Memoria del CIMA - Universidad de Navarra

CONTRA
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CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA | INVESTIGAR PARA CURAR
Centro de Investigación
Médica Aplicada (CIMA)
Avda. Pío XII, 55
E-31008 Pamplona
España
PORTADA
Investigar
para curar.
CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
INTERIOR PORTADA
INTERIOR CONTRAPORTADA
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
Investigar
para curar.
CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
Presentación4
1 Investigar para conocer
Investigación para la sociedad
8
Más de un decenio de investigación médica con 'nombres propios'
10
Excelencia investigadora 12
Innovación biomédica y transferencia de tecnología
13
Cómo colabora el CIMA con las empresas
14
Apuesta por la formación y el talento
16
2 Investigar para curar Programas VERTICALES
Hepatología 22
Oncología. Tumores sólidos 24
Oncohematología26
Neurociencias28
Enfermedades cardiovasculares
30
Programas TRANSVERSALES
Terapia génica y regulación de la expresión génica
Inmunología e inmunoterapia
Terapia celular y regenerativa
Terapias moleculares
32
34
36
38
PLATAFORMAS TECNOLÓGICAS
Genómica41
Proteómica41
Bioinformática41
Imagen 42
Citometría42
Banco de muestras biológicas
43
Producción y experimentación animal
43
3 INVESTIGAR para servir
Mecenazgo, patrocinio y filantropía. Financiación competitiva de proyectos
Cara a cara frente a la enfermedad
46
48
El CIMA: cifras y resultados50
Selección de publicaciones científicas del CIMA (2012-2015)
52
Invenciones biomédicas o patentes 54
Pipeline de productos en desarrollo
56
2
3
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
Presentación
C
ésar tiene diecisiete años y
sufre una enfermedad rara.
Su padecimiento es de origen
genético y sabe que no tiene
cura. Acude al hospital con
frecuencia para recibir tratamientos que
sólo mitigan sus síntomas.
César es un ejemplo de los pacientes
para quienes trabajamos en el Centro de
Investigación Médica Aplicada, CIMA, donde
investigamos formas avanzadas de terapia
aprovechando el conocimiento de nuestros
científicos.
Desde el año 2002, en el CIMA buscamos
remedios tanto para enfermedades muy
frecuentes y de alto impacto social, como
para enfermedades a menudo olvidadas.
Nuestra actividad científica pretende ampliar
el conocimiento de la biología humana, de
manera que la identificación de mecanismos
celulares nos permita diseñar nuevas
terapias y medios diagnósticos. Éste es un
trabajo fascinante, especialmente en los
tiempos actuales en los que la revolución
del conocimiento del genoma humano nos
brinda nuevas oportunidades.
DR. JESÚS M.
HERNÁNDEZ CABRERO
Director general del CIMA, Centro
de Investigación Médica Aplicada
de la Universidad de Navarra
La investigación del CIMA tiene una
profunda orientación al paciente facilitada
por su relación estratégica con la Clínica
Universidad de Navarra. Nuestro centro
también se beneficia de la experiencia de las
facultades de Medicina, Ciencias, Farmacia
y Enfermería, enriqueciéndose con la
actividad académica e investigadora propia
4
del entorno de la Universidad de Navarra,
impulsora del proyecto.
destacar la publicación de un número
considerable de trabajos científicos, la
formación de nuevos investigadores con
centenares de tesis doctorales, la solicitud de
numerosas patentes y la creación de varias
compañías biotecnológicas, algunos de cuyos
productos han alcanzado fases de desarrollo
clínico.
Esta memoria se escribe desde la ilusión y
el agradecimiento. Desde la ilusión, porque
nos encontramos todavía en los inicios de
un gran proyecto. En el CIMA pretendemos
conectar el saber científico con las
necesidades de los pacientes. Este proceso
puede durar años y nuestro compromiso
consiste en ponerlo en marcha en la
buena dirección para que progrese hasta
convertirse en una ayuda para los enfermos.
Con este fin colaboramos activamente con
otros centros de investigación, nacionales e
internacionales, compañías biofarmacéuticas
y otros agentes sociales.
César y otros pacientes como él nos
proporcionan la motivación para seguir
afrontando este empeño y esperan nuestra
modesta contribución al avance de la ciencia
para la mejora de su salud.
Por ellos, investigamos para conocer,
investigamos para curar, investigamos para
servir.
Este informe también se escribe desde el
agradecimiento a todos aquellos que han
contribuido a que el CIMA sea un centro de
referencia en ciencia biomédica. Gracias, en
primer lugar, a los científicos de la Universidad de Navarra cuya ciencia asentó las
bases; gracias también a las quince empresas que se aliaron temporalmente en el año
2002 para poner en marcha el proyecto y
que lo han sostenido durante diez años.
No podemos olvidar tampoco el papel de
los donantes que, de una manera altruista,
han proporcionado —y proporcionan—
fondos para sufragar la investigación y sin
cuyo empuje es impensable el avance del
conocimiento.
Gracias a todos ellos, el CIMA ha alcanzado
importantes logros. Entre estos, cabe
5
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
Investigar
para conocer
◗ En 2002, tras cinco décadas de experiencia en investigación en el ámbito de la biomedicina, la Universidad de
Navarra promovió el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), a través de la Fundación para la Investigación
Médica Aplicada. Desde su creación, la misión del CIMA
ha sido realizar una investigación biomédica de excelencia basada en un conocimiento biológico de vanguardia y
orientada al beneficio de los pacientes.
◗ La Universidad de Navarra cumplió así una de sus aspiraciones: poner su conocimiento científico al servicio de la
sociedad, con un centro de investigación abierto al mundo
que contribuye al avance global de la ciencia biomédica y
a la mejora de la salud de los pacientes. El CIMA investiga
para aportar saber, y favorecer la innovación y el desarrollo,
mejorando, de esta manera, la salud de las personas.
◗ El CIMA, inaugurado por SS.AA.RR. los Príncipes de Asturias y de Viana, alberga a más de 300 profesionales que
investigan para encontrar soluciones a problemas médicos
que actualmente no tienen un tratamiento satisfactorio.
6
7
INVESTIGAR PARA CONOCER
Investigación
para la sociedad
La investigación del CIMA tiene como objetivos descubrir nuevos mecanismos de enfermedad y posibles dianas terapéuticas, identificar y validar
nuevos biomarcadores diagnósticos y desarrollar terapias para aquellas
enfermedades que suponen importantes retos médicos.
El cima está
integrado por equipos
multidisciplinares de
profesionales
Biólogos, bioquímicos, farmacéuticos, ingenieros, médicos,
químicos, técnicos de laboratorio, etc. trabajan de manera
sinérgica con otros profesionales de la Clínica Universidad de
Navarra, del resto de facultades
y centros del entorno biomédico
del campus biomédico universitario y del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra
(IDISNA).
Asimismo, el CIMA
colabora con
otros centros de
investigación,
empresas biotecnológicas y
farmacéuticas, e inversores que
permiten el desarrollo de los
productos de su investigación.
Estas colaboraciones externas
son esenciales para el avance
de la investigación hasta el
paciente y son el comienzo de
la innovación.
“La interacción entre la labor científica del
CIMA y de las Facultades de Ciencias Experimentales y de la Salud, y la actividad asistencial de la Clínica Universidad de Navarra
fomenta una investigación traslacional,
que une la investigación básica y la clínica
buscando soluciones de aplicación para el
paciente. Esta estrategia exige la búsqueda
de proyectos innovadores”
Dr. Jesús San MigueL,
director de Medicina
Traslacional de la
Universidad de Navarra
Y Premio Rey Jaime I 2013
de Investigación médica.
Investigación para el paciente
LA COLABORACIÓN CON
LOS MÉDICOS Y OTROS PROFESIONALES DE LA CLÍNICA
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
es esencial para que la
investigación progrese, ya
que ayuda a entender cuáles
son las necesidades del
paciente.. Al mismo tiempo, el
entorno clínico permite a los
8
investigadores disponer de un
banco de tejidos y muestras
biomédicas necesario para
el descubrimiento de nuevas
dianas terapéuticas.
■ De la cabecera
del paciente al laboratorio
El enfermo se convierte en el
punto de partida de nuestra
investigación.
9
Del laboratorio
a la cabecera del paciente.
Los laboratorios de investigación como el CIMA tratan de
proporcionar al paciente soluciones diagnósticas o terapéuticas, favoreciendo la investigación clínica y colaborando con
empresas biofarmacéuticas que
permitan la innovación.
■
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CONOCER
Más de un decenio
de investigación médica
con ‘nombres propios’
“La seriedad, rigor y profesionalidad que imprime la Universidad de Navarra a sus actividades nos animó a colaborar con
el CIMA. A esta motivación se
une el estímulo de poder ayudar
a los demás a través de la investigación. Por tanto, siempre
estaremos agradecidos y orgullosos de haber formado parte
de este proyecto”.
El CIMA fue posible gracias al interés de un grupo de empresas que
apostaron por un proyecto pionero, centrado en las necesidades del paciente, entre ellos: Abanca Corporación Bancaria, S.A; Alazady Biotecnológica S.L.; BBVA; Caja Navarra; Caja Rural de Navarra; El Corte Inglés. S.A.;
Infu-Capital, S.A.; Fundación IEISA, a través del Instituto de Educación e
Investigación S.A.; Loyalty Square, S.L; Masaveu Medicina, S.L.; Pontegadea; Sociedad de Desarrollo de Navarra, S.L. - Sodena; Ungría Patentes y
Marcas; y Unicartera Caja 2.
“Nuestra prioridad es generar conocimiento
biomédico y contribuir a trasladar los resultados
de la investigación a su aplicación clínica en el
mundo sanitario real, para mejorar la salud de los
pacientes y aumentar el bienestar social.
Por este motivo, la investigación del CIMA
ha de ser lo suficientemente diferencial,
innovadora y atractiva como para atraer el
interés de inversores y compañías farmacéuticas
que propicien el desarrollo nuestros productos”
La contribución
de ESAS empresas,
a través de un contrato de
transferencia de investigación y
tecnología, permitió la puesta en
marcha del centro.
A lo largo de estos años, y
gracias al talento de centenares
de investigadores y al apoyo de
sus socios, el CIMA ha realizado
descubrimientos en el mundo
biomédico que permitirán
ofrecer nuevas alternativas
para el manejo de diversas
enfermedades.
15
EMPRESAS APOSTARON
POR EL PROYECTO DE
INVESTIGACIÓN MÉDICA DE
CIMA.
DR. JESÚS M. HERNÁNDEZ CABRERO
DIRECTOR GENERAL DEL CIMA
10
CONSTITUCIÓN
DEL PROYECTO DEL CIMA
Representantes de los socios y autoridades políticas y académicas, en la
constitución de la Unión Temporal de
Empresas que financió inicialmente
el CIMA, el 3 de junio de 2003
LOYALTY SQUARE, S.L.
SOCIEDAD DE ALICIA KOPLOWITZ
“El Gobierno de Navarra apostó por impulsar el sector biotecnológico
de la Comunidad Foral de Navarra a través de Sodena como instrumento de desarrollo económico. Uno de pilares de dicho impulso fue
la creación del CIMA y por lo tanto Sodena acompañó a la Universidad
de Navarra junto a otros inversores privados en dicha iniciativa pionera
en España. De esta forma se financiaron tanto la investigación como el
desarrollo de proyectos biomédicos de CIMA que pudieran dar lugar
a iniciativas de spin-off empresariales alcanzando los objetivos inicialmente previstos: colocar a Navarra en la vanguardia del sector biotecnológico de España”.
