El genoma humano
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La célula viva José Juan Aguilar Gavilán Dpto. Microbiología NIVELES DE ORGANIZACIÓN DE LOS SERES VIVOS NIVEL Biosfera EJEMPLO El planeta Tierra y todos sus habitantes Ecosistemas Lobos, otros seres vivos y medio abiótico Comunidades Lobos, árboles, conejos, etc. Poblaciones Manada de lobos Organismos Lobo Sistemas Esqueleto del lobo Órganos Hueso Tejidos Células Átomos-moléculas Tejido óseo Célula ósea Núcleo Agua Oxígeno e Hidrógeno Isótopos Isótopos (átomos cuyo núcleo tiene el mismo número de protones –elementos responsables de las características químicas del átomo- pero distinto número de neutrones -). Estables (como por ej., el hidrógeno ordinario -1H- y el deuterio -2H-, el carbono-12 -12C- y el carbono-13 -13C-). Radiactivos o inestables (como el tritio -3H- y el carbono 14 -14C-). El fraccionamiento isotópico de los isótopos estables de carbono, medido como relación entre el 13C y el 12C, se refiere a la fluctuación de isótopos de carbono como resultado de los procesos bioquímicos naturales. El fraccionamiento durante la transferencia biogeoquímica de carbono en la naturaleza produce variaciones en la distribución de equilibrio de los isótopos de carbono (12C, 13C y 14C). Algunos procesos, como la fotosíntesis, favorecen al isótopo más ligero. Por la fotosíntesis, el isótopo C13 en la planta se agota en 1,8% en comparación con sus proporciones naturales en la atmósfera. A la inversa, el carbono inorgánico disuelto en los océanos suele ser enriquecido con 13C en un 0,7% en comparación con el CO2 atmosférico. El CO2 liberado al quemar combustibles fósiles baja la proporción 13C/12C en la atmósfera, sin que eso ocurra con el CO aportado por el volcanismo o la respiración. 2 Cuando una sustancia radiactiva es incorporada al organismo de cualquier ser vivo (al respirar, comer, etc.) puede decaer radiactivamente, para transformarse en otra sustancia química, o ser eliminada del organismo por los mecanismos normales o habituales (estos no discriminan entre sustancias radiactivas o no). La eliminación del cuerpo de los isótopos radiactivos depende tanto del período de semidesintegración Tr (tiempo después del cual desaparecen la mitad de sus átomos radiactivos, decaimiento radiactivo propio de la sustancia) como de su período biológico Tb (tiempo que tarda el organismo en eliminar o deshacerse de la mitad de la cantidad de un elemento ingerido, decaimiento radiactivo propio tanto de la sustancia en cuestión como del organismo). Utilidad de los isótopos radiactivos ▪ Procesos del ciclo del N en el suelo ▪ Prácticas de fertilización con N y S ▪ Fijación biológica de N ▪ Metabolismo del N y el S, en Plantas y animales ▪ Edad y descomposición de la materia orgánica en el suelo ▪ Fijación de CO por plantas C3, C4 y CAM ▪ Uso del agua por las plantas ▪ Diferencias genotípicas a estrés ambientales 2 En Biología: 14C 3H 32P En Medicina: 60Co 131I,132I 99Tc Marcaje y rastreo de estructuras biológicas Fotografía de rayos gamma del cerebro Para poder proporcionar fechas radiocarbónicas correctas y exactas es necesario medir los isótopos estables de 13C y 12C y su proporción. Esto se logra mediante la extracción de una pequeña cantidad de CO2 generado durante la combustión o hidrólisis ácida y la medición de la razón 13C/12C en comparación con el estándar de espectrometría de masas. Se utiliza esta relación para calcular la edad de radiocarbono y el error con el fin de corregir el fraccionamiento isotópico en la naturaleza. Datación isotópica de material orgánico: método de Libby (proporción 14C/12C). Cuando la materia orgánica muere, la proporción de carbono radiactivo (14C) en ella o en sus productos de transformación disminuye, y de la proporción existente en este momento puede hallarse la edad del material investigado (t) a partir de la fór-mula siguiente: Log (N/N0)=(k.t):2,3 Willar Frank Libby (1908-1980) Nobel de Química en 1960 - N (número de partículas o impulsos emi-tidos al minuto por gramo de la materia de t años de antigüedad). - N0 (número de partículas o impulsos emi-tidos al minuto por gramo de materia viva). - k (constante de desintegración). k=0,693/ t1/2 periodo de semidesintegración-. - 2,3 (factor de conversión de Ln en Log10). Si la materia viva produce 12,5 impulsos por minuto y gramo, a partir de los impulsos producidos por materiales antiguos de edad conocida (hecho histórico destacado) y aplicando la fórmula anterior se calcula el periodo de semide-sintegración del 14C (t1/2). Para 14C el valor de t 1/2 es de 5.730 años. ¿Es auténtica la Sábana Santa de Turín? Una pieza de lino de 4,35 x 1,11 m, un sudario que lleva la imagen del frente y de la espalda de un hombre que fue crucificado y flagelado de la misma manera que la Biblia describe la Pasión de Cristo. El Santo Sudario de Turín (así llamado por conservarse en dicha ciudad italiana desde 1578) llamó la atención del público por primera vez en 1335 cuando fue exhibido en la Iglesia de Santa María en Lirey (Francia). Le había sido entregado a la iglesia por un caballero francés, Geoffroy de Charny, quien probablemente lo adquirió en Constantinopla. El manto pronto comenzó a ser objeto de controversia. Un informe extendido al Papa Clemente VI argumentaba que el manto era una mera pintura, y que estaba siendo falsamente exhibido como una reliquia verdadera con el fin de solicitar donaciones para la Iglesia. La controversia acerca de la Sábana Santa de Turín se resolvió una vez que las pruebas de radiocarbono realizadas más tarde, durante los años 1980 establecieron que la fecha aproximada del sudario se situaba en el S-XIV, indicando que la reliquia era un engaño. El papel central del carbono en la vida Es el elemento más ligero capaz de aceptar o ceder 4 electrónes (4e-), lo que le permite formar hasta un máximo de 4 enlaces covalentes sencillos con otros átomos: la disposición más favorable de los e- es su distribución híbrida en los 4 vértices de un tetraedro regular. Su capacidad de formar enlaces covalentes (sencillos o dobles), consigo mismo y con otros átomos, permite introducir gran número de clases de grupos de átomos en las moléculas orgánicas, conocidos como “grupos funcionales”. Átomo de carbono Enlace covalente sencillo C-C Enlace covalente doble C-C Los átomos de C unidos covalentemente entre sí constituyen el esqueleto de una inmensa variedad de moléculas orgánicas diferentes. Los compuestos que tiene la misma fórmula química pero sus átomos se disponen de manera diferente se denominan isómeros. Estos pueden ser de dos tipos: Isómeros estructurales. Moléculas que presentan la misma cantidad y tipo de átomos, pero dispuestos de forma distinta (como por ejemplo, la acetona y el propionaldehído: C3H6O) . Acetona Propionaldehído Isómeros ópticos (estereoisómeros o enantiómeros) (figura adjunta). Moléculas asimétricas y, por tanto, ópticamente activas. Una de ellas es la imagen especular de la otra y no se pueden superponer: se dice que es la enantioforma o forma quiral de la otra. Las dos formas enantiómeras tienen las mismas propiedades físicas, excepto la interacción con la luz polarizada en un plano. Puede ser que un isómero desvíe el plano de polarización hacia la derecha (en el sentido de las agujas del reloj) –de el se dice que es dextrógiro y tal carácter se indica usando como prefijo la letra "de" minúscula (d), o un signo positivo (+)-, mientras el otro isómero lo desvíe hacia la izquierda –de el se dice que es levógiro y se caracteriza colocando como prefijo a su nombre una letra "ele" minúscula (l), o un signo negativo (–)-. La nomenclatura D y L, se utiliza para destacar que el grupo funcional importante queda a derecha (D) o a la izquierda (L), esta propiedad no tiene que ver nada con el carácter dextrógiro o levógiro: un enantiómero puede ser Ldextrógiro o L-levógiro