes o ambas. Aquellos con NR nunca estuvieron libres de la enfermedad y son considerados como fallas locales. El tiempo
para la primera falla fue calculada en anos a partir de la fecha de diagnóstico.
Para los pacientes con no respuesta el tiempo para la primera falla fue tomada
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Figure 3: CIFs para la enfermedad
el primer dı́a. Para aquellos con CR pero sin recaı́da, el tiempo para la primera
falla fue calculado hasta el último dı́a de seguimiento8 .
El evento de interés corresponde a la no respuesta al tratamiento o recaı́da y la
muerte del paciente constituye el competing risks. Existen 272 eventos de interés
(24 no respuestas, 248 recaı́das) y 76 observaciones del evento de competing risks
(muerte sin recaı́da). Dos grupos son definidos basados en la edad, uno con los
pacientes mayores a 65 anos y el otro con lo menores a 65 anos.
Como se puede observar en la Figura 3, el p - valor obtenido por el método
de Gray (p = 0.105) es claramente diferente que el obtenido usando el método
tradicional Log - Rank, obteniendo un p - valor equivalente a 0.008, sugiriendo
que la distribución del tiempo de los dos grupos es diferente según el método
Log - Rank e iguales según el método de Gray.
Se observa además en la Figura 4, que las funciones de incidencia acumulativas
8 M.
Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley and Sons:
Chichester.
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Figure 4: CIFs para el riesgo competitivo
para los riesgos competitivos para los dos grupos son diferentes (p − valor <
0.001).
0.4
Discusión
Al realizar la comparación entre el método tradicional Log - Rank basado en la
causa especı́fica de riesgo y el método de Gray en presencia de riesgos competitivos (Competing Risks), se encuentra que al utilizar el método Log - Rank se
concluye que la distribución del tiempo de falla para los dos grupos en estudio
(Mayores de 65 anos y menores de 65 anos) son estadı́sticamente diferentes,
mientras que al utilizar el método de Gray se obtiene un p - valor mayor indicando que los grupos son iguales.
Es clara la diferencia en los resultados obtenidos al utilizar estos métodos, el
método de Gray arroja un p - valor grande, mientras que con el método de Log
- Rank se obtiene un p - valor mucho menor. Cabe resaltar, que el método
tradicional sólo toma en cuenta el evento de interés y los riesgos competitivos
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son ignorados (los demás eventos los trata como censura). Al realizar un análisis
de las funciones de incidencia acumulativas para el evento de interés es necesario
tener una información adicional sobre los riesgos competitivos. El método de
Gray toma en cuenta el evento de interés y los eventos de riesgos competitivos
para realizar el análisis de la información.
Referencias
[1] L.A. Escobar. W.Q. Meeker. (1998). Statistical Methods for Reliability
Data. John Wiley and Sons, Inc.
[2] L.R. Muenz, S.B. Green,D.P. Byar. (1977). Applications of the Mantel Haenszel Statistic to the Comparison of Survival Distributions Biometrics,
Vol. 33, No. 4:617 - 626.
[3] M. Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley
and Sons: Chichester.
[4] R.J. Gray. (1988). A Class of K - Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk Annals of Statistics, Vol. 16, No. 3:1141
- 1154.
[5] R.Prentice, J.D. Kalbfleisch, Jr. Peterson, N. Flournoy,V.T. Farewell, N.E.
Breslow. (1978). The analysis of Failure Times in the Presence of Competing Risks. Biometrics. Vol. 34, No. 4: 541 - 554.
17