CARLOS FERNÁNDEZ VALDIVIELSO
SOCIEDAD DE DESARROLLO DE NAVARRA, S.L. SODENA
11
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CONOCER
Innovación biomédica
y transferencia de tecnología
Excelencia investigadora
El CIMA apuesta por situarse en la vanguardia de la investigación biomédica en un entorno de innovación abierta. La Fundación para la Investigación Médica Aplicada promueve la colaboración con empresas para
el fomento de la investigación y la transferencia de tecnología. Con este
fin se han establecido acuerdos de colaboración con otras universidades,
centros tecnológicos, empresas, fundaciones y entidades del panorama
nacional e internacional.
La actividad científica del
CIMA ha generado publicaciones en revistas de alto
impacto científico, invenciones biomédicas patentadas,
coordinación de proyectos
internacionales, etc.
PUBLICACIONES CIENTÍFICAS
1.600
[+]
Los resultados científicos se han
presentado a la comunidad científica internacional en más de 1.600
publicaciones científicas, con un
índice de impacto acumulado
mayor de 8.000 puntos.
COMPAÑÍAS
SPIN OFF DEL CIMA
■ En 2004 los socios del CIMA
constituyeron Digna Biotech,
una compañía biotecnológica
cuya misión es desarrollar los
productos del CIMA hasta las
fases de investigación clínica.
Digna Biotech fomentó, a su
vez, la creación de dos spin off:
Hepacyl Therapeutics, dedicada
al desarrollo de terapias contra la
hepatitis C y otras enfermedades
del hígado; y Formune Vaccines,
centrada en el desarrollo de
vacunas terapéuticas para distintos
tipos de cáncer.
■ En 2015, el CIMA ha creado
Aligen Therapeutics para la
terapia génica de enfermedades
raras del hígado y Epical
Biosciences, para el tratamiento
epigenético del cáncer
PROYECTOS CONCEDIDOS
El CIMA cuenta con más de
600 proyectos concedidos
en subvenciones nacionales e
internacionales.
En concreto, durante los últimos 5 años el Ministerio de
Economía y Competitividad
ha concedido al CIMA más
de 100 ayudas a proyectos
de I+D, más de 75 ayudas a
la formación y la contratación, además de ayudas a la
movilidad.
Además se han aprobado más de 40 proyectos
85
presentados a convocatorias
de carácter internacional,
como el 7º Programa Marco
Europeo y Horizonte 2020,
programas interregionales
(POCTEFA, SUDOE, CTP) y
fundaciones privadas como
la Fundación Michael J. Fox
para la investigación del
Parkinson, la Fundación para
la investigación del Cerebro y
Comportamiento (NARSAD),
la Fundación para la investigación de linfomas (LRF), etc.
PATENTES
12
En los últimos diez años se
han patentado 85 invenciones biomédicas de extensión
internacional en distintas
fases de desarrollo.
13
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CONOCER
PROCESO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
3 A 6 AÑOS
TIEMPO INDEFINIDO
FASE PREVIA
PRE-DESCUBRIMIENTO
DESCUBRIMIENTO
DE FÁRMACOS
ENSAYOS
PRE-CLÍNICOS
250 COMPUESTOS
6 A 7 AÑOS
0,5 A 2 AÑOS
ENSAYOS
CLÍNICOS
REVISIÓN
voluntarios
APROBACIÓN
POST MARKETING
1 COMPUESTO
APROBADO
5 COMPUESTOS
20-100
5,000-10,000 COMPUESTOS
INDEFINIDO
100-500
voluntarios
¿Cómo colabora el CIMA con las empresas?
El punto de partida de la
investigación de nuevos
medicamentos es comprender
las necesidades reales de los
pacientes y entender los mecanismos de esa enfermedad.
1 EN EL CIMA SE REALIZA LA
FASE DE DESCUBRIMIENTO
■ El conocimiento de la biología
humana permite a los investigadores identificar una “diana”,
proteínas o enzimas que al ser
manipuladas puedan tener un
efecto real sobre el curso de
una enfermedad.
■ Este proceso se realiza mediante el estudio de muestras
biológicas de pacientes y con
modelos celulares y animales.
■ Una vez identificada la “diana”,
el objetivo es validarla in vivo.
Así, a través de diferentes herramientas moleculares (péptidos,
aptámeros o moléculas pequeñas), los científicos del CIMA
comprueban el correspondiente
efecto biológico: tanto desde un
punto de vista de eficacia como
de seguridad.
■ Tras validar la diana, el CIMA
desarrolla moléculas que
patenta y que se ofrecen a
1
2
compañías farmacéuticas para
su desarrollo posterior.
2 ETAPA DE
DESARROLLO PRECLÍNICO
■ Esta etapa incluye todas las
pruebas necesarias para garantizar que el medicamento resulte seguro cuando se administre
a humanos. Además, también
debe aportar datos que apunten
a que el posible medicamento
tiene un potencial efecto.
3 ETAPAS DE
DESARROLLO CLÍNICO
Las compañías farmacéuticas
evalúan si una nueva medici-
i
na es segura para su uso en
humanos y eficaz en pacientes
que presentan la enfermedad,
así como el efecto de distintas
dosis. Muchos ensayos clínicos
se realizan en la Clínica Universidad de Navarra.
4 EL REGISTRO
Y LA AUTORIZACIÓN
Las autoridades sanitarias
revisan y aprueban los datos
obtenidos en los ensayos
clínicos antes de que el nuevo
medicamento pueda pasar a
disposición de los pacientes.
10-15 AÑOS
es el tiempo que requiere un medicamento para su
investigación, desde que es descubierto hasta que
llega realmente al enfermo.
1/5.000 - 10.000 MOLÉCULAS
sólo un candidato a medicamento de entre miles
llegará a ser aprobado y, por tanto, se aplicará en el
tratamiento de la enfermedad.
12
1
Se identifica la “diana
terapéutica” (proteína o gen):
dónde se puede actuar para
conseguir un efecto terapéutico
2
Se valida la “diana
terapéutica” mediante
experimentos en células
vivas y en modelos animales
3
Se diseñan moléculas que
interactúen con la diana
terapéutica y se mide su
funcionalidad
4
11
10
9
5
Se hacen ensayos preclínicos de farmacología
y toxicología
Aprobación de producto
por parte de las agencias de
registro de medicamentos
Fase 3. El estudio
alcanzará a miles de
pacientes de diferentes
países
8
6
7
Se consigue una
molécula candidata
para comenzar a
ensayar en humanos
Fase 1. Participan
unas decenas de
voluntarios sanos
S.M. Paul, et al. “How to Improve R&D Productivity: The Pharmaceutical Industry’s Grand Challenge.” Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9: 203–214
J. Mestre-Ferrandiz, J. Sussex, and A. Towse. “The R&D Cost of a New Medicine.” London, UK: Office of Health Economics, 2012
14
Comercialización. La
compañía biofarmacéutica
pone el tratamiento a
disposición de los pacientes
Historia de
un medicamento
1.200 A 1.800 MILLONES DE $
es el coste medio del proceso de I+D de un medicamento1 - 2.
Farmacovigilancia. Se hace un
seguimiento de las reacciones
del tratamiento y se evalúa su
seguridad
Se entiende la
enfermedad y las
necesidades del paciente
15
Fase 2. Se estudia de manera
preliminar la eficacia del
medicamento en pacientes
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CONOCER
Apuesta por
la formación y el talento
A través de la Fundación para la Investigación Médica Aplicada, el CIMA
dedica parte de sus fondos a financiar becas y ayudas para recién graduados que desean desarrollar su vocación universitaria aportando su
esfuerzo y dedicación a la investigación. Como resultado de esta apuesta
por la formación de futuros científicos, desde 2002 se han concedido más
de 60 becas y se han dirigido más de 200 tesis doctorales.
ASIMISMO, EL CIMA
PARTICIPA EN LOS
ESTUDIOS DE POSGRADO DE
INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
que desarrolla la Universidad
de Navarra en sus campus de
Pamplona y San Sebastián.
El CIMA colabora en Navarra
con otros centros de
investigación y empresas
nacionales e internacionales:
UNIVERSIDAD DE NAVARRA campus biomédico
CIMA
Clínica
Universidad
de Navarra
Drug
Development
Unit
UNIVERSIDAD
DE NAVARRA
CIMA. CENTRO DE
INVESTIGACIÓN MÉDICA
APLICADA
Institutos
de Salud
Tropical y de
Nutrigenómica
CUN. CLÍNICA UNIVERSIDAD
DE NAVARRA
FACULTADES. MEDICINA,
FARMACIA, Ciencias,
Enfermería
IESE. BUSINESS SCHOOL
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
Clúster
biomédico
de Navarra
Centro
de Ingeniería
Biomédica
TECNUN. ESCUELA DE
INGENIEROS DE SAN
SEBASTIÁN
Forma parte
del Instituto de
Investigación
Sanitaria de Navarra
(IdiSNA),
compuesto también por
la Clínica Universidad
de Navarra, el Complejo
Hospitalario de Navarra,
la Universidad de Navarra,
Navarrabiomed-Fundación
Miguel Servet, el Instituto de
Salud Pública y Laboral, y
Atención Primaria del Servicio
Navarro de Salud.
Aspira a ser referente
internacional en determinadas
áreas de investigación
como enfermedades
cardiovasculares, oncología,
neurociencias o salud mental.
i
NAVARRA A LA CABEZA
Navarra es una de las regiones de europa con más
alto índice de desarrollo y calidad de vida3. Además, dispone de importantes centros de educación
superior y de investigación y de uno de los sectores
biomédicos más sólidos y reconocidos de España4.
En los últimos años, Navarra ha ocupado el primer
o segundo lugar en España en gasto de I+D+i en
relación al PIB regional5.
Es miembro de
ADItech Corporación
Tecnológica,
una entidad privada
que aglutina los centros
tecnológicos de Navarra en los
ámbitos de agroalimentación,
biomedicina, energía e
industria.
3
El IDH elaborado por la ONU combina diversos indicadores de esperanza de vida, de logros educacionales y de renta per cápita (Informe Ejecutivo Moderna, 2011). 4Informe Ejecutivo Moderna, 2013. 51 of 4 Spanish regions with highest levels of patents applications to
the European Patent Office (Eurostat, 2009).
16
17
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
Investigar
para curar
◗ Las necesidades reales de los enfermos inspiran nuestra
investigación. Queremos entender mejor los problemas
médicos e iniciar la búsqueda de tratamientos efectivos.
◗ En el CIMA investigamos enfermedades que afectan a
millones de personas y que son causa principal de muerte
entre la población: cáncer, enfermedades cardiovasculares,
neurodegenerativas, etc.
◗ Asimismo estamos comprometidos con la investigación
de las “enfermedades raras”, denominadas así por su menor
frecuencia entre la población y a las que la sociedad destina
menos recursos. Dedicamos especial atención a la enfermedad de Wilson y otras enfermedades hepáticas, la enfermedad de Huntington y la porfiria aguda intermitente, entre
otras.
18
19
PROGRAMAS
VERTICALES
Hepatología
■ Oncología. Tumores sólidos
■ Oncohematología
■ Neurociencias
■ Enfermedades cardiovasculares
■
PROGRAMAS
TRANSVERSALES
PLATAFORMAS
TECNOLÓGICAS
Terapia génica y regulación
de la expresión génica,
■ Inmunología e inmunoterapia
■ Terapia celular
■ Terapias moleculares
■
■
Genómica
Proteómica
■ Bioinformática
■ Imagen
■ Citometría
■ Biobanco
■ Producción
y experimentación
animal
Inmunología e inmunoterapia
Terapia celular
Terapias
moleculares
PLATAFORMAS
TECNOLÓGICAS
Genómica
Proteómica
Bioinformática
Imagen
Citometría
Biobanco
Producción y experimentación animal
20
PROGRAMAS
TRANSVERSALES
Terapia génica y regulación
de la expresión génica
■
“Esta organización,
coordinada por un comité
científico, refuerza la
colaboración funcional
de equipos científicos
multidisciplinares.”