o un D-dextrógiro o D-levógiro. “La catástrofe de la talidomida” En el mundo de las moléculas nos encontramos con multitud de ellas que son quirales, lo que quiere decir que existen bajo dos formas (llamadas enantiómeros) que se diferencian del mismo modo que lo hacen la mano derecha y la izquierda. Muchas de estas moléculas tienen actividad biológica: aminoácidos, proteínas, aromas, esencias, fármacos, fungicidas, herbicidas, pesticidas, etc. Por síntesis química se suelen obtener una mezcla racémica (50% de cada enantiómero, forma R y formas S) de la molécula quiral -las mezclas racémicas son ópticamente inactivas debido a que los efectos polarizantes de cada enantiómero se anulan con los del enantiómero complementario-. Dada la dificultad que supone separar dos enantiómeros, hasta hace unos años los medicamentos quirales se administraban habitualmente como mezclas racémicas. Dado que la acción terapéutica de muchos medicamentos se basa en interacciones con los centros quirales de las biomoléculas, no es de extrañar que su efecto sea distinto para las formas R y S. De ahí que uno de los enantiómeros suele ser el responsable de los beneficios buscados, mientras que el otro puede ser inactivo o incluso perjudicial. La talidomida es un ejemplo dramático de lo que acabamos de exponer. La talidomida se recetó por primera vez en 1957 en Europa para tratar la ansiedad, el insomnio y, en las mujeres embarazadas, las náuseas y los vómitos matutinos. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-2H-isoindol1,3-diona El fármaco fue retirado del mercado en noviembre de 1961 en Alemania, cuando los médicos descubrieron que producía terribles malformaciones fetales y más de 15.000 niños habían resultado afectados por sus efectos: una falta de desarrollo total (dismielia) o parcial (focomielia) de piernas y brazos, y la presencia de manitas en forma de aleta. El día de Navidad de 1956 nació una niña con malformaciones. Era hija de un trabajador de la fábrica de la compañía Grünenthal, en Alemania, y fue la primera víctima de la talidomida. Las propiedades sedantes deseadas se encontraban en la (R)-(+)-talidomida, pero se administraba la mezcla racémica. Lo que se desconocía era que la (S)(-)-talidomida es teratogénica (productora de malformaciones fetales), algo que pasó desapercibido hasta que en 1961 empe-zaron a notificarse casos de niños afectados. Más tarde se descu-brió que a pH fisiológico la molécula se racemiza, la (R)-(+)-talidomida se convierte parcialmente en (S)-(-)-talidomida, por lo que tampoco el enantiómero sedante debía suministrarse. R-(+)-talidomida (inductor del sueño) S-(-)-talidomida (teratogénico) Enantiómeros de la talidomida El principio activo se vendió en más de 50 países de todo el mundo, con más de 80 nombres comerciales, y en España se distribuyó desde el año 1957 hasta 1965. El 14 de octubre de 2013 las víctimas de la talidomida pidieron 204,5 millones de euros de indemnización en el juicio que se celebra en el juzgado de 1ª instancia nº 90 de Madrid, tras la demanda que interpuso hace 18 meses la Asociación de Víctimas de la Talidomida de España (AVITE) contra la farmacéutica Grünenthal, fabricante de este fármaco. Alemania, Francia, Japón, Suiza, Italia, Australia y un sinfín de países ya han celebrado juicios y pagan indemnizaciones, a veces desde hace décadas, para vergüenza de las víctimas en España, que ahora por fin aspiran a que se les escuche. Además, confían en que tras ellos puedan ir todos los que faltan (189), porque ahora los demandantes son apenas 20 Rafael Basterrechea, con sus padres Araceli y Rafael En Alemania, las víctimas han conseguido con la farmacéutica desde 1971 una pensión vitalicia, pero en España no se han alcanzado a pesar de que ambas partes han mantenido tres reuniones y un acto de conciliación en los Juzgados de Madrid. La farmacéutica ofreció 120.000 euros anuales para todos los afectados españoles, pero éstos lo rechazaron. Los contactos entre AVITE y Grünenthal comenzaron en 2010 después de que el Gobierno aprobara un real decreto por el que concedía 1,5 millones de euros en concepto de ayuda a una veintena de personas reconocidas como afectadas en España durante el periodo 1960-1965. En mayo de 2013, cuando los representantes de AVITE mostraron varios documentos con los que pretendían probar que en España el fármaco se “siguió exportando, vendiendo y recetando” tras su prohibición mundial, la farmacéutica lamentó en un comunicado la “tragedia” de la talidomida y sostuvo que dio instrucciones a su distribuidor español para que dejara de comercializar los productos con talidomida en noviembre de 1961, es decir, en el momento en el que había cesado la promoción del medicamento tanto en Alemania como en otros países. Además, aseguró que “en España hubo diversas empresas que habían fabricado y distribuido productos con talidomida además de Grünenthal”. El organismo como nivel de organización equivalente al ser vivo: organismos unicelulares y pluricelulares Entre los organismos pluricelulares se descubren niveles de organización de distinta complejidad: Nivel tejido (el llamado “talo” en las algas, el “micelio” ” de los hongos, el “cuerpo” de los animales inferiores -hidra, medusas, etc.-). Nivel órgano (varios tejidos se reúnen para formar un órgano, el “cormo” -plantas superiores-, que consta de raíz, tallo y hojas). Nivel sistemas orgánicos (seres vivos de máxima complejidad, con una organización formada por órganos diferentes, como ocurre en los animales superiores). La célula como unidad de vida: distintivos de la vida celular 7. Exhibe entropía negativa Construye orden a partir del desorden, es una inversión local del gradiente de entropía, un remanso de orden en un Universo que se dirige hacia el caos. La célula viva como máquina natural El filósofo francés René Descartes (1596-1650) decía “cuando un reloj marca las horas por medio de las ruedas que lo componen, es algo tan natural como para un árbol dar frutos”. La vida parece estar basada en un puro “mecanismo”. El genetista y evolucionista norteamericano R. W. Kaplan afirmó en 1979 lo siguiente: “la vida se provoca merced a la unión de componentes materiales inertes perfectamente ensamblados”. ¿Qué componentes hacen funcionar la célula como máquina natural? Éstos no son otros que las enzimas, proteínas especializadas en catalizar las reacciones químicas específicas que se dan en los sistemas biológicos. Así pues la función como máquina de la célula: su metabolismo (pautas de transformaciones químicas que acaecen en su interior) está en definitiva determinada por la cantidad y tipo de las diferentes enzimas que cada célula posee. La célula, una máquina natural donde se llevan a cabo las transformaciones químicas que permiten su funcionamiento y perpetuación Funciones de máquina - Energía (ATP) - Precursores de macromoléculas (azúcares, aminoácidos, etc.) ADN Funciones de codificación Replicación Transcripción ADN Traducción ARN mensajero Reproducción (crecimiento) Proteína Para que una célula se reproduzca necesita: un suministro adecuado de energía y de precursores para la síntesis de nuevas macromoléculas (funciones de máquina), y un material genético (su ADN) capaz de duplicarse (proceso de replicación), para que en la división cada célula hija reciba una copia, y de expresarse (procesos de transcripción y traducción), para formar las cantidades requeridas de proteínas y de otras moléculas para hacer las nuevas células (funciones de codificación). Aunque en las células humanas su núcleo tiene aproximadamente el tamaño de una célula bacteriana grande, la cantidad de ADN que encierra en sus 23 cromosomas -un ADN que extendido ocupa-ría una longitud de 1,8 metros- es algo menos de 1.000 veces superior a la portada por el cromosoma circular de Escherichia coli (3.167 millones de pares de bases vs. 4 millones de