Dr. JAVIER DÍEZ,
DIRECTOR DEL COMITÉ
CIENTÍFICO DEL CIMA
Enfermedades cardiovasculares
Hepatología
La investigación del CIMA se estructura en 5 Programas Verticales,
4 Programas Transversales y 7 Plataformas de Investigación.
Neurociencias
PROGRAMAS
VERTICALES
Oncohematología
Estructura del CIMA:
programas y plataformas
científicas
Oncología. Tumores sólidos
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CURAR
21
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS VERTICALES
HEPATOLOGÍA
¿Qué aportamos? La Universidad de Navarra cuenta con más de 30 años
de experiencia en hepatología. Una de las líneas prioritarias de nuestro
equipo es el estudio de las enfermedades que afectan al metabolismo
hepático y contribuyen al desarrollo de los tumores del hígado.
PROGRAMA
DE HEPATOLOGÍA
Director del programa
Dr. Matías Ávila
Líneas de investigación:
Respuesta celular y molecular del hígado al daño
agudo y crónico
LAS ENFERMEDADES
HEPÁTICAS CONSTITUYEN
una importante causa de
morbilidad y mortalidad
en el mundo occidental,
así como en las economías
emergentes. Sólo en la Unión
Europea, cerca de 29 millones de
personas padecen una enfermedad hepática crónica, según
datos de la Organización Mundial
de la Salud (OMS). Además, la
lesión hepática asociada a la
obesidad, la epidemia del siglo
XXI, participa en la progresión
de enfermedades tan frecuentes
como la diabetes y la aterosclerosis.
CONSCIENTES DEL
IMPACTO QUE PRODUCEN
en la población y, consecuentemente, el gasto sanitario, el
Programa de Hepatología del
CIMA se centra en conocer los
mecanismos celulares y moleculares de la respuesta hepática a
la lesión aguda y crónica.
ESTE CONOCIMIENTO
PERMITIRÁ:
■ Desarrollar estrategias hepatoprotectoras que reduzcan la
mortalidad de pacientes con
fallo hepático agudo y mejoren
el pronóstico en la cirugía de
resección y trasplante.
■ Identificar dianas y elaborar
estrategias para la prevención
y/o tratamiento de la esteatosis,
la cirrosis, el cáncer de hígado o
hepatocarcinoma y las porfirias.
29
MILLONES DE PERSONAS
PADECEN UNA ENFERMEDAD
HEPÁTICA CRÓNICA en la
Unión Europea
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ Identification of fibroblast growth factor 15 as a novel mediator of liver regeneration and its application in the prevention of post-resection liver failure in mice. Uriarte I, Fernandez-Barrena MG, Monte MJ, Latasa MU, Chang HCY, Carotti
S, Vespasiani-Gentilucci U, Morini S, Vicente E, Concepcion AR, Medina JF, Marin JJG, Berasain C, Prieto J, Avila MA. Gut 62:
899-910. 2013.
Núcleos de los hepatocitos
que están proliferando tras
una hepatectomía parcial.
❱ SLU7 is essential for liver differentiation, metabolism and quiescence. Elizalde M, Urtasun R, Azkona M, Latasa MU, Goñi
S, García-Irigoyen O, Uriarte I, Segura V, Collantes M, Di Scala M, Lujambio A, Prieto J, Ávila MA*, Berasain C*. J Clin Invest.
124:2909-20. 2014.
22
23
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS VERTICALES
Oncología. Tumores sólidos
¿Qué aportamos? No existen marcadores moleculares validados clínicamente para la detección precoz, el diagnóstico o el seguimiento de pacientes con tumores con pocas opciones terapéuticas como el cáncer de pulmón o los tumores cerebrales. En el CIMA trabajamos en el descubrimiento
y validación de marcadores que permitan identificar poblaciones de alto
riesgo, ayudar al diagnóstico del tumor, orientar las decisiones clínicas según el pronóstico de la enfermedad o monitorizar la evolución y respuesta
al tratamiento ◗ Nuestro objetivo es identificar y validar nuevas dianas moleculares mediante tecnologías y modelos animales de última generación.
PROGRAMA
DE ONCOLOGÍA.
TUMORES SÓLIDOS
Director del programa
Dr. Rubén Pío
Líneas de investigación:
• Marcadores diagnósticos
y pronósticos en cáncer de
pulmón
• Nuevas dianas moleculares en cáncer
EL CÁNCER SIGUE SIENDO
UNO DE LOS PROBLEMAS
SANITARIOS MÁS
IMPORTANTES EN EL MUNDO.
■ En Europa, cada año se diagnostican alrededor de 3 millones
de nuevos casos y fallecen 1,7
millones de personas por cáncer.
Más del 95% de los casos son
tumores sólidos y, de ellos, uno
de cada cuatro son tumores de
las vías respiratorias.
■ El Programa de Oncología. Tumores Sólidos trata de determinar los mecanismos moleculares
por los que una célula epitelial
normal se transforma en un
tumor maligno capaz de invadir
otros órganos. Nuestro trabajo se
centra principalmente en dos tipos de cáncer: el cáncer de pulmón y los tumores cerebrales.
Para el estudio de estos tumores,
tenemos acceso a modelos in
vitro e in vivo de la enfermedad,
métodos de análisis genético
y celular, sofisticadas técnicas
de análisis de imagen y valiosas
colecciones de muestras clínicas
procedentes de pacientes. Uno
de nuestros principales objetivos
es identificar marcadores moleculares asociados al desarrollo
del cáncer con el fin de proponer
y validar nuevas estrategias para
su detección precoz. También
investigamos en el diseño de
nuevas terapias dirigidas a alteraciones moleculares específicas
y con utilidad en el tratamiento
de estos tipos de cáncer.
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ Investigation of complement activation product C4d as a diagnostic and prognostic biomarker for lung cancer. Ajona
D, Pajares MJ, Corrales L, Pérez-Gracia JL, Agorreta J, Lozano MD, Torre W, Massion PP, de-Torres JP, Jantus-Lewintre E, Camps
C, Zulueta JJ, Montuenga LM, Pío R. Journal of the National Cancer Institute; 105: 1385-1393. 2013.
❱ Contrasting responses of non-small cell lung cancer to antiangiogenic therapies depend on histological subtype. Larrayoz M, Pio R, Pajares MJ, Zudaire I, Ajona D, Casanovas O, Montuenga LM,Agorreta J. EMBO Mol Med; 6: 539-550. 2014.
24
Detalle microscópico
de células de cáncer de pulmón
en una metástasis ósea.
25
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS VERTICALES
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
ONCOHEMATOLOGÍA
¿Qué aportamos? A pesar del gran avance realizado en el conocimiento
de la biología de las enfermedades hemato-oncológicas que ha contribuido al desarrollo de terapias más efectivas y menos tóxicas, el porcentaje
de pacientes que hoy en día no dispone de un tratamiento satisfactorio
todavía es elevado ◗ La interacción entre los científicos del CIMA y los médicos de la Clínica Universidad de Navarra permite desarrollar proyectos
de investigación traslacional, con la finalidad de aplicar la información
adquirida en el laboratorio al descubrimiento de tratamientos selectivos
y eficaces para cada paciente.
PROGRAMA
DE ONCOHEMATOLOGÍA
Director del programa
Dr. Felipe Prósper
Líneas de investigación:
• Mieloma y gammapatías
monoclonales • Síndromes
linfoproliferativos • Leucemia aguda • Mecanismos
epigenéticos del cáncer
Las enfermedades
hemato-oncológicas
incluyen principalmente
a las leucemias, los
linfomas y el mieloma
múltiple.
■ Representan cerca del 10% de
todos los tumores y afectan en
gran medida a niños y adultos
jóvenes. A pesar de no ser
enfermedades muy prevalentes, su estudio ha permitido
desarrollar y aplicar fármacos
pioneros que bloquean de
forma selectiva determinadas
proteínas anómalas presentes
exclusivamente en las células
tumorales, lo que permite la
muerte de la célula tumoral y
la curación de los pacientes.
Estos logros excepcionales
han revolucionado el concepto
de la nueva terapia dirigida en
cáncer.
■ En el Programa de Oncohematología tratamos de descifrar cuáles son los mecanismos
celulares y moleculares que
contribuyen al inicio, desarrollo
y progresión de las leucemias,
linfomas, mielomas y otras enfermedades hematológicas. El
objetivo es descubrir biomarcadores capaces de detectar la
enfermedad de forma precoz,
así como identificar dianas
terapéuticas sobre las que
desarrollar y aplicar nuevos
fármacos selectivos y eficaces.
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ Acquired mutations in BCL2 family proteins con-ferring resistance to the BH3 mimetic ABT-199 in lymphoma. Fresquet V, Rieger M, Carolis C, García-Barchino MJ, Martinez-Climent JA. Blood. Jun 26;123(26):4111-9. 2014.
❱ Whole-epigenome analysis in multiple myeloma reveals DNA hypermethylation of B cell-specific enhancers. Genome
Res. Agirre X, Castellano G, Pascual M, Heath S, Kulis M, Segura V, Bergmann A, Esteve A, Merkel A, Raineri E, Agueda L, Blanc
J, Richardson D, Clarke L, Datta A, Russiñol N, Queirós AC, Beekman R, Rodríguez-Madoz JR, José-Enériz ES, Fang F, Gutiérrez
NC, García-Verdugo JM, Robson MI, Schirmer EC, Guruceaga E, Martens JH, Gut M, Calasanz MJ, Flicek P, Siebert R, Campo E,
Miguel JF, Melnick A, Stunnenberg HG, Gut IG, Prosper F(*), Martín-Subero JI(*). (*) autores senior y de correspondencia). 2015
Apr;25(4):478-87.
26
Estudio con inmunofluorescencia que
muestra el desarrollo progresivo de
linfoma esplénico de la zona marginal
en modelo transgénico
27
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS VERTICALES
NEUROCIENCIAS
¿Qué aportamos? Nuestro equipo investigador es multidisciplinar e incluye científicos con dilatada experiencia en bioquímica, biología molecular
y celular, farmacología, estudios de comportamiento, electrofisiología y
desarrollo de nuevos métodos computacionales y de imagen.
◗ Disponemos de modelos experimentales de neurodegeneración que permiten un seguimiento del proceso neurodegenerativo, desde las etapas
iniciales hasta fases avanzadas. El objetivo es identificar los factores que
dan origen a la patología y hacen que se extienda de grupos neuronales
vulnerables a regiones extensas del sistema nervioso.
PROGRAMA
DE NEUROCIENCIAS
Directora del programa
Dra. Isabel Pérez Otaño
Líneas de investigación:
• Neurociencia
Fundamental
• Neurobiología
de Enfermedades
Neurodegenerativas
LAS ENFERMEDADES
CEREBRALES CONSTITUYEN
UNO DE LOS MAYORES
DESAFÍOS DE LA MEDICINA
EN EL SIGLO XXI,
por su incidencia creciente, su
complejidad, y los enormes costes humanos y de salud pública
que plantean.
■ En el Programa de Neurociencias estudiamos enfermedades
neurodegenerativas incapacitantes y de gran prevalencia: la
enfermedad de Alzheimer y la
enfermedad de Parkinson; así
como otras que afectan a un menor número de personas, como
la enfermedad de Huntington.
■ A día de hoy no existen tratamientos eficaces para frenar el
proceso degenerativo o combatir
los síntomas. Entre las raíces de
este fracaso se cuentan nuestro
desconocimiento del cerebro y
de las causas primeras que desencadenan el fallo cerebral. Para
afrontar este reto, estudiamos
las bases moleculares y celulares
de la disfunción sináptica y
muerte neuronal, y analizamos
por qué los circuitos nerviosos
no funcionan correctamente. El
siguiente paso es diseñar nuevas
estrategias experimentales que
permitan detectar y tratar la
enfermedad en fases tempranas.
■ Entre nuestros logros destaca
el hallazgo de un mecanismo
celular que provoca la destrucción de conexiones neuronales y
cuyo bloqueo ralentiza la degeneración en modelos animales
de enfermedad de Huntington.