pares de bases). Células procariotas 1-5 µm X 1 µm Núcleo Cromatina Proteínas citosólicas Retículo endoplásmico rugoso Proteínas Nucleares Aparato de Golgi Proteínas mitocondriales Célula eucariota 35-40 µm X 25 µm Mitocondria Lisosoma Proteína membrana plasmática Proteína de exportación Herencia y material genético, Mendel nos dio la clave de porqué nos parecemos a nuestros padres o abuelos Estambre (macho) Carpelo (hembra) Semilla lisa o rugosa Vaína verde o amarilla Generación parental Semilla verde o amarilla yy YY X 1ª Generación (F1) Yy Flores axiales o terminales Flores blancas o púrpuras X Yy 2ª Generación (F2) YY Yy Yy yy YY,Yy (guisante verde liso) yy (guisante verde rugoso) Cruce monohíbrido clásico Hacia 1865 el monje agustino Gregor Mendel, nacido en Moravia (Austria), desarrolló los principios fundamentales de lo que hoy conocemos como “Genética”: demuestra que, en plantas de guisante (Pisum sativum), ciertos “factores” (a los que llamó “elemente” y que después se denominarán “genes”) no se mezclan en las generaciones sucesivas, sino que se heredan de forma independiente. En 1892 el biólogo alemán August Weismann postula que una sustancia presente en los cromosomas del núcleo celular, a la que llama “plasma germinal”, es la responsable de transmitir los rasgos hereditarios. Fundamentos físicos de la herencia August Weismann (1834-1914) Entre 1910 y 1915 el biólogo norteamericano Thomas Hunt Morgan y sus colaboradores, estudiando varias generaciones de moscas del vinagre (Drosophila melanogaster), deducen la existencia de genes, los vinculan a la herencia y los localizan en los cromosomas. Mosca mutante de ojos blancos Mosca silvestre de ojos rojos En 1910, Thomas Hunt Morgan (1866-1945) descubrió los mutantes de ojos blancos en D. melanogaster. En la Universidad de Columbia abordó, junto a sus discípulos norteamericanos M.A.H. Sturtevant (que aparece a la dcha. en la sala de Drosophila de los laboratorios Kerchoff), H.J. Muller y Calvin J.B., estudios sobre fundamentos físicos de la herencia que le permitieron obtener el Nobel de Medicina de 1933. El material genético: ácido nucléico La información que dicta las estructuras de la enorme variedad de moléculas de proteínas que se encuentran en los organismos está codificada en moléculas conocidas como ácidos nucleicos. La información presente en los ácidos nucleicos es transcrita y luego traducida a las proteínas. Son las proteínas las moléculas que finalmente ejecutan las "instrucciones" codificadas en los ácidos nucleicos. Los ácidos nucleicos están formados por cadenas largas de nucleótidos. Un nucleótido (A) consta de un grupo fosfato, un azúcar (ribosa o desoxirribosa) y una base nitrogenada (B) (una purina –adenina o guanina- o una piramidina –timina, citosina o uracilo-). A OH Ribosa (ribonucleótido) H Desoxirribosa (desoxirribonucleotido) B Los nucleótidos pueden unirse en cadenas largas por reacciones de condensación mediante puentes fosfodiéster, establecidos entre el grupo 3’OH de la pentosa de un nucleótido y el grupo 5’OH de la pentosa del siguiente. 5’ Nucleótido 1 Nucleótido 2 Las cadenas formadas pueden ser de 2 tipos: polidesoxirribonucleotídicas, conocidas como ácido desoxirribonuclico (ADN), y polirribonucleotídicas, el llamado ácido ribonucleico (ARN). Aunque químicamente son muy semejantes, el ADN y el ARN desempeñan papeles biológicos muy diferentes: el ADN, el constituyente primario de los cromosomas de las células, es el portador del mensaje genético; el ARN se ocupa de descifrar el mensaje genético presente en el ADN para traducirlo a proteínas. 3’ La cadena polinucleotídica tiene “polaridad”: uno de sus extremos, el 5’, lo ocupa un nucleótido que tiene el grupo 5’OH de su ribosa sin unir a otro nucleótido; el otro extremo, conocido como 3’, es donde se halla un nucleótido cuya ribosa no posee su grupo 3’OH unido a otro nucleótido. Así pues, en cualquier ácido nucleico su secuencia de bases está escrita en la dirección 5’→3’. El descubrimiento de la estructura del ADN, uno de los hitos destacados de la historia de la Biología El biólogo norteamericano James D. Watson y su colega británico Francis H. Crick descubren en 1953 la estructura tridimensional del ADN: doble hélice formada por 2 cadenas polinucleotídicas enrolladas a lo largo de un eje común. Para su descubrimiento resultó crucial una radiografía del ADN hecha en 1953 por Rosalind Franklin en el laboratorio dirigido por Maurice Wilkins del King’s College (Londres). James D. Watson (1928) Francis H. Crick (1916-2004) ¡Un descubrimiento que condujo a la comprensión de la función del gen en términos moleculares y desentrañó el misterio de cómo se produce la transmisión genética de padres a hijos! Rosalind Franklin (1920-1958) En 1962, junto con el biofísico inglés Maurice Wilkins, Watson y Crick recibieron el Nobel de Fisiología y Medicina. Franklin se vio injustamente apartada de dicho premio. Lo que Watson y Crick descubrieron fue que todos los seres vivos albergan en el interior de sus células un código genético para su propia perpetuación, un texto escrito en un lenguaje común a todas las formas de vida: el sencillo código de 4 letras del ADN formando largas cadenas polidesoxirribonucleotídicas. En los seres vivos las cadenas polidesoxirribonucleotídicas se asocian de 2 e 2 en dirección opuesta (el extremo 5’ de una con el extremo 3’ de otra) para formar el ADN genómico (ADN bicatenario) y se estabilizan mediante puentes de hidrógeno: éstos se establecen entre una base púrica y una pirimidínica (la adenina -A- está siempre emparejada con la timina -T- y la guanina -G- con la citosina -C-). ADN 5’ ARN 5’ 3’ Desoxirribosa Timina 3’ 5’ Ribosa Uracilo 3’ Las cadenas polirribonucleotídicas que permiten la interpretación del código genético, contrariamente a las del ADN portador del mismo, permanecen aisladas (ARN monocatenario) para formar distintos tipos de moléculas: ARN ribosómico (ARNr); ARN mensajero (ARNm) y ARN transferente (ARNt). El código genético La información que dicta las estructuras de la enorme variedad de moléculas de proteínas que se encuentran en los organismos está codificada en forma de “tripletes” de nucleótidos (codones) en la cadena del ADN cromosómico que sirve de molde para la síntesis de ARN. Ácido ribonucleico Severo Ochoa (1905-1993) El código genético (64 combinaciones de tripletes -codones-) y sus aminoácidos correspondientes. Médico y fisiólogo español que contribuyó a descifrar el código genético a comienzos de los años 1950, apoyándose en los resultados de los análisis bioquímicos y genéticos de mutantes microbianos. Compartió con el biólogo norteamericano Arthur Kornberg el Nobel de Fisiología y Medicina en 1959. La piedra de Rosetta y el nacimiento de la egiptología A El 19 de mayo de 1798 partía Napoleón Bonaparte (A) del puerto francés de Tolón, en dirección a la conquista de Egipto. La flota reunía un gran ejército y, lo que resultó más importante, numerosos sabios de la época. La misión encabezada por Bonaparte no tuvo el éxito conquistador esperado, pero fue a raíz de esta expedición cuando comenzaría el nacimiento de la “egiptología”. En julio de 1799, cerca de la desembocadura del brazo occidental del Nilo, en el pueblo de Rashid (conocido por los franceses como Rosetta), durante el derribo del fuerte de San Julián, el capitán de ingenieros francés Pierre François Xavier Bouchard (B) halló una losa escrita (estela) de basalto negro empotrada en un muro. Enseguida observó que la piedra contenía hasta tres tipos de escrituras diferentes (dos egipcias -caracteres jeroglífico y demótico- y la griega). Inmediatamente notificó su hallazgo a sus superiores. B Tras comprender que el párrafo escrito en griego podría ser descifrado sin dificultad, la losa de basalto fue enviada a El Cairo, donde el propio Napoleón mandó hacer copias de ella y las remitió a los eruditos más capacitados para su posible traducción. La forma de la piedra es desigual. Está hecha de basalto negro macizo y sus dimensiones oscilan entre 114 cm. de largo, 72 cm. de ancho y 28 cm. de grosor. Le faltan sendos trozos (en la parte superior e inferior), que medirían unos 30 cm. Los extremos superiores eran probablemente de forma curvada y está encabezada por una representación del disco alado de Horus de Edfu. Jeroglífico Demótico Comenzaba con la inscripción escrita en egipcio, dividida en dos tipos de caracteres: el jeroglífico, escritura de las primeras dinastías, y el demótico, forma cursiva del Antiguo Egipto (derivada del carácter hierático, utilizada en los tiempos de Ptolomeo V Epifanes). El tercer fragmento está escrito totalmente en griego. La parte jeroglífica consta de 32 líneas, de las que las 14 primeras están inacabadas. El texto griego es de 54 líneas, las 26 últimas también incompletas en las partes finales. La estela, fechada en el año 196 a.C., habla sobre los honores que debían rendirse en los templos, y plasma el resultado de una reunión en Menfis de todos los sacerdotes de Egipto, para rendir honores al monarca reiGriego nante Ptolomeo V Epifanes. Tras la firma de un convenio entre Francia e Inglaterra, gran parte del material recogido por los franceses en Egipto (incluida la piedra Rosetta) fue traspasado a Inglaterra. Así, el 11 de marzo de 1802, la estela original de Rosetta se exponía por vez primera al público, en los salones de la sociedad de anticuarios de Londres. Meses después fue trasladada al Museo Británico, donde aún permanece. En Londres se volvieron a hacer copias, esta vez con escayola, enviadas a diferentes universidades, bibliotecas, academias, etc., de Europa y Estados Unidos. Nombre del rey Ptolomeo, en castellano, griego y jeroglífico Thomas Young, 1814 Jean F. Champollion, 1822 El 14 de septiembre de 1822, Jean-François Champollion, historiador, lingüista y egiptólogo francés, descifró la escritura jeroglífica egipcia, culminando la labor iniciada en 1814 por el médico inglés Thomas Young al descubrir en la piedra de Rosetta el nombre de Ptolomeo, reconociéndolo en la representación jeroglífica tras ir relacionando símbolos y signos del texto que hablaba de Ptolomeo V Epifanes –monarca griego del SII de a.C.-, y crear una correspondencia entre ellos. De esta forma fue posible dar a conocer al mundo la historia del antiguo Egipto. Niveles de organización del cromosoma eucariótico 6. Cromosoma en metafase (1.400 nm) Núcleo Telómero Centrómero Célula 5. Cromatina condensada (200 nm) 3. Fibra de nucleosomas (30 nm) Cuentas e hilo del collar (al que se unen histonas adicionales) empaquetadas en α-hélice Par de bases Cromátida Histonas Espirales de cromatina unidas entre si por proteínas no histónicas 4. Cromatina extendida (30 nm) Fibras de nucleosomas empaquetadas dispuestas en hélices, formando dominios en bucle. La cromatina es el complejo nucleoproteico (35% ADN, 5% ARN y 60% proteína) que compone los cromosomas. 2. Nucleosomas (11nm) 1. Doble hélice de ADN (2 nm) Para estabilizarse, la doble hélice de ADN (ácido -con carga negativa-) se enrolla alrededor de histonas (proteínas básicas -con carga positiva-) para formar los un-cleosomas. La unidad fundamental de estos complejos es una estructura con forma de cuenta (bolita de collar), formada por 140 pares de bases de ADN enrolladas alrededor de un núcleo discoidal (formado por 8 moléculas de histonas). El cromosoma eucariota Los cromosomas fueron descubiertos en 1841 por el botánico suizo Karl Wilhelm von Nägeli. El anatomista y patólogo alemán Wilhelm von Waldeyer en 1888 les dio el nombre de cromosoma (del griego chroma –color- y soma cuerpo o elemento-) a los filamentos nucleares que se teñían con colorantes básicos. Karl Wilhelm von Nägeli (1817-1891) En el momento de la división celular, las fibras de cromatina se condensan y son visibles como cromosomas bien definidos en forma de barra: los llamados cromosomas metafásicos. Como se muestra en el esquema adjunto, cada cromosoma metafásico, como los de la fotomicrografía superior (imagen al microscopio electrónico de barrido), contiene un par de cromátidas hermanas (1), asociadas de manera estrecha en su región condensada, o constreñida, llamada centrómero (2), que confiere la apariencia general de cada cromosoma: con 2 brazos cortos -p- (3) y 2 brazos largos –q- (4). Wilhelm von Waldeyer (1836-1921) Tipos de cromosomas eucariotas A B C X D E Según la posición del centrómero, los cromosomas exhiben una forma diferente, recibiendo un nombre distinto: metacéntricos -A- (el centrómero se localiza a mitad del cromosoma y los dos brazos tienen igual longitud); submetacéntricos -B- (la longitud de un brazo del cromosoma es algo mayor que la del otro, y, a veces, el brazo más corto lleva un satélite -C-); acrocéntricos –D- (un brazo es muy corto, conocido como p, y el otro largo, denominado q), y, telocéntricos –E- (sólo se aprecia un brazo del cromosoma al estar el centrómero en el extremo). En algunas especies los pares cromosómicos no pueden diferenciarse claramente considerando solo sus componentes distintivos en sentido longitudinal; en estos casos se recurre a técnicas citológicas especiales para teñirlos, que evidencian “bandas” transversales (oscuras y claras) a lo largo de los mismos, y que corresponden a los distintos tipos de cromatina: eucromatina –genes activos- y heterocromatina –genes no funcionales- En cada especie estas variantes de la cromatina presentan un tamaño y disposición (como se muestra al margen en los cromosomas humanos 19 y X –metacéntricos- y el cromosoma 14 –acrocéntrico-). Telómeros, supervivencia y muerte celular El biólogo y genetista estadounidense Hermann Joseph Muller es considerado como uno de los renovadores de la Genética (disciplina en la que se inició en 1911, utilizando la mosca de la fruta –Drosophila melanogaster- como modelo experimental). Sus estudios acerca de la acción de los rayos X como productores de mutación sobre las células de Drosophila le permitieron descubrir en 1938 una parte de los cromosomas vital para la supervivencia celular: a la que el mismo asignó en principio el nombre de “gen terminal” y más tarde el de telómero (del griego telos, final, y meros , parte). En 1946 obtuvo el Nobel de Fisiología y Medicina. Hermann Joseph Muller (1890-1967) Los telómeros son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, situadas en los extremos del cromosoma. Los telómeros son cruciales para la estabilidad de los estructural del cromosoma eucariótico, la división celular y el tiempo de vida de cada célula. Además están implicados en enfermedades tan importantes como el cáncer. En procariotas, los cromosomas son circulares y no poseen telómeros. B A Cromosomas humanos (en gris) y sus telómeros (en blanco) C Los biólogos estadounidenses Elizhabeth H. Blackburn (A), Carol W. Greider (B) y Jack W. Szostak (C), recibieron el Nobel de Fisiología y Medicina de 2009 por la descripción molecular de telómeros, por confirmar su conservación evolutiva y por caracterizar la telomerasa. Genes, las unidades elementales de la vida El ADN del interior de cada cromosoma es una molécula única muy larga y arrollada que contiene secuencias lineales de genes. Éstos encierran a su vez instrucciones codificadas para la construcción de las moléculas de proteínas y ARN necesarias para producir una copia funcional de la célula. Existen 2 categorías de genes: los genes discontinuos (segmentados) y los genes continuos, según sus regiones codificantes (exones) estén o no interrumpidas por regiones no codificantes (intrones). Para que se complete la expresión de un gen, la transcripción de la cadena de ADN que alberga sus secuencias genera una molécula de ARN, el llamado transcrito primario, que -directamente o tras sufrir ciertas modificaciones (procesamiento postranscripcional)- va a convertirse en el ARN mensajero: molécula que, al ser leída por un ribosoma convierte en proteína la secuencia cifrada en dicho gen. Exón Intrón Gen Exón Hay genes que no son traducidos a proteína, sino que cumplen su función en forma de ARN. Entre éstos, encontramos genes de ARN transferente (ARNt), ARN ribosómico (ARNr), ribozimas y otros ARN pequeños de funciones diversas. Los llamados seudogenes son genes que han dejado de ser funcionales debido a procesos de mutación u otros fenómenos de reorganización, pero que persisten en los genomas de los seres vivos. Pueden ser muy parecidos a otros genes funcionales. Variabilidad del material genético Durante la replicación normal de los genes se producen ciertos errores, que se traducen en la aparición de mutaciones. La evolución tiene lugar debido a la selección natural de los mutantes mejor adaptados al ambiente en el que surgen. Este proceso es el responsable de la diversidad de la vida sobre la Tierra. Por mutación y selección ha sido posible el espectacular incremento en el rendimiento de la producción industrial de penicilina desde su inicio en 1944 (1,2 mg/l) hasta la fecha (50 g/l). Posibles efectos de sustituciones de pares de bases en un gen que codifica una proteína: tres proteínas diferentes originadas por cambios en el ADN de un único codón. Cromosoma eucariota, tamaño y número Los cromosomas sufren grandes variaciones en su tamaño a lo largo del ciclo celular, pasando de estar muy poco compactados (interfase) a estar muy compactados (metafase), por tal motivo, los estudios sobre el tamaño suelen realizarse en metafase mitótica. Además, es necesario tener en cuenta que los tratamientos para teñir los cromosomas y para obtener las metafases mitóticas influyen de manera muy importante en el tamaño de los cromosomas. Hay especies eucarióticas con cromosomas grandes y especies con cromosomas pequeños. X 2.000 X 30.000 Metafase Profase X 30.000 X 50.000 Telofase Interfase G2 Las monocotiledóneas (vegetales) y los anfibios e insectos ortópteros (grillos, saltamontes, cigarras, etc.) poseen cromosomas muy largos (de 10 a 20 μm.), mientras que las dicotiledóneas, las algas, los hongos y la mayoría de las especies animales poseen cromosomas pequeños (longitud inferior a 5 μm., mínima de 0,2 μm.). Existen algunas excepciones: así, el cromosoma 1 humano, cuyo ADN está formado por casi 224 millones de pares de bases, lo que equivale a una longitud total de ADN doble hélice desplegada de 7,3 cm., a pesar de estar fuertemente compactado, presenta en metafase mitótica una longitud aproximada de 0,001 cm. (10 μm.). Cada cromosoma puede contener desde varios cientos a unos pocos miles de genes. Todo individuo de una especie determinada tiene un número característico de pares de cromosomas (ADN diploide, 2n) en el núcleo de sus células somáticas (i.e., no reproductivas o no germinales): el número de cromosomas de los organismos es aleatorio e independiente de la cantidad de genoma, de la complejidad de la especie y del grupo taxonómico al que pertenece. n = 38 n = 23 Genoma eucariótico: rasgos distintivos E (Endosimbionte); P (Parásito) y VL (Vida libre); Mbp (millones de pares de bases) Muntiacus reevesi Un ejemplo claro de la independencia del número de cromosomas con el grupo taxonómico al que pertenece el ser vivo que los alberga en su núcleo es el de los ciervos del mismo taxón (género Muntiacus) en el que hay especies muy similares (denominadas especies gemelas), una con sólo 3 pares de cromosomas (M. muntjak) y otra con 23 pares (M. reevesi). Muntiacus muntjak Sorprendentemente, Aulacantha scolymantha -un radiolario minúsculo (0,9 mm. de largo y 0,009 mm. de ancho) (Cercozoa, Rhizaria)-, con 800 pares de cromosomas en sus células, es la especie conocida con mayor número de cromosomas. En el reino vegetal el número de cromosomas varía ampliamente de unas especies a otras Crepis capillaris 6 Haplopappus gracilis 4 Secale cereale 14 Allium cepa 16 1.262 Solanum tuberosum 60 Triticum aestivum 42 Morus nigra 308 Ophioglossum sp. En el reino animal el número de cromosomas varía ampliamente de unas especies a otras Culex pipiens 6 Myrmecia pilosula 2 Felis domesticus 76 Homo sapiens 46 Cyprinus carpio 104 Canis lupus familiaris 78 Lysandra atlantica 434-446 Lo que hace única a cada especie no es su número de cromosomas sino la información genética portada por los genes que albergan y la regulación diferencial de genes idénticos en cada especie. Citogenética: disciplina que se ocupa del estudio de los cromosomas y de su participación en la herencia Las células somáticas humanas tienen 46 cromosomas (23 pares de cromosomas iguales de dos en dos o repetidos -condición disómica conocida como diploidía, 2n-, excepto en varones: en el hombre uno de los cromosomas X del par 23 de la mujer es sustituido por un cromosoma diferente, llamado Y). Las células sexuales -gametos- tienen un solo juego de cada uno de los 23 cromosomas diferentes (condición monosómica conocida como haploidía, n): los espermatozoides (gametos masculinos) sustituir el cromosoma X de los óvulos (gametos femeninos) por un cromosoma Y. El término cariotipo se refiere tanto a la composición cromosómica de un individuo como a la fotomicrografía que nos muestra esa composición. Cariotipo normal del hombre Grupos sanguíneos humanos, herencia y compatibilidad Un grupo sanguíneo es una clasificación de la sangre de acuerdo con las características presentes o no en la superficie de los glóbulos rojos (hematíes) y en el suero de la sangre. Las dos clasificaciones más importantes para describir grupos sanguíneos en humanos son: el sistema ABO (antígenos A, B y AB) y el factor Rh (antígeno D). Karl Landsteiner (1868-1943), biólogo y físico austriaco, determinó en 1901 la existencia de tres tipos de hematíes, según la sangre estudiada, llamados A, B y 0, que daban lugar a reacciones de aglutinación. En 1903, Alfredo de Castello y Adriano Sturli, discípulos de Landsteiner, descubren un 4º tipo de hematíes, al que llaman AB, sin poder aglutinante. Landsteiner recibió el Nobel de Fisiología y Medicina en 1930. En 1940, Karl Landsteiner y Alexander Solomon Wiener, descubren un nuevo antígeno en los hematíes al que bautizaron como factor Rh, al ser hallado en el suero de conejos inmunizados con sangre de un mono de la India de la especie Macacus rhesus. Frecuencia mundial (europeos) 28,3% (34%) 36,5% (36%) 20,6% (8%) 5,0% (2,5%) 3,5% (8%) 4,3% (9%) 1,4% (2%) 0,45% (0,5%) Eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido) Trastorno sanguíneo en el que una madre Rh- durante el embarazo produce anticuerpos que atacan a los glóbulos rojos (eritrocitos) de su propio feto, cuando este hereda el carácter Rh+ del padre. Rh+ (Ag D+) 85% Rh- (AgD-) 15% Enfermedad de Gaucher Cáncer familiar de colon Retinitis pigmentaria Enfermedad de Huntington Poliposis coli familiar Hemocromatosis Ataxia medulocerebelosa Mucoviscidosis Exotosis múltiple Melanoma maligno Neoplasia endocrina múltiple,tipo 2 Enfermedades genéticas humanas Las alteraciones en el número de cromosomas (pérdida o duplicación) y las mutaciones presentes en los cromosomas paterno y/o materno son las responsables de las llamadas enfermedades “hereditarias” o “genéticas” (ya se han caracterizado 5.000). Las enfermedades “hereditarias” se incluyen en los tipos siguientes: Anemia falciforme Monogénicas (un solo gen implicado). Fenilcetonuria Poligénicas (varios genes responsables). Retinoblastoma Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Tay-Sach Síndrome de Marfan Enfermedad poliquística de riñón Cáncer de mama Amitoidosis Distrofia miótica Hipercolesterolemia familiar Deficiencia en ADA Esclerósis lateral amiotrófica Trisomía Neurofibromatosis,tipo 2 Hemofilia Miopatías (de Duchenne y de Becker ADL (Adrenoleucodistrofia) Cromosómicas (alteración del número de cromosomas). Mitocondriales (ADN mitocondrial). A su vez, las enfermedades hereditarias se separan, según el carácter del gen afectado -“dominantes” o “recesivas”- y según el cromosoma implicado -“ligadas al sexo” (X o Y) o “autosómicas” (autosomas). El esquema adjunto muestra, en el genoma humano, el cromosoma en el que se sitúa el gen responsable de una serie de enfermedades genéticas conocidas y la posición exacta del citado gen en dicho cromosoma. Enfermedades genéticas humanas La mucoviscidosis (fibrosis quística) es una enfermedad hereditaria de las glándulas exocrinas, que afecta fundamentalmente a los aparatos digestivo y respiratorio y suele caracterizarse por: una “enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia pancreática y niveles muy elevados de electrólitos del sudor” (debido a la escasa reabsorción de Na+ y Cl-). Afecta a las glándulas que producen moco, sudor, saliva y sustancias (enzimas) que intervienen en la digestión de los alimentos. Estas secreciones que, normalmente son fluidas, en esta enfermedad son viscosas (debido a la menor presencia en ellas de agua, que ve su secreción disminuida) y pegajosas: ello les impide actuar como lubricantes. Es la enfermedad hereditaria más común de la raza blanca. Se transmite con carácter autosómico recesivo, entre los nacidos vivos afecta a 1 de cada 2.000 de raza blanca y a 1 de cada 17.000 de raza negra. Los pacientes tienen un riesgo de engendrar un hijo enfermo del 1%, cifra muy superior a la de la población general. Existe aproximadamente un 5% de portadores sanos. El gen de la fibrosis –CFTR-, fue el 1er gen humano clonado y secuenciado en 1989 por Francis Collins y Lap-Chee-TSui. Situado en la región 31 del brazo largo del cromosoma 7 codifica una proteína de 1.480 aminoácidos denominada CFTR, siglas en inglés de proteína “reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística”: transporta iones Cla través de la membrana de células epiteliales exocrinas. DF508 es la mutación más asidua (70%): deleción de 3 nucleótidos que causa la pérdida de fenilalanina en la posición 508. DF508 Una mutación puntual recesiva, consistente en el cambio de una timina por una adenina en el gen de la hemoglobina –Hgb(situado en el cromosoma 11), se traduce en la sustitución en las dos cadenas de la Hgb habitual (la llamada HgbA) de un aminoácido de carácter ácido (ácido glutámico) por otro no cargado (valina), cambio que altera la superficie y funcionalidad de la molécula (a la que se denomina HgbS), produciendo una enfermedad hemolítica crónica grave, en ocasiones fatal, conocida como anemia falciforme. A (Hematíes normales –AA-). B (Anemia falsiforme –AS-). C (Anemia falsiforme -SS-). Aunque suele afectar a 4 de cada 1.000 niños negros, en ciertas zonas de África ecuatorial tal frecuencia alcanza hasta el 40%. En los afroamericanos es del 10%. Los individuos heterozigóticos (AS) de rasgos falciformes están protegidos contra la forma más letal de la malaria (la alteración de la membrana celular, provocada por la acumulación de HgbS, se traduce en la pérdida de potasio y en la incapacidad de crecer del plasmodio en un ambiente intracelular pobre en K+). La incidencia de malaria y la frecuencia del gen falciforme en África están inequívocamente correlacionadas. Esto es un claro ejemplo del denominado polimorfismo compensado: un alelo que es altamente deletéreo en un homocigótico (SS) persiste porque el estado heterocigótico (AS) resulta ventajoso. Las talasemias son enfermedades genéticas caracterizadas por una síntesis defectuosa de las cadenas α y/o β de Hgb, que hace que los glóbulos rojos sean más pequeños y menos coloreados (transportan menos Hgb): se habla de “microcitosis” o “hipocromía”. El nombre de talasemias deriva del griego talassa (mar), debido a la alta incidencia de algunas formas de talasemias en individuos oriundos de la costa mediterránea (como el francés de origen argelino Zinedine Zidane, Balón de Oro al mejor jugador del Mundial de Alemania, 2006). Anormalidades cromosómicas (aneuploidías): la trisomía del cromosoma 21 es la responsable del Síndrome de Down En 1866 el médico inglés John Langdon Haydon Down describe por vez primera esta alteración genética. En julio de 1958 el investigador francés Jerôme Lejeune descubrió que el síndrome obedece a la trisomía del cromosoma 21. Cariotipo de la niña de la fotografía Anormalidades cromosómicas (aneuploidías): la disomía del cromosoma X en varones es la responsable del Síndrome de de Klinefelter El llamado síndrome de Klinefelter (también denominado síndrome 47, XXY y síndrome XXY) recibió su nombre en honor al Dr. Harry Fitch Klinefelter, norteamericano que lo observó y describió en 1942 cuando trabajaba en el hospital General de Massachusetts (Boston). La genetista inglesa Patricia Ann Jacobs descubrió en 1959 que obedece a la presencia de un cromosoma X extra en los varones: se achaca a la separación incorrecta de los cromosomas X homólogos durante las meiosis que dan lugar a los óvulos de la madre. En la figura se indican los síntomas típicos del síndrome, éste además suele acompañarse de retraso mental. En humanos es el desorden más común de los cromosomas sexuales (se cree que Carlos II de España sufrió este síndrome, debido sobre todo a los sucesivos matrimonios endogámicos de sus antepasados) y el segundo cromosómico más habitual (solo superado por el síndrome de Down). Afecta al 0,1% de los varones, y 1 de cada 500 posee un cromosoma X extra aunque no manifiesta el síndrome. Otros mamíferos también se ven afectados (incluidos los ratones) Sin calvicie frontal Pocos pelos en el torso Pecho desarrollado Pelos en el pubis tipo femenino Testículos pequeños Barba escasa Hombros estrechos Caderas anchas Brazos y piernas largos Anormalidades cromosómicas (aneuploidias): monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner o disgenesia gonadal) El nombre de síndrome de Turner se debe al pediatra alemán Otto Ullrich (1894-1957) y al endocrinólogo estadounidense Henry Hubert Turner (18921970). En 1930 Ullrich describió por 1ª vez la combinación única de caractrísticas de este síndrome, y en 1938 Turner expuso su individualidad. En 1959 se pudo demostrar que el origen del síndrome de Turner obedecía a la presencia de un solo cromosoma sexual, en forma de cromosoma X: los afectados se desarrollan como mujeres estériles. A veces se observa en mujeres con 2 cromosomas X, uno incompleto. La enfermedad afecta a 1 de cada 2.500 bebés. Además de un cariotipo anormal manifiestan otros rasgos, como la línea del cabello baja en la espalda y el cuello unido a la espalda por membranas. Destaca sobre todo su baja estatura (1,30 a 1,47 m.), unida a: párpados caídos; anormalidades oculares (ojos resecos, estrabismo y nistagmo -movimiento ocular incontrolado-); desarrollo de la pubertad retardado e incompleto; falta de menstruación; manos con pliegue simiesco; problemas cardiacos (insuficiencia aórtica y malformaciones en la parte izquierda del corazón), etc. Pliegues normales Pliegue simiesco El genoma humano y las enfermedades genéticas Desde el año 2007 dos temas biomédicos encabezan el “ranking” de hitos científicos de revistas especializadas, como la prestigiosa revista estadounidense Science. El genoma humano y las innumerables variaciones de nuestro “libro de la vida”. La creación de células madre similares a las células madre embrionarias” (pero sin su polémico origen), llamadas “células madre pluripotentes inducidas”. En 2007 ambos temas pugnaron por el primer puesto. Finalmente, los responsables de esta prestigiosa publicación científica estadounidense dieron el oro a la investigación genética. Hitos importantes en el conocimiento del geFrancis Collins noma humano fueron: el descubrimiento en Nacional de Investiga1956 del número de cromosomas que lo con- Instituto ción del