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ Suppressing aberrant GluN3A expression rescues synaptic and behavioral impairments in Huntington’s disease models. Marco S, Giralt A, Petrovic MM, Pouladi MA, Martínez-Turrillas R, Martínez-Hernández J, Kaltenbach LS, Torres-Peraza
J, Watanabe M, Luján R, Nakanishi N, Lipton SA, Lo DC, Hayden MR, Alberch J, Wesseling JF, Pérez-Otaño I. Nature Medicine.
8:1030-8. 2013.
Neuronas del hipocampo en
condiciones de manipulación
prolongada de la actividad
sináptica.
❱ A Phenylbutyrate recues dendritic spine loss associated with memory deficits in a Mouse model of Alzheimer´s disease.
Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Marco S, Pérez-Otaño I, García-Osta. Hippocampus 22:1040-50. 2012.
28
29
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS VERTICALES
ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
¿Qué aportamos? Nuestro equipo ha identificado dos nuevos mecanismos implicados en la fibrosis del miocardio que facilita la insuficiencia cardíaca, y en el daño cerebral secundario al ictus isquémico aterotrombótico,
así como nuevos factores implicados en la regulación de la coagulación,
particularmente en el contexto de la fibrilación auricular ◗ Además hemos
demostrado el papel de una molécula que puede ser un biomarcador de
riesgo vascular. Por otro lado, disponemos de nuevas moléculas con posible potencial clínico en el control del sangrado.
PROGRAMA
DE ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
Director del programa
Dr. Javier Díez
Líneas de investigación:
• Remodelado miocárdico
• Aterotrombosis
LAS ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
EN SU CONJUNTO
CONSTITUYEN LA PRIMERA
CAUSA DE MUERTE Y
HOSPITALIZACIÓN
en los países occidentales, en
general; y en España, en particular. En el Programa de Enfermedades Cardiovasculares nos
hemos centrado en el estudio
de la insuficiencia cardíaca y la
patología vascular. En concreto,
nuestra atención está puesta
en la hipertensión arterial (uno
de los principales factores
involucrados en el desarrollo
de insuficiencia cardíaca) y la
aterotrombosis (el proceso que
subyace al desarrollo de los
eventos isquémicos cardiacos
y cerebrales).
La investigación de este
programa se centra en entender
los mecanismos a través de
los cuales se dañan el miocardio ventricular, el endocardio
auricular y la pared arterial
en procesos que cursan con
insuficiencia cardíaca, fibrilación
auricular o ictus. Por otro lado,
desarrollamos marcadores sanguíneos que ayuden a detectar
precozmente las lesiones causadas por dichos mecanismos y
que tengan utilidad diagnóstica
y preventiva en los procesos
mencionados.
■ Ademas, identificamos dianas
terapéuticas que nos permitan
diseñar nuevos fármacos para
el tratamiento más eficaz de la
insuficiencia cardíaca y de los
eventos isquémicos cardiacos y
cerebrales.
■
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ Circulating biomarkers of myocardial fibrosis. The need of a reappraisal. López B, González A, Ravassa S, Beaumont J,
Moreno MU, San José G, Querejeta R, Díez. J Am Coll Cardiol 65:2449-2456, 2015.
❱ Design, synthesis, and biological evaluation of novel matrix metalloproteinase inhibitors as potent antihemorrhagic
agents: from hit identification to an optimized lead. Orbe J, Sánchez-Arias JA, Rabal O, Rodríguez JA, Salicio A, Ugarte A,
Belzunce M, Xu M, Wu W, Tan H, Ma H, Páramo JA, Oyarzabal J. J Med Chem 58:2465-88, 2015.
30
Arteria con una lesión
de ateroma
31
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS TRANSVERSALES
TERAPIA GÉNICA Y REGULACIÓN
DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
Proteína
Secretada
Vector de terapia génica
Vector de terapia génica: el material
genético debe ser administrado en
un vehículo que le permita alcanzar
la célula diana.
Gen terapéutico
El material genético
contiene la información
que dará lugar a la
molécula terapéutica.
En el interior del organismo
el vector llegará al tejido
u órgano diana donde
producirá la molécula
terapéutica.
Proteína
Receptora
Algunas enfermedades tienen su origen en la falta o disfunción de un gen.
Mediante la terapia génica se intenta sustituir el gen ausente o enfermo.
Para ello, es necesario disponer de mecanismos de transporte, llamados
vectores, que depositen ese gen en el lugar adecuado.
PROGRAMA DE TERAPIA
GÉNICA Y REGULACIÓN
DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
Directora del programa
Dra. Gloria González Aseguinolaza
Líneas de investigación:
• RNAs largos no-codificantes
• Extremo aminoterminal de las
proteínas en procesos patológicos •
Vectores adenovirales de alta capacidad • Regulación de RNA y terapia
génica • Estrategias combinatorias
para terapia génica del cáncer
Nuestro programa tiene como
objetivos principales, por un lado,
desarrollar nuevas estrategias
terapéuticas para enfermedades
tanto hereditarias como adquiridas que carecen de tratamiento
efectivo; y, por otro, profundizar
en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados
en el desarrollo de diferentes patologías para aportar soluciones
innovadoras.
■ Disponemos de una gran
experiencia en el desarrollo
y aplicaciones de vectores
de terapia génica. Además, el
programa está integrado por
investigadores expertos en el
■
novedoso campo de los RNAs no
codificantes, y el papel del estrés
celular y las modificaciones de
las proteínas en la enfermedad.
■ Hemos desarrollado un vector que culminó en un ensayo
clínico, único en el mundo, para
el tratamiento de la porfiria
aguda intermitente. Actualmente estamos desarrollando
estrategias terapéuticas para
otras enfermedades raras como
la enfermedad de Wilson o la
hiperoxaluria.
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ Modulation of regulatory T-cell activity in combination with interleukin-12 increases hepatic tolerogenicity in woodchucks with chronic hepatitis B. Otano I, Suarez L, Dotor J, Gonzalez-Aparicio M, Crettaz J, Olagüe C, Vales A, Riezu JI, Larrea
E, Borras F, Benito A, Hernandez-Alcoceba R, Menne S, Prieto J, González-Aseguinolaza G. Hepatology. 56(2):474-83. 2012.
❱ Genome-wide analysis of the human p53 transcriptional network unveils a lncRNA tumour suppressor signature. Sánchez Y, Segura V, Marín-Béjar O, Athie A, Marchese FP, González J, Bujanda L, Guo S, Matheu A, Huarte M. Nat Commun 5:5812.
2014
32
CÉLUlAS INFECTADAS CON UN
VECTOR DERIVADO DEL VIRUS DEL
BOSQUE DE SEMLIKI, ÚTIL PARA LA
TERAPIA DEL CÁNCER
33
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS TRANSVERSALES
INMUNOLOGÍA
E INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia del cáncer consiste en activar o redirigir los mecanismos
del sistema inmunitario frente a las células cancerosas, de la misma manera que lo hacen cuando luchan frente a las infecciones virales destruyendo
las células infectadas.
PROGRAMA DE
INMUNOLOGÍA E
INMUNOTERAPIA
Director del programa
Dr. Juan José Lasarte
Líneas de investigación:
• Vacunas terapéuticas y
estrategias de inmunomodulación
Los inmunólogos del CIMA
estamos implicados en el desarrollo de nuevas herramientas
terapéuticas para tratar
diferentes tipos de cánceres
y enfermedades infecciosas. Para ello, contamos con
instalaciones para la producción de proteínas recombinantes, péptidos, producción de
células en grado terapéutico y
de desarrollo y producción de
vectores de terapia génica.
■
Nuestro equipo ha desarrollado moléculas inmunomoduladoras y estrategias de
vacunación que han dado
lugar a numerosas patentes
y a la puesta en marcha de
ensayos clínicos.
■ La investigación en inmunología e inmunoterapia ha
dado lugar a la creación de la
empresa Formune Vaccines,
spin off del CIMA
■
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. Sangro, B., C. Gomez-Martin, M. de la Mata, M. Inarrairaegui, E. Garralda, P. Barrera, J. I. Riezu-Boj, E. Larrea, C. Alfaro, P.
Sarobe, J. J. Lasarte, J. L. Perez-Gracia, I. Melero, and J. Prieto. J Hepatol 59:81-88. 2013.
Anticuerpo monoclonal
❱ Anchoring interferon alpha to apolipoprotein A-I reduces hematological toxicity while enhancing immunostimulatory properties. Fioravanti, J., I. Gonzalez, J. Medina-Echeverz, E. Larrea, N. Ardaiz, G. Gonzalez-Aseguinolaza, J. Prieto, and P.
Berraondo. Hepatology 53:1864-1873. 2011.
34
35
CIMA
CIMA
CENTRO
CENTRO
DEDE
INVESTIGACIÓN
INVESTIGACIÓN
MÉDICA
MÉDICA
APLICADA
APLICADA
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS TRANSVERSALES
TERAPIA CELULAR
Y REGENERATIVA
Tratamientos
con células
madre adultas
PRUEBAS
EN USO
● Enfermedades neurodegenerativas:
Parkinson, Alzheimer, esclerosis
múltiple, esclerosis lateral amniotrófica
(ELA). Células madre utilizadas:
mesenquimales y neurales.
● Piel: Grandes quemaduras. Células
madre utilizadas: biopsias de piel.
● Córena: Insuficiencia corneal.
Células madre utilizadas: del limbo
corneal.
● Lesiones medulares lesiones
por traumatismos. Células madre
utilizadas: mesenquimales.
Durante los últimos 15 años se ha demostrado que la mayor parte de los
tejidos poseen la capacidad de regenerarse gracias a la presencia de células madre y/o progenitoras. A su vez, el descubrimiento de células madre
pluripotentes (iPS) y los avances en reprogramación celular han permitido
que la terapia celular constituya una de los pilares de la medicina de futuro.
PROGRAMA DE
TERAPIA CELULAR
Y REGENERATIVA
Director del programa
Dr. Felipe Prósper
Líneas de investigación:
• Enfermedades raras
• Enfermedades cardiovasculares
• Enfermedades osteoarticulares
• Aplicaciones de productos de
terapias avanzadas
Estudiamos los mecanismos
implicados en la biología de
las células madre, su aplicación
terapéutica en enfermedades
cardiovasculares, osteoarticulares, enfermedades raras
metabólicas o enfermedades
raras musculares, así como la
aplicación de nuevos productos
de terapias avanzadas.
■ Trabajamos especialmente
con células derivadas de
la médula ósea y del tejido
adiposo, células iPS, células
cardiacas obtenidas mediante
■
estrategias de reprogramación
directa y mediante diferenciación dirigida de iPSC, precursores miogénicos, y células
endoteliales.
■ En el Laboratorio GMP (Good
Manufacturing Practices) de la
Clínica Universidad de Navarra
se elaboran productos relacionados con terapia celular y
tisular, que se administran en
los pacientes bajo un estricto
sistema de garantía de calidad.
● Cirugía pástica reparadora
reconstrucción mamaria, de nariz.
Células madre utilizadas: derivadas de
la grasa y el músculo, combinadas con
materiales.
● Células sanguíneas leucemias,
aplasias. Células madre utilizadas:
hematopoyéticas.
● Hígado: Cirrosis. Células madre
● Enfermedades cardiovasculares:
infarto de corazón. Células madre
utilizadas: varios tipos.
utilizadas: mesenquimales,
endoteliales, hepatocitos.
● Riñón: Insuficiencia renal. Células
madre utilizadas: mesenquimales
● Diabetes: pacientes
insulinodependientes. Células madre
utilizadas: mesenquimales.
● Ingeniería de tejidos; creación
de órganos complejos: Múltiples
enfermedades. Células madre
utilizadas: células madre y materiales
que actúan como soporte.
● Hueso: niños con enfermedades
genéticas y defectos en la formación
del hueso. Células madre utilizadas:
mesenquimales.
● Enfermedades autoinmunes:
Lupus, esclerosis múltiple, enfermedad
de Crohn, fístulas, rechazo de
injertos. Células madre utilizadas:
mesenquimales, linfocitos T.
● Cartílago: lesiones en deportistas.
Células madre utilizadas:
mesenquimales, cartílago.
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ Unraveling a novel transcription factor code inductive for the human arterial-specific endothelial cell signature. Aranguren X, Agirre X, Beerens M, Coppiello G, Uriz M, Vandermissen I, Benkheil M, Panadero J, Aguado N, Pascual-Montano A,
Segura V, Prósper F, Luttun A. Blood 122 :3982-3992. 2013.
❱ Dendritic cell vaccination in glioblastoma after fluorescence-guided resection. R Diez Valle, A Lopez-Diaz de Cerio, S
Inogés, S Teja-da, F Pastor, H Villanueva, J Gallego, J Espinos, J Aris- tu, MA Idoate, E Andreu, M Bendandi. World J Clin Oncol
3:142-149. 2012.
36
37
INVESTIGAR PARA CURAR | PROGRAMAS TRANSVERSALES
TERAPIAS MOLECULARES
El Programa de Terapias Moleculares constituye una plataforma transversal orientada a la búsqueda de moléculas con alto potencial terapéutico
para los distintos programas de investigación del CIMA. Nuestro fin último
es descubrir nuevas terapias moleculares que puedan cubrir necesidades
médicas no resueltas.
PROGRAMA
DE TERAPIAS
MOLECULARES
Director del programa
Dr. Julen Oyarzabal
Líneas de investigación:
• Aptámeros
• Péptidos
• Moléculas pequeñas
Una vez que se ha identificado una nueva diana o mecanismo de acción, nuestro primer
objetivo es validar in vivo la
nueva diana, tanto desde un
punto de vista de eficacia
como de seguridad, y descartar
toxicidad asociada. Este flujo
de trabajo nos permite reducir
el riesgo técnico del proceso
de descubrimiento de fármacos ('de-risking drug discovery process') y facilita que
compañías biofarmacéuticas
puedan recoger el testigo de la
invención y desarrollarla hasta
llegar al paciente.
■
Actualmente se gestionan
más de 1.250 moléculas, tanto
compuestos propios del CIMA
(>900) como referencias conocidas, a través de un sistema de
logística que traza localización,
(viales con códigos de barras),
cantidad en sólido/liquido… En
el proceso de síntesis química
colaboramos con empresas
externas. Por otro lado, en la
evaluación de toxicología y
farmacología trabajamos en
coordinación con otros grupos
de la Universidad de Navarra
(Drug Development Unit). ■
PUBLICACIONES SELECCIONADAS
❱ CD28 aptamers as powerful immune response modulators. Pastor F,* Soldevilla MM, Villanueva H, Kolonias D, Inoges S, de
Cerio AL, Kandzia R, Klimyuk V, Gleba Y, Gilboa E, Bendandi M. Mol Ther. 2013.
3D QUE RECREA LA
Unión de CM-272 a DNMT1
❱ Improved den- dritic cell-based immunization against hepatitis C virus using peptide inhibitors of interleukin 10. DiazValdes, N., L. Manterola, V. Belsue, J. I. Riezu-Boj, E. Larrea, I. Echeverria, D. Llopiz, J. Lopez-Sagas- eta, H. Lerat, J. M. Pawlotsky, J.
Prieto, J. J. Lasarte, F. Borras-Cuesta, and P. Sarobe. Hepatology 53:23-31. 2011.
38
39
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CURAR | PLATAFORMAS TECNOLÓGICAS
PLATAFORMAS TECNOLÓGICAS
La secuenciación del genoma humano supuso un hito para la investigación
biomédica y la posibilidad real de resolver numerosos problemas médicos
todavía sin respuesta ◗ Una vez conocidos los genes humanos, los
siguientes retos planteados son el proteoma y el metaboloma humanos,
o conjunto de moléculas que constituyen las herramientas funcionales
con las que se realizan la mayoría de los procesos celulares ◗ La ingente
cantidad de datos generados con las nuevas tecnologías exigió el
desarrollo de métodos de integración e interpretación basados en técnicas
bioinformáticas y de imagen, etc. ◗ Para impulsar la actividad del centro
hacia la excelencia científica, la investigación del CIMA se apoya en 7
plataformas tecnológicas: Genómica, Proteómica, Bioinformática, Imagen,
Citometría, Banco de Muestras Biológicas y Producción y Experimentación
Animal ◗ En 2014 se constituyó CIMA LAB Diagnostics, una unidad
aglutinadora de los tres grandes laboratorios de análisis genético y
fenotípico de la Universidad de Navarra. Se ha convertido en una unidad
de apoyo al diagnóstico y a la investigación biomédica.
1
2
3
Genómica
Proteómica
Bioinformática
La genómica, entendida como
la ciencia encargada del análisis
de los genomas, ha facilitado
la identificación y comprensión
de las formas de organización
y función de los genes. La
medicina genómica propone
nuevos sistemas de diagnóstico,
respuesta específica a medicamentos y diseño de nuevos
fármacos. El Servicio de Genómica del CIMA dispone de las
herramientas necesarias para la
realización de estudios de genómica funcional y de expresión
como la plataforma GeneChip
de Affymetrix y en NGS a través
de una plataforma de secuenciación personal de segunda
generación Ion Torrent
■
40
La proteómica emerge como
una disciplina traslacional que
es esencial para comprender
nuestra biología y conocer los
mecanismos moleculares de la
enfermedad humana.
■ El conocimiento detallado
del proteoma humano abre un
nuevo camino hacia la medicina molecular, que facilitará la
detección temprana de enfermedades, la predicción de su
evolución, la posible respuesta a
un medicamento y el desarrollo
de formas de tratamiento más
eficaces basadas en el descubrimiento de nuevas dianas
terapéuticas.
■
41
El Servicio de Bioinformática del CIMA aporta nuevas
soluciones experimentales
en el contexto de las nuevas
tecnologías. Ofrece al investigador un apoyo integral que cubre
desde el asesoramiento en la
estrategia experimental hasta el
análisis estadístico e integración
de los resultados generados
en una plataforma que integra
los más novedosos recursos
tecnológicos.
■
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA CURAR | PLATAFORMAS TECNOLÓGICAS
4
5
6
7
Imagen
Citometría
Banco de muestras
biológicas
Producción
y experimentación animal
Ofrece un servicio integral a los laboratorios a la
hora de adquirir, interpretar y cuantificar las imágenes de los proyectos. En concreto, proporciona
un servicio de microscopía, adquisición de imagen
no invasiva en animales de laboratorio y análisis
de imagen cuantitativo. Entre las tecnologías
disponibles se encuentran la microscopía láser
confocal, microscopía confocal por disco giratorio,
microscopía de epifluorescencia, microscopía de
campo claro automatizada para la adquisición de
preparaciones histolgócias, microCT-tomografía
axial computerizada de Rayos X en alta resolución, la ecografía de alta resolución, y la imagen
de bioluminiscencia y fluorescencia en animales
completos.
Utiliza técnicas inmunofenotípicas que permiten
determinar las características de partículas o células en suspensión, y que pasan individualmente a
través de la luz emitida por láseres. Las aplicaciones de la citometría de flujo son numerosas y su
uso se ha extendido ampliamente en los campos
de la medicina (hematología, tumores sólidos, e
inmunología), la biología celular, y de la separación
celular para posteriores estudios genómicos y
funcionales.
■
■
42
Recopila, almacena y facilita muestras biológicas
humanas para la investigación. Proporciona, además, un servicio de procesamiento de muestras
histológicas a través del Servicio de Morfología.
■ Su actividad se basa en cuatro principios básicos:
1 Respeto de los derechos del donante.
2 Cumplimiento del marco legal vigente.
3 Garantía de calidad de muestras y datos.
4 Máximo aprovechamiento de material.
Da soporte a todos los proyectos de investigación de la Universidad de Navarra, CIMA y Clínica
Universidad de Navarra que requieran el uso de
animales. Todos los procedimientos de investigación realizados en este servicio son evaluados
por el Comité de Ética para la Experimentación
Animal de la Universidad de Navarra acordes a la
Directiva Europea 86/609/CEE y el Real Decreto
1201/2005, del 10 de octubre, sobre protección
de los animales utilizados para experimentación y
fines científicos.
■
■
43
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
Investigar
para servir
◗ El CIMA es una institución sin animo de lucro: todo nuestro
empeño es hacer investigación de calidad para el servicio de los
pacientes y a la sociedad. Para ello dependemos del apoyo y la
generosidad de muchos. La investigación biomédica precisa de
políticas de apoyo con fondos públicos y de contribuciones desinteresadas de mecenazgo, filantropía y patrocinios. A diferencia de los centros de investigación públicos, el CIMA no recibe
financiación del Estado sino que se sostiene, en gran medida,
gracias a las contribuciones de pequeños y grandes donantes
que —de manera desinteresada—, posibilitan su actividad
investigadora. Las aportaciones sin ánimo de lucro de individuos, empresas y fundaciones suponen más de la mitad de los
ingresos necesarios para sustentar la investigación del CIMA.
◗ Los investigadores del CIMA consiguen fondos asignados
mediante convocatorias competitivas a proyectos de investigación que, por su calidad, merecen tal reconocimiento. Este
sistema contribuye a sufragar algo más de un tercio de la actividad del centro.
◗ La financiación del CIMA se complementa con acuerdos con
empresas, que costean cerca de una décima parte de los gastos.
44
45
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA SERVIR
Mecenazgo, patrocinio
y filantropía
Las contribuciones desinteresadas de mecenas, filántropos y patrocinadores son imprescindibles para ejercer el impulso inicial que precisa la
investigación; en particular en sus etapas más preliminares y, especialmente, en momentos de crisis económica y financiera.
En el CIMA
agradecemos las
aportaciones de
fundaciones y
sociedades
como la Fundación para la
Investigación Médica Aplicada,
la Fundación de la Universidad de Navarra, la Fundación
Ramón Areces, Pontegadea, la
Fundación IEISA, la Fundación
Cajanavarra, entre otras.
reconocemos con
gratitud el patrocinio
de empresas del sector de la
banca, financieras, agroalimentarias, del sector farmaceáutico, así
como de innumerables farmacias
que nos están ayudando.
“La investigación
biomédica más
preliminar depende
–de manera
insustituible– de
la generosidad
de donantes y
patrocinadores”
Dr. Jesús M. Hernández
Director general del CIMA
estamos obligados para
con los individuos que,
de manera puntual o
recurrente, colaboran
con nuestra investigación a
través de donaciones o becas
mediante el programa “Apa-
46
drina un investigador”. En este
grupo merecen una especial
reseña los pacientes, cuidadores y asociaciones de pacientes
con enfermedades vinculadas a
los proyectos de investigación
del CIMA.
Financiación
competitiva de proyectos
Gracias al trabajo de sus investigadores, el CIMA cuenta
con unos registros históricos
muy notables en la financiación de proyectos competitivos, fundamentalmente de
dinero público pero también
de fuentes privadas, nacionales y extranjeras. Los ingresos
para proyectos competitivos
han supuesto una parte importante de la financiación total
del centro durante los últimos
años
Horizonte 2020.
Programa Marco
de Investigación
e Innovación
Incrementa la dotación al Consejo Europeo de Investigación
(ERC) que subvenciona a investigadores europeos del más alto
nivel y se eliminan los límites
temáticos a la investigación en
tecnologías futuras y emergentes, lo que permite financiar
proyectos de I+D en cualquier
tecnología radicalmente nueva y
rupturista. En los últimos 5 años,
los investigadores del CIMA
han conseguido financiación de
fuentes comunitarias para más
de 40 proyectos, y para más de
doscientos proyectos de fuentes
nacionales, generalmente
47
procedentes de los ministerios
de Economía y Competitividad y
de Sanidad, Servicios Sociales e
Igualdad, o sus equivalentes.
40
EN DATOS
los investigadores del
CIMA han conseguido
financiación de fuentes
comunitarias para más de
40 proyectos
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
INVESTIGAR PARA SERVIR
Cara a cara frente
a la enfermedad
La investigación biomédica tiene como
finalidad buscar soluciones que mejoren
la calidad de vida de miles de pacientes y
de sus familias. Muchas de estas personas
que esperan un tratamiento adecuado a su
enfermedad contribuyen de manera altruista a que la actividad científica del CIMA
avance en beneficio de la sociedad.
“Somos pacientes de la Clínica
Universidad de Navarra desde
hace muchos años. Apoyamos
la investigación médica en
cáncer por la importancia
que tiene para todos y, en
particular, para nosotros”.
“Estoy muy
contenta al poder
ayudar. Siempre
hay esperanza”
JOSEFINA G., ENFERMA DE HUNTINGTON
E IMPULSORA DE LA “BECA JOSEFINA
GARRE” PARA CONSOLIDAR LA
INVESTIGACIÓN DEL CIMA EN ESTA
ENFERMEDAD RARA
“Lo que más deseo
es que me puedan
curar y que conmigo
se curen tantos
pacientes que la
están sufriendo”
MARÍA ÁNGELES G., ENFERMA DE
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE QUE
PARTICIPA EN EL PRIMER ENSAYO
CLÍNICO CON TERAPIA GÉNICA
Milagros y Pepe, matrimonio de
Lanzarote. Milagros participa
en ensayos clínicos en la Clínica
Universidad de Navarra
48
“Hay que apostar por el conocimiento y la
ciencia y en ello es necesario que se impliquen
no sólo los organismos públicos sino también
las empresas, las distintas instituciones y las
personas en particular”.
“La investigación biomédica requiere
que la sociedad entera se involucre en
su financiación, porque es ella la que se
beneficia directamente de sus resultados.
Investigamos para servir a los pacientes y
a la sociedad y para ello dependemos del
apoyo y generosidad de los demás”.
DR. JESÚS PRIETO, PREMIO NACIONAL DE INVESTIGACIÓN EN
MEDICINA “GREGORIO MARAÑÓN” Y DIRECTOR DEL ÁREA DE TERAPIA
GÉNICA Y HEPATOLOGÍA DEL CIMA HASTA 2014
FRANCISCO ERRASTI, DIRECTOR GENERAL DE LA FUNDACIÓN PARA LA
INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
49
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
El CIMA: cifras y resultados
17.191.397€
Es el gasto total del CIMA en el ejercicio 2013-14.
El CIMA cuenta con más de 600 proyectos concedidos en
subvenciones nacionales e internacionales ; 85 de ellos son
convocatorias internacionales
FINANCIACIÓN MODELO DEL GASTO TOTAL DESTINADO A INVESTIGACIÓN
57%
10%
600
CONVOCATORIAS A PROYECTOS
33%
PUBLICACIONES
APORTACIONES SIN ÁNIMO DE LUCRO DE INDIVIDUOS, EMPRESAS
Y FUNDACIONES
CONTRATOS INGRESOS POR PROYECTOS
EMPRESAS
COMPETITIVOS Y
CONTRATOS CON
TERCEROS
28% de los ingresos por
proyectos / contratos
son por proyectos
internacionales
ACTIVIDAD CIENTÍFICA 2005-2014
Factor de impacto (IF). Promedio
Publicaciones
PUBLICACIONES ISI CIT
ISI CIT + FIRMA
IF PROMEDIO
250
197
161
150
193
4,74
5,00
167
160
4,62
4,00
101
124
55
43
2005
2006
116
98
85
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
5,14
5,47
2007
2008
1056,0
928,7
2006
2007
2010
2012
2009
2010
2011
2012
2013
2014
PUBS. CIMA IF>15
30
30
25
18
20
15
2011
2008
PUBS. CIMA IF>10
9
2009
2013
6
0
2005
2014
50
con un índice de impacto acumulado
histórico mayor de 8.000 puntos
PRODUCTOS
35
10
En el CIMA trabajan 305 personas de 20
países diferentes; de ellas 235 son personal
investigador y técnico de laboratorio
61,8%
Doctores
10
15
13
EMPRESAS SPIN OFF
4
2
2
3
4
2006
2007
2008
2009
15,6%
FP Grado
Superior
PATENTES
888
REGISTROS DE PRODUCTOS EN TODO EL
MUNDO. 85 PATENTES:
Diagnóstico
Moléculas pequeñas
Otras
Proteínas terapéuticas
Terapia celular
Terapia génica
Total general
16
9
6
10
6
2010
3
3
2011
2012
6
2013
22,6%
Licenciados
6,48
5,36
Publicaciones en revistas de alto impacto
525,2
650,,5
2014
5
2006
4,73
5,29
5,75
5,56
305
productos en
investigación clínica
0,00
2005
200
2005
4,46
5,30
4,82
2,00
666,9
942,1
459,8
411,7
380,5
474,8
290,8
336,9
204,7
277,0
471,6
637,6
800
776,4
1000
1038,0
IF + FIRMA CONSOLIDADO ANUAL
1200
0
4,33
4,72
1,00
IF CONSOLIDADO ANUAL
400
4,63
4,70
61
Factor de impacto (IF)
600
5,07
3,00
109
1273,2
50
83
706,5
93
73
5,85
6,00
196
135
78
0
6,50
7,00
200
100
IF PROMEDIO + FIRMA
1.600
Personal del CIMA: 305 / 20 países
2014
51
15
25
4
23
2
16
85
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
EL CIMA: CIFRAS Y RESULTADOS
Selección de publicaciones
científicas del CIMA (2012-2015)
Hepatología
Splicing regulator SLU7 is essential for maintaining
liver homeostasis. Elizalde M, Urtasun R, Azkona M,
Latasa MU, Goñi S, García-Irigoyen O, Uriarte I, Segura
V, Collantes M, Di Scala M, Lujambio A, Prieto J, Avila
MA*, Berasain C*. J Clin Invest. Jul 1; 124: 2909-20. 2014.
Identification of fibroblast growth factor 15 as a
novel mediator of liver regeneration and its application in the prevention of post-resection liver
failure in mice. Uriarte I, Fernandez-Barrena MG,
Monte MJ, Latasa MU, Chang HCY, Carotti S, Vespasiani-Gentilucci U, Morini S, Vicente E, Concepcion
AR, Medina JF, Marin JJG, Berasain C, Prieto J, Avila
MA. Gut 62: 899-910. 2013.
Nuclear a1-Antichymotrypsin Promotes Chromatin Condensation and Inhibits Proliferation of Human Hepatocellular Carcinoma Cells. Mónica Santamaria, Ana Pardo-Saganta, Laura Alvarez-Asiain,
Marianna Di Scala, Cheng Qian, Jesús Prieto, and
Matías A. Avila. Gastroenterology 144: 818-828. 2013.
MA. Lack of Abcc3 expression impairs bile-acid induced liver growth and delays hepatic regeneration
after partial hepatectomy in mice. Fernandez-Barrena
MG, Monte MJ, Latasa MU, Uriarte I, Vicente E, Chang
HY, Rodriguez-Ortigosa CM, Oude-Elferink, R, Berasain
C, Marin JJG, Prieto J, Ávila J. Hepatology 56:367-373. 2012.
Helper-dependent adenoviral liver gene therapy protects against induced attacks and corrects
protein folding stress in acute intermittent porphyria mice. Unzu C, Sampedro A, Mauleón I, González-Aparicio M, Enríquez de Salamanca R, Prieto
J, Aragón T, Fontanellas A. Hum Mol Genet. Jul 15;
22(14):2929-40. 2013.
Oncología. Tumores sólidos
Investigation of complement activation product
C4d as a diagnostic and prog-nostic biomarker for
lung cancer. Ajona D, Pajares MJ, Corrales L, PérezGracia JL, Agorreta J, Lozano MD, Torre W, Massion
PP, de-Torres JP, Jantus-Lewintre E, Camps C, Zulueta
JJ, Montuenga LM, Pío R. Journal of the National
Cancer Institute; 105: 1385-1393. 2013.
Contrasting responses of non-small cell lung cancer to antiangiogenic therapies depend on histological subtype. Larrayoz M, Pio R, Pajares MJ, Zudaire
I, Ajona D, Casanovas O, Montuenga LM,Agorreta J.
EMBO Mol Med; 6: 539-550. 2014.
Identification of alternative splicing events regulated by the oncogenic factor SRSF1 in lung cancer.
De Miguel FJ, Sharma RD, Pajares MJ, Montuenga LM,
Rubio A, Pío R. Cancer Research; 74: 1105-1115. 2014.
Expression of tumor-derived vascular endothelial
growth factor and its receptors is associated with
outcome in early squamous cell carcinoma of the
lung. Pajares MJ, Agorreta J, Larráyoz M, Vesin A, Ezponda T, Zudaire M, Torre W, Lozano MD, Brambilla
E, Brambilla C, Wistuba II, Behrens C, Timsit JF, Pío R,
Field JK, Motuenga LM. Journal of Clinical Oncology;
30: 1129-1136. 2012.
A gene signature of bone metastatic colonization
sensitizes for tumor-induced osteolysis and predicts survival in lung cancer. Luis-Ravelo D, Antón
I, Zandueta C, Valencia K, Ormazábal C, MartínezCanarias S, Guruceaga E, Perurena N, Vicent S, De
Las Rivas J, Lecanda F. Oncogene; 33: 5090-5099.
2014.
Oncohematología
Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk
smoldering multiple myeloma. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, de la Rubia J, de Arriba F, López
Corral L, Rosiñol L, Paiva B, Palomera L, Bargay J,
Oriol A, Prosper F, López J, Olavarría E, Quintana N,
García JL, Bladé J, Lahuerta JJ, San Miguel JF. N Engl
J Med. Aug 1;369(5):438-47. 2013.
Whole-epigenome analysis in multiple myeloma
reveals DNA hypermethylation of B cell-specific
enhancers. Agirre X, Castellano G, Pascual M, Heath
S, Kulis M, Segura V, Bergmann A, Esteve A, Merkel
A, Raineri E, Agueda L, Blanc J, Richardson D, Clarke L, Datta A, Russiñol N, Queirós AC, Beekman R,
Rodríguez-Madoz JR, José-Enériz ES, Fang F, Gutiérrez NC, García-Verdugo JM, Robson MI, Schirmer
EC, Guruceaga E, Martens JH, Gut M, Calasanz MJ,
Flicek P, Siebert R, Campo E, Miguel JF, Melnick A,
Stunnenberg HG, Gut IG, Prosper F(*), Martín-Subero
JI(*). (*) autores senior y de correspondencia)Genome
Res. Apr;25(4):478-87. 2015.
GATA2 Germline Mutations Impair GATA2 Transcription, Causing Haploinsufficiency: Functional
Analysis of the p.Arg396Gln Mutation. CortésLavaud X, Landecho MF, Maicas M, Urquiza L, Merino J, Moreno-Miralles I, Odero MD. J Immunol. Mar
1;194(5):2190-8. 2015
Acquired mutations in BCL2 family proteins conferring resistance to the BH3 mimetic ABT-199
in lymphoma. Fresquet V, Rieger M, Carolis C, García-Barchino MJ, Martinez-Climent JA. Blood. Jun
26;123(26):4111-9. 2014
Neurociencias
Suppressing aberrant GluN3A expression rescues synaptic and behavioral impairments in
Huntington’s disease models. Marco S, Giralt A,
Petrovic MM, Pouladi MA, Martínez-Turrillas R, Martínez-Hernández J, Kaltenbach LS, Torres-Peraza J,
Wa-tanabe M, Luján R, Nakanishi N, Lipton SA, Lo DC,
52
Hayden MR, Alberch J, Wesseling JF, Pérez-Otaño I.
Nature Medicine. 8:1030-8. 2013.
GluN3A expression restricts spine maturation via
inhibition of GIT1/Rac1 signaling. Fiuza M, González-González I, Pérez-Otaño I. Proc Natl Acad Sci USA.
110:20807-12. 2013
A Phenylbutyrate recues dendritic spine loss associated with memory deficits in a Mouse model
of Alzheimer´s disease. Ricobaraza A, CuadradoTejedor M, Marco S, Pérez-Otaño I, García-Osta. Hippocampus 22:1040-50. 2012.
Insulin-like growth factor 2 reverses memory and
synaptic deficits in APP transgenic mice. PascualLucas M, Viana da Silva S, Di Scala M, Garcia-Barroso
C, González-Aseguinolaza G, Mulle C, Alberini CM,
Cuadrado-Tejedor M, Garcia-Osta A. EMBO Molecular
Medicine, 6, 1246-62. 2014.
Thioredoxin-80 is a product of alpha-secretase
cleavage that inhibits amyloid-beta aggregation
and is decreased in Alzheimer’s disease brain. GilBea F, Akterin S, Persson T, Mateos L, Sandebring A,
Avila-Cariño J, Gutierrez-Rodriguez A, Sundström E,
Holmgren A, Winblad B, Cedazo-Minguez A. EMBO
Molecular Medicine, 4 - 10, 1097 – 1111. 2012.
Unmasking adenosine 2A receptors (A2ARs) in
monkey basal ganglia output neurons using cholera toxin B subunit (CTB). Luquin N, Sierra S, Rico
AJ, Gómez-Bautista V, Roda E, Conte-Perales L, Franco R, McCormick P, Labandeira-García JL, Lanciego
JL. Neurobiology of Disease. 47:347-57. 2012.
Enfermedades cardiovasculares
Circulating biomarkers of myocardial fibrosis. The
need of a reappraisal. López B, González A, Ravassa
S, Beaumont J, Moreno MU, San José G, Querejeta R,
Díez. J Am Coll Cardiol 65:2449-2456, 2015.
Design, synthesis, and biological evaluation of novel matrix metalloproteinase inhibitors as potent
antihemorrhagic agents: from hit identification to
an optimized lead. Orbe J, Sánchez-Arias JA, Rabal
O, Rodríguez JA, Salicio A, Ugarte A, Belzunce M, Xu
M, Wu W, Tan H, Ma H, Páramo JA, Oyarzabal J. J Med
Chem 58:2465-88, 2015
Osteopontin-mediated myocardial fibrosis in heart
failure: a role for lysyl oxidase? López B, González A,
Lindner D, Westermann D, Ravassa S, Beaumont J, Gallego I, Zudaire A, Brugnolaro C, Querejeta R, Larman
M, Tschöpe C, Díez J. Cardiovasc Res;99: 111-120. 2013.
Galectin-3 and histological, molecular and biochemical aspects of myocardial fibrosis in heart
failure of hypertensive origin. López B, González
A, Querejeta R, Zubillaga E, Larman M, Díez J. Eur J
Heart Fail. :17:385-392. 2015.
Functional MMP-10 is required for efficient tissue
repair after experimental hind limb ischemia.
Gomez-Rodriguez V, Orbe J, Martinez-Aguilar E, Rodriguez JA, Fernandez-Alonso L, Serneels J, Bobadilla
M, Perez-Ruiz A, Collantes M, Mazzone M, Paramo JA,
Roncal C. FASEB J;29:960-72. 2015.
Terapia génica y regulación de la expresión génica
Immunosurveillance of the liver by intravascular
effector CD8(+) T cells. Guidotti LG, Inverso D, Sironi
L, Di Lucia P, Fioravanti J, Ganzer L, Fiocchi A, Vacca
M, Aiolfi R, Sammicheli S, Mainetti M, Cataudella T,
Raimondi A, Gonzalez-Aseguinolaza G, Protzer U, Ruggeri ZM, Chisari FV, Isogawa M, Sitia G, Iannacone
M. Cell. Apr 23;161(3):486-500. 2015.
Animal models of chronic hepatitis delta virus
infection host-virus immunologic interactions.
Aldabe R, Suárez-Amarán L, Usai C, González-Aseguinolaza G. Pathogens. Feb 12;4(1):46-65. 2015.
Chronic exposure to IFNa drives medullar lymphopoiesis towards T cell differentiation in mice.
Marianna Di Scala, Irene Gil-Fariña, Lucia Vanrell,
Rodrigo Sánchez-Bayona, Diego Alignani, Cristina
Olagüe, Africa Vales, Pedro Berraondo, Jesús Prieto,
and Gloria González-Aseguinolaza. Haematologica
2015.
Liver-directed gene therapy of chronic hepadnavirus infection using interferon alpha tethered
to apolipoprotein A-I. Berraondo P1, Di Scala M2,
Korolowicz K3, Thampi LM3, Otano I2, Suarez L2, Fioravanti J2, Aranda F2, Ardaiz N2, Yang J3, Kallakury
BV4, Tucker RD5, Vasquez M2, Menne S3, Prieto J2,
González-Aseguinolaza G2. J Hepatol. Mar 12. 2015.
Genome-wide analysis of the human p53 transcriptional network unveils a lncRNA tumour suppressor signature. Sánchez Y, Segura V, Marín-Béjar
O, Athie A, Marchese FP, González J, Bujanda L, Guo
S, Matheu A, Huarte M. Nat Commun 5:5812. 2014.
Inmunología e inmunoterapia
A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. Sangro, B., C. GomezMartin, M. de la Mata, M. Inarrairaegui, E. Garralda,
P. Barrera, J. I. Riezu-Boj, E. Larrea, C. Alfaro, P. Sarobe,
J. J. Lasarte, J. L. Perez-Gracia, I. Melero, and J. Prieto.
2013. J Hepatol 59:81-88. 2012.
Enhanced T cell responses against hepatitis C
virus by ex vivo targeting of adenoviral particles
to dendritic cells. Echeverria, I., A. Pereboev, L. Silva, A. Zabaleta, J. I. Riezu-Boj, M. Bes, M. Cubero, F.
Borras-Cuesta, J. J. Lasarte, J. I. Esteban, J. Prieto, and
P. Sarobe. Hepatology 54:28-37. 2011.
Adjuvant combination and antigen targeting
as a strategy to induce polyfunctional and highavidity T-cell responses against poorly immunogenic tumors. Aranda, F., D. Llopiz, N. Diaz-Valdes,
J. I. Riezu-Boj, J. Bezunartea, M. Ruiz, M. Martinez, M.
Durantez, C. Mansilla, J. Prieto, J. J. Lasarte, F. BorrasCuesta, and P. Sarobe. Cancer Res 71:3214-3224. 2011.
Anchoring interferon alpha to apolipoprotein A-I
reduces hematological toxicity while enhancing
immunostimulatory pro-perties. Fioravanti, J., I.
Gonzalez, J. Medina-Echeverz, E. Larrea, N. Ardaiz, G.
Gonzalez-Aseguinolaza, J. Prieto, and P. Berraondo.
Hepatology 53:1864-1873. 2011.
Combined immunostimulatory monoclonal antibodies extend survival in an aggressive transgenic
hepatocellular carcinoma mouse model. MoralesKastresana, A., M. F. Sanmamed, I. Rodriguez, A. Palazon, I. Martinez-Forero, S. Labiano, S. Hervas-Stubbs,
B. Sangro, C. Ochoa, A. Rouzaut, A. Azpilikueta, E.
Bolanos, M. Jure-Kunkel, I. Gutgemann, and I. Melero.
Clin Cancer Res 19:6151-6162. 2013.
Terapia celular y regenerativa
MMP-10 is required for efficient muscle regeneration in mouse models of injury and muscular
dystrophy. Bobadilla M, Sáinz N, Rodriguez JA,
Abizanda G, Orbe J, de Martino A, García Verdugo
JM, Páramo JA, Prósper F, Pérez-Ruiz A. Stem Cells.
Feb;32(2):447-61. 2014.
Unraveling a novel transcription factor code inductive for the human arterial-specific endothelial
cell signature. Aranguren X, Agirre X, Beerens M,
Coppiello G, Uriz M, Vandermissen I, Benkheil M,
Panadero J, Aguado N, Pascual-Montano A, Segura
V, Prósper F, Luttun A. Blood 122(24):3982-3992. 2013.
Promote Fracture Healing and Restore New Bone
Formation in Irs1 Knock-out Mice: Analyses of
MSCIGF Autocrine and Paracrine Regenerative
Effects. Granero-Moltó F., Myers T.J., Weis J.A., Longobardi L., Li T., Yan Y., Case N., Rubin J., Spagnoli A.
Mesen- chymal Stem Cells Expressing Insulin-like
Growth Factor-I (MSCIGF) Stem Cells; 29(10): 15371548. 2011.
Dendritic cell vaccination in glioblastoma after
fluorescence-guided resection. R Diez Valle, A LopezDiaz de Cerio, S Inogés, S Tejada, F Pastor, H Villanueva, J Gallego, J Espinos, J Aris- tu, MA Idoate, E Andreu,
M Bendandi. World J Clin Oncol; 3:142-149. 2012.
CD28 aptamers as powerful immune response
modulators. Pastor F, Soldevilla MM, Villanueva H,
Kolonias D, Inoges S, de Cerio AL, Kandzia R, Klimyuk
V, Gleba Y, Gilboa E, Bendandi M. Mol Ther Nucleic
Acids. Jun 11;2:e98. 2013.
53
Terapias moleculares
Use of oligonucleotide aptamer ligands to modulate the function of immune receptors. Gilboa E,*
Mc Namara J, Pastor F. Clinical Cancer Research. Mar
1;19(5):1054-62. 2013.
CD28 aptamers as powerful immune response modulators. Pastor F,* Soldevilla MM, Villanueva H, Kolonias D, Inoges S, de Cerio AL, Kandzia R, Klimyuk V,
Gleba Y, Gilboa E, Bendandi M. Mol Ther. Jun 11. 2013.
Improved den- dritic cell-based immunization
against hepatitis C virus using peptide inhibitors
of interleukin 10. Diaz-Valdes, N., L. Manterola, V.
Belsue, J. I. Riezu-Boj, E. Larrea, I. Echeverria, D. Llopiz,
J. Lopez-Sagas- eta, H. Lerat, J. M. Pawlotsky, J. Prieto,
J. J. Lasarte, F. Borras-Cuesta, and P. Sarobe.* Hepatology 53:23-31.2011.
Conformational Selection versus Induced Fit in
Kinases: The Case of PI3K-?. 4D’Abramo, M.; Rabal,
O.; Oyarzabal, J.;* Gervasio, F.L.* Angew Chem Int Ed
Engl., 51, 642 – 646. 2012.
Biologically Relevant Chemical Space Navigator:
From Patent and Structure-Activity Relationship
Analysis to Library Acquisition and Design. Rabal,
O.; Oyarzabal, J.* Journal of Chemical Information
and Modeling, 52, 3123 – 3137.2 012.
CIMA CENTRO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA
EL CIMA: CIFRAS Y RESULTADOS
Invenciones biomédicas o patentes
El CIMA ha generado 85 invenciones que han sido objeto de protección industrial por patentes, para las que se han realizado
un total de 888 registros de patentes en todo el mundo (de los que 308 corresponden a validaciones en países europeos).
PUBLICACIÓN
SOLICITUD
INTERNACIONAL
EP_US
TÍTULO
REF. PROT
PUBLICACIÓN
SOLICITUD
INTERNACIONAL
WO99/58143
EE.UU.; Europa
Uso del Interferón alfa 5 en el tratamiento de las hepatopatías virales
IFNa5
WO00/31135
EE.UU.; Europa
Péptidos inhibidores de TGF beta 1
iTGFb1
WO02/083908
EE.UU.; Europa
Procedimiento de inhibición reversible de la expresión génica mediante ribonucleoproteínas modificadas
snRNPU1mod
WO03/027146
EE.UU.; Europa
Uso de la cardiotrofina en enfermedades hepáticas
WO2004/055520
EE.UU.; Europa
WO2005/019244
TÍTULO
REF. PROT
WO2010/079253
Biomarcadores para el diagnóstico de fibrosis
URIFIB II
WO2009/095517
Métodos y composiciones capaces de provocar un silenciamiento post-transcripcional de la expresión génica de forma sinérgica
U1.RNAi
WO2009/101225
Composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer
IL12.iTGFb1
CT-1
WO2009/112609
EE.UU.; Europa
Nuevos usos del 4-fenilbutirato de sodio (4PBA) y sus sales farmacéuticamente aceptables
4PBA.Alz
Marcadores moleculares de esteatohepatitis (NASH)
NASH
WO2009/115634
EE.UU.; Europa
Combinaciones sinérgicas de 5’-metiltioadenosina
MTA.Glat
EE.UU.; Europa
Péptidos con capacidad para unirse al factor transformante del crecimiento beta 1 (TGF-beta 1)
iTGFb1 II
WO2009/147271
EE.UU.; Europa
Sistema para empaquetamiento de adenovirus de alta capacidad
Packsis
WO2005/076000
EE.UU.; Europa
Método para evaluar el riesgo y la predisposición a desarrollar una patología relacionada con la presencia de autoanticuerpos frente a EPCR
EPCR
WO2011/064437
Vectores virales y procedimientos útiles en la preparación de GDNF
SFV.GDNF
WO2005/112541
EE.UU.; Europa
Un vector híbrido adenovirus-alfavirus para la administración eficaz y expresión de genes terapéuticos en células tumorales
AdSFV Vec
WO2009/138544
EE.UU.; Europa
Adenovirus auxiliares auto-inactivantes para la producción de adenovirus recombinantes de alta capacidad
AdH.Cre
WO2006/021599
EE.UU.; Europa
Uso de la anfiregulina como un agente protector en el daño hepático agudo
AR
WO2009/150284
EE.UU.; Europa
Conjugados para la administración de compuestos biológicamente activos
ApoA1.vec
WO2006/097564
EE.UU.; Europa
Nueva proteína EPCR soluble de origen no proteolítico y su uso como marcador
nsEPCR
WO2010/063865
EE.UU.; Europa
Uso de modulinas solubles en fenol para el desarrollo de vacunas
PSM.Vac
WO2006/064064
EE.UU.
Diagnóstico de carcinoma hepatocelular mediante la detección de formas oxidadas de apolipoproteína AI
ApoA1 HCC
WO2010/023340
Nuevo biomarcador como diana terapéutica en cáncer de pulmón
RHOB.NSCLC
WO2006/117410
Uso de un fragmento C-aminoterminal de cardiotrofina-1 como marcador de cardiotrofina-1
CT-1 CPH
WO2010/040882
EE.UU.; Europa
Oncostatina M como potenciador de la actividad inmunoestimuladora en células epiteliales humanas
IFNa.OSM.cancer
WO2006/111586
Procedimiento para la determinación in vitro del grado de metilación del promotor de Line-1
Hypomet LMC
WO2011/054990
EE.UU.
Composiciones para la inhibición y/o bloqueo de la transición epitelial-mesenquimal
MTA.EMT
WO2006/097547
EE.UU.; Europa
Empleo de 5'-metiltioadenosina (MTA) en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o rechazo de trasplantes
MTA Autoin
WO2010/142827
EE.UU.; Europa
Propiedades neuroprotectoras de 5'-metiltioadenosina
MTA.NP
WO2006/134190
EE.UU.; Europa
Agentes y métodos basados en el uso del dominio EDA de la Fibronectina
EDA Vac
WO2010/109053
EE.UU.; Europa
Métodos y composiciones para el tratamiento de la cirrosis y fibrosis hepática
AAV-IGFI
WO2006/086639
EE.UU.; Europa
Células endoteliales vasculares/linfáticas
MAPC
WO2011/029980
EE.UU.; Europa
Composiciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades causadas por HPV
EDA-HPVE7
WO2006/117414
EE.UU.
Modelo animal no humano de sarcoma
EWS-FLI1
WO2011/054994
EE.UU.; Europa
Sistema de expresión regulada
LSi.AAV.Sys
WO2006/134195
EE.UU.; Europa
Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparación de una composición para administración combinada con interferón-alfa
IFNa.CT1
WO2011/070214
EE.UU.; Europa
Conjugados y composiciones para inmunoterapia y tratamiento anti-tumoral
IL15.APO
WO2007/042583
EE.UU.; Europa
Combinación inmunoestimuladora para profilaxis y tratamiento de hepatitis C
HCV poliIC.aCD40
WO2011/154308Europa
C-G1-h121
WO2007/003670
EE.UU.; Europa
Marcadores de fibrosis
URIFIB
WO2011/098644
IFN-III.OSM
WO2007/039550
EE.UU.; Europa
Marcadores moleculares de carcinoma hepatocelular y sus aplicaciones
HCC.Prof
WO2011/101332Europa
EDA-MLM
WO2008/031910
Modelos experimentales para la metástasis a hueso de cáncer de pulmón no microcítico
Linea NSCLC
WO2012/001196
Vectores alfavirales y usos de los mismos para la expresión de genes heterólogos
SFV.Spike
WO2007/068772
Nuevos adenovirus recombinantes de replicación condicionada (CRAD)
CRADs
WO2012/045894
Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades debidas a la infección por el virus de la hepatitis B
RNAu.HB
US solamente
Método para el tratamiento de la fibrosis de la piel y composiciones adecuadas para dicho tratamiento
iTGFb1.Ftopica
WO2012/123269
Europa
Immunogenic compositions and methods for their use
EDA.Stv
ES solamente
Uso de péptidos inhibidores de TGFb en el tratamiento de metástasis óseas
iTGFb1.Metas
WO2012/171974
Europa
Tadalafilo para el tratamiento de la demencia
PDE.TDF
WO2007/074188
EE.UU.; Europa
Nuevos péptidos determinantes antigénicos T colaboradores (DTh)
DTh.panDR
En año de prioridad
Europa
Métodos y reactivos para el diagnóstico y monitorización de la condición del paciente en porfirias agudas
Porfiria.Mrkr
WO2007/048857
EE.UU.; Europa
Uso de péptidos inhibidores de TGF-beta1 en la preparación de un agente modulador de la respuesta inmune
iTGFb1 INMUN
WO2013/053765
Europa
Un modelo animal no humano de linforma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT)
MALT
WO2009/043953
Empleo de inhibidores de PPARalfa truncado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en sujetos con cardiopatía hipertensiva
PPARa CPH
WO2013/143940
EE.UU.; Europa
New lung cancer molecular markers
C4d.bm
WO2010/036118
EE.UU.; Europa
Terapia génica de la Porphobilinogeno deaminasa
AAV PBGD
US solamente
EE.UU.
Péptidos que interfieren con la capacidad de unión de Foxp3 y aplicaciones de los mismos
iFoxp3 II
US solamente
EE.UU.
11q deletion as a molecular genetic marker in breast cancer
BrC.Predictor
WO2014/012964
EE.UU.; Europa
Nuevos compuestos antifibrinolíticos
aMMPs
WO2008/116956
EE.UU.; Europa
Péptidos con capacidad para unirse a la interleuquina 10 (IL-10)
iIL10
WO2013/190081
Europa
Método y reactivos para el pronóstico de cáncer
LC.Pron
WO2008/065225
EE.UU.; Europa
Vector viral y sus aplicaciones
Prot.Prod
WO2014/131855
Europa
Nuevos compuestos como inhibidores duales de las fosfodiesterasas e histona desacetilasas
PH2
WO2009/065982
EE.UU.; Europa
Péptidos con capacidad para unirse a escurfina y aplicaciones
iFoxp3
WO2014/006228
EE.UU.
Células endoteliales específicas del lecho vascular
VEC
WO2009/097893
Methods for the treatment of cardiac disease associated to myocardial fibrosis
PCP.PCPE
En año de prioridad
Europa
Construcciones de ácidos nucleicos y vectores de expresión para terapia génica de porfirias agudas y otras enfermedades
ADRES
WO2008/104620
EE.UU.; Europa
Uso de la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP10) para tratamientos trombolíticos
MMP10.coag
Pendiente publicación
Europa
Nuevos compuestos antifibrinolíticos
aFBRN-II
WO2009/141335
EE.UU.; Europa
Una molécula adaptadora para vehiculación de vectores adenovirales
CD40L.ad
Pendiente publicación
Europa
Nuevos compuestos inhibidores duales epigenéticos
EPI
WO2009/060112
EE.UU.; Europa
Composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer
IFN.CD137
Pendiente publicación
Europa
Compuestos para uso como agentes antifibrinolíticos
aFBRN-III
WO2010/092218
EE.UU.; Europa
Uso de la cardiotrofina-1 para el tratamiento de enfermedades metabólicas
CT-1.obe
En año de prioridad
Europa
Construcciones de ácidos nucléicos y vectores de terapia génica para uso en el tratamiento de la enfermedade de Wilson y otras afecciones
Wlsn
WO2011/148024
EE.UU.; Europa
Composición para la preservación fría de órganos
CT1.Kdny
En año de prioridad
Europa
Nuevos compuestos para su uso en mejora de la cognición
PH2-II
WO2009/000957
EE.UU.; Europa
Composiciones para tratamiento anti-fibrinolítico
aMMP10.Blood
En año de prioridad
Europa
Productos para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos que cursan con un déficit o deterioro de cognición y de enfermedades neurodegenerativas
PH2-III
WO2009/024631
Combinaciones terapéuticas para el tratamiento de las metástasis
TGFb1-MMPs
En año de prioridad
Europa
Construcciones de ácidos nucléicos y vectores de terapia génica para uso en el tratamiento de la enfermedade de Wilson y otras afecciones
Wlsn II
WO2010/000901
Agentes antiangiogénicos
aWnt.HCC
En año de prioridad
Europa
Compuestos y métodos para terapia de anticoagulación
Anti-coagulantes
WO2010/063754
Procedimiento de diagnóstico o pronóstico del cáncer de pulmón así como un kit para llevar a cabo dicho procedimiento
CEACAM1
EE.UU.
54
EP_US
EE.UU.; Europa
EE.UU.; Europa
Composiciones para el tratamiento de enfermedades infecciosas y tumorales
55
EL CIMA: CIFRAS Y RESULTADOS
Pipeline
de productos en desarrollo
Productos licenciados en fases clínicas
R&D
Preclínica
Fase I
Fase II
Fase III
Ref.
Indicación
Disitertide
Manifestaciones cutáneas
de esclerodermia
Digna
Biotech
IFN-α5
Infección por el virus
de la hepatitis C
Digna
Biotech
Biotechpharma
AAV-PBGD
Porfiria aguda
intermitente
Digna
Biotech
uniQure
CT-1
Trasplante de riñón
Daño renal agudo
Digna
Biotech
Peptides
Biologics
Gene Therapy
Biologics
Socios
Licenciado
IP
Productos en fases preclínicas
Ref.
Indicación
CM-352
Trastornos
de la coagulación
Small Molecules
Identificación
de diana
Ensayos
in vitro
Optimización
Preclínica
Clínica
Socios
Digna
Biotech
EDA vaccine Cáncer
cervical
Digna
Biotech
Biologics
CM-1187
Gene Therapy
Enfermedad
de Wilson
Aligen
Therapeutics
CM-272
Cáncer
Epical
Biosciences
CM-414
Enfermedad
de Alzheimer
CM-695
Fibrilación
auricular
CM-67
Enfermedad
de Parkinson
Small Molecules
Small Molecules
Small Molecules
Small Molecules
Licenciado
56
Formune
Vaccines
IP
INTERIOR PORTADA
INTERIOR CONTRAPORTADA
CONTRA
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para curar.
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