Genoma Humano (USA) forman -se pudo determinar a través de su representación gráfica (cariotipo)- y, sobre toJ. Craig Venter do, la secuenciación completa de dicho genoCelera Genomic (USA) ma en abril de 2003. Hamilton Smith Celera Genomic (USA) 2001 ¡Además van y les conceden el Premio Príncipe de Asturias, de Investigación científica y Técnica! Jean Weissenbach Genoscope (Francia) John Sulston Sanger Center (Reino Unido) Hasta mediados del siglo XX la mejor estimación de la ciencia respecto al número de cromosomas humanos era de 48 (que coincide con el número de cromosomas del chimpancé, el gorila y el orangután). El 22 de diciembre de 1955 el indonesio Joe Hin Tjio, experto en genética vegetal, mientras desarrollaba nuevas técnicas de separación de cromosomas, descuCariotipo humano (imabrió en tejido pulmonar humano gen del artículo publicado en Hereditas). que solo teníamos 46 cromosomas. Tjio (1916-2001) Puesto que su Tjio hizo su hallazgo durante su estancia en Suecia, en el laboratorio del Instituto de Genética (Universidad de Lünd) dirigido por Albert Levan, y, siguiendo la tradición universitaria -según la cuál el director del laboratorio debe encabezar la autoría de los artículos científicos que allí se producen, haya o no haya intervenido en la investigación-, su descubrimiento lo tuvo que compartir con Levan (ambos firmaron el artículo titulado “El número de cromosomas del hombre”, publicado en el 1er número de 1956 en la revista Hereditas), quién no solo no participó en el mismo sino que estaba incluso de vacaciones. Levan (1905-1998) Los estudios microscópicos y de ADN indican que el cromosoma 2 (el 2º más grande de nuestro genoma), se formó en un ancestro humano, por la fusión de dos cromosomas de mono de tamaño medio. Además existen otras diferencias visibles entre los genomas humano y de chimpancés. El cromosoma 9 humano es más grande que el 9 del chimpancé y el 12 algo más corto. También, respecto al chimpancé, el cromosoma 4 humano muestra ciertas reorganizaciones no observadas en el símico. El proyecto genoma humano: la secuenciación del genoma humano El conocimiento de la secuencia genómica de un organismo no sólo revela sus genes, también nos ofrece importantes pistas acerca de cómo funciona dicho organismo y de su historia evolutiva. La palabra genómica se refiere a la disciplina encargada de mapear, secuenciar, analizar y comparar los genomas. La secuenciación del genoma humano se planteó por 1ª vez en los EE.UU. Para ello en 1988 se creó el Human Genome Project –HGP-, cuyas oficinas se establecieron en el Instituto Nacional de la Salud (NIH), nombrándose a James Dewey Watson como director: por entonces J. Craig Venter, otro científico estadounidense de reconocido prestigio, trataba de patentar fragmentos de ADN humano clonado a partir de tejido cerebral, a lo que Watson se oponía. En 1990 se forma un Consorcio Internacional para materializar este proyecto público (EE.UU., Gran Bretaña, Francia, Japón y Canadá), dirigido -tras la renuncia de Watson- por el prestigioso bioquímico norteamericano Francis Collins. Sus planes eran completar la secuenciación del genoma humano para el 2003. J.D. Watson (1928) Celera Genomics (empresa norteamericana privada, fundada en mayo de 1998 por J. Craig Venter para comercializar los resultados de las investigaciones genómicas) se plantea el mismo objetivo que el HGP, aunque con un periodo de ejecución de solo 3 años. El proceso abría grandes esperanzas biomédicas, relacionadas con el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la manifestación de las enfermedades genéticas (unas 5.000 ya han sido descritas). Ello permitirá su tratamiento y prevención. Subyacía el temor posible de que en un futuro se utilice la información genética para discriminar a las personas predispuestas a padecer enfermedades crónicas, por ejemplo en la contratación y en las promociones laborales, en seguros, etc. Celera Genomics anunció en enero de 2000 que habían secuenciado el 90% del genoma. El 26 de junio de 2000, 3 años antes de lo previsto en el HGP, el presidente norteamericano Bill Clinton y el primer ministro británico Tony Blair por medio de una teleconferencia anuncian al mundo, en una ceremonia en la Casa Blanca de gran impacto mediático, la existencia del primer borrador del genoma humano completo. En ese momento, en realidad solo se había descifrado algo más del 90%. Al boceto del genoma humano se le bautizó como el “libro de la vida”, y a cada cromosoma como “un capítulo del mismo”. Un libro extraordinariamente complejo, como se puede intuir a partir de lo afirmado por Francis Collins (director del HGP): “Es un libro cuyo texto tardaríamos 11 años en recitar, de ser capaces de leerlo a una velocidad de 10 letras por segundo”. Oficialmente el primer borrador de la secuencia completa del genoma humano se publicó la 2ª semana de febrero de 2001 en la revista británica Nature (la obtenida por el HGP) y en la norteamericana Science (la hallada por la empresa privada Celera Genomics). Los investigadores destacaron que el paso siguiente debía ser la elaboración del mapa de las proteínas humanas: en el 2001 se creó la Organización para el Proteoma Humano -la HUPO, siglas en inglés-: se trata de encontrar y definir las decenas de miles de proteínas distintas del cuerpo humano, pues ellas son las que en realidad especifican el comportamiento de nuestro cuerpo. El inmenso esfuerzo científico para descifrar el genoma humano evidenció la batalla entre dos mundos de investigación, el público y el privado, por el dinero y el libre acceso a los conocimientos. Afortunadamente, gracias a las investigaciones públicas, ambas secuencias, y con ellas los datos que abren una nueva era de la Medicina, se colocaron en Internet en bancos de datos genéticos de libre acceso sin costo alguno para la comunidad científica. Francis Collins (representante del Consorcio de Secuenciación del Genoma Humano) y J. Graig Venter (Celera Genomics), en rueda de prensa conjunta (Washington, 12 de febrero del 2001) presentan el mapa del genoma humano en su país. Ese mismo día se presenta en Paris, Londres y Berlín. El día siguiente fue presentado en Tokyo. El libro de la vida (el genoma humano) Tamaño: 3.164 millones de pares de bases. Número total de genes: entre 20.000 y 25.000 (10 años después, en julio de 2015, se rebajó a 19.000). 1,0% 24% De las secuencias codificantes sólo el 1% son exones (el 24% son intrones). El 99.9% del genoma es idéntico en todos los individuos. Una persona contempla la representación digital obtenida por computador del genoma humano (Museo de New York, 2001) El genoma humano es un ADN bicatenario de 1,8 metros de longitud, formado por 3.164 millones de pares de bases (3.164 megabases –Mb-, o 3,164 gigabases –Gb-). Solo el 1,5% de nuestro genoma está formado por secuencias codificantes, por lo que éste alberga menos genes de los previstos: entre 20.000 y 25.000 (en julio de 2015 se estableció en 19.900 el número de genes codificantes, cifra bastante inferior a la que inicialmente se presumía -unos 100.000 genes-). El 98,5% del genoma humano restante sería basura genómica. Es como si en una estantería con 200 libros, solo 3 libros significaran algo o, mejor aún, como si solo fuera cierto un versículo de la Biblia por página. La longitud media de cada gen humano es de unas 50.000 bases nucleotídicas (50 kilobases, kb), estimándose un número medio de genes por cromosoma de entre 2.000 y 5.000, con unas 400 mutaciones detectadas por gen. Destacan los llamados genes mórbidos (genes directa o indirectamente implicados en enfermedades genéticas). En octubre de 2008 ya se habían caracterizado unos 19.000. Existen alrededor de 4.500 sitios de polimorfismo de un nucleótido, conocidos como SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Abarcan unos 3 millones de pb (el 0,1% de nuestro genoma). Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 1.300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de una citosina (C) por una timina (T). Los SNP pueden afectar la respuesta de los individuos a enfermedades, bacterias, virus, agentes químicos, fármacos, etc. Los 19.000 genes del genoma humano representan un número similar a hallado en: Caenorhabditis elegans, un gusano nematodo de apenas 1 mm; la lombriz de tierra y el ratón (compartimos el 70% de secuencias codificantes, que representan solo el 1,5% de las genómicas). En un comunicado del CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas de España), publicado el 3 de noviembre de 2009 en la prensa nacional, se informaba que el melón (Cucumis melo) en sus 12 cromosomas aunque tiene solo unos 450 millones de pares de bases alberga unos 26.000 genes, un número de genes superior al del genoma humano, portador de 3.164 millones de pares de bases. El genoma humano comparte material genético con organismos mucho más simples, como la levadura (20%) o la mosca del vinagre (casi 50%). Muchos de nuestros genes, idénticos a genes bacterianos (compartimos unos 145 genes) y de virus, provienen de intercambios con dichos seres en etapas tempranas de la evolución. Hasta ahora no se ha descubierto un gen exclusivamente humano, por lo que se admite que lo que nos diferencia de los seres vivos más simples es el modo como funcionan nuestros genes: se trata de genes más complejos, más numerosos y que disponen de mayor cantidad de secuencias genómicas no codificantes para controlar su funcionamiento. El proyecto internacional Encode (acrónimo inglés de Enciclopedia de elementos de ADN), desarrollado por un superconsorcio científico internacional -442 científicos-, presentó el 4 de septiembre de 2012 sus resultados en 6 artículos en Nature y otros 24 más en otras revistas científicas: el hallazgo principal de esta especie de Proyecto Genoma II fue que el ADN basura no es tal. El 80% del genoma humano resulta tener al menos una función bioquímica en al menos algún tejido del cuerpo y en al menos alguna fase del desarrollo o de la vida adulta. Y nada menos que el 90% del genoma está implicado en la regulación de los genes convencionales. De hecho, la mayoría de las variaciones implicadas hasta ahora en alguna enfermedad humana está en estas zonas que se consideraban basura, lo que abrirá nuevas posibilidades a la medicina. Cuando se presentó el libro de la vida, uno de los datos más chocantes fue la presencia de docenas de genes bacterianos intercalados entre los propiamente humanos. Esta sorprendente donación de genes entre especies, o transferencia horizontal de genes, era un hecho habitual en el mundo microbiano: las bacterias se intercambian genes con tal eficacia que, según una estimación reciente, más del 80% de los genes bacterianos han estado implicados en algún momento de la evolución en un intercambio entre especies. Este mecanismo explica, entre otras muchas cosas, la facilidad con que las bacterias adquieren resistencia a los antibióticos, y el peligro de que cepas microbianas inocuas se conviertan en virulentas de la noche al día. En el mundo animal la transferencia horizontal ha sido hasta ahora polémica, salvo en casos muy especiales (los gusanos nematodos han adquirido genes de bacterias y hasta de plantas; algunos escarabajos han importado genes bacterianos que ahora les permiten digerir las semillas de café; miembros de la familia de los ápidos -las abejas- que han importado genes para la síntesis de los carotenoides -los colorantes del tomate y la zanahoria- que les confieren una coloración naranja útil en su entorno). Los genes importados de las bacterias y otros microbios cubren funciones que no parecen elegidas al azar: la gran mayoría tienen relación con el metabolismo. Aunque este es universal en los seres vivos, la adaptación de cada especie a su entorno requiere a menudo nuevas aptitudes metabólicas para gestionar las singularidades químicas del medio: ahí es donde los genes importados de las bacterias pueden resultar cruciales. En junio de 2015, en Genome Biology Alastair Crisp y sus colegas de la Universidad de Cambridge, confirmaron en el genoma humano los 17 genes sospechosos de ser bacterianos e identificaron 128 genes adicionales. Aunque uno de estos 145 genes bacterianos es el gen ABO responsable del grupo sanguíneo, los restantes están en su mayor parte relacionados con el metabolismo de las grasas y los aminoácidos, la respuesta inmune, la inflamación y las actividades antioxidantes de la célula. De ahí que buena parte de nuestra interacción con el mundo microbiano se base curiosamente en genes adquiridos de los propios microbios. Ninguno de estos genes es una adquisición reciente: las transferencias genéticas ocurrieron antes de que evolucionara la especie humana, y muchas antes de la aparición de los primates, durante la tortuosa historia evolutiva de los vertebrados. Pero eso mismo es una indicación de su importancia, puesto que han funcionado durante decenas de millones de años. El número de genes –originados de nuevo en términos evolutivos– que nos separan de los ratones –anteriores a los primates en la escala evolutiva– podría ser inferior a 10, en lugar de los más de 500 que se presuponían con anterioridad. Se ha de destacar el extraordinario parecido del genoma humano y el del chimpancé: un 99% de homología. Las diferencias entre la información genética de razas humanas distintas afectan sólo al 0,1% de sus secuencias. Se han caracterizado hasta 83 genes que difieren en humanos modernos y neandertales (especie extinta del G. Homo que habitó Europa y partes de Asia occidental desde hace 230.000 hasta 28.000 años atrás, durante el Pleistoceno medio y superior y culturalmente integrada en el Paleolítico medio). En un periodo de unos 5.000 años, los neanderthales y el hombre de Cro-Magnon, el 1er hombre moderno en Europa, convivieron en los mismos territorios. Cro-Magnon El boceto presentado por el HGP en el 2001, en el que aparecía sin poder ser leída algo menos del 10% de la información presente en los 23 pares de cromoso- Neanderthal mas, se consideró concluido el 14 de abril de 2003. Casi todos los genes estaban ya en su posición correcta, algo vital para localizar un gen que contribuye a una enfermedad determinada: solo pequeñas secciones del nuevo boceto seguían en blanco, junto con unos 400 párrafos de longitud conocida cuyos textos faltaban. Muchos científicos opinaban que, aunque la información que quedaba por esclarecer representaba solo un 0,8% de la total, situándose además en enclaves poco importantes, la misma debería caracterizarse al 100%. Algo que, según los expertos, exige 10-20 años más de trabajo. Neanderthal Cro-Magnon Son las secuencias conocidas como “polimorfismos nucleotídicos” (PNS) (presencia coetánea de diferentes alelos o formas de un mismo gen en una población, con la condición de que el alelo menos frecuente debe superar el 1% de presencia) las que nos distinguen a unos de otros. En ellas se halla la información de: el fenotipo de algunas personas (por ejemplo, el color de ojos); la susceptibilidad a enfermedades (cáncer, malaria, SIDA); el mejor modo de diagnosticar y tratar en nosotros esas dolencias; cómo respondemos a los medicamentos, etc. Sabemos por ejemplo, que tanto las preferencias sexuales como el deseo sexual están controlados por nuestro genoma (la libido en concreto por una región llamada “DRD4”, codificada en el brazo corto del cromosoma 11 -11p.15.5.-, que regula la actuación de la dopamina sobre el cerebro). En la actualidad se sabe que el genoma humano porta unos pocos genes relacionados con las enzimas necesarias para la digestión de los carbohidratos vegetales complejos que ingerimos, la mayoría de los genes que empleamos (más de 100) se hallan presentes en el microbioma (nombre acuñado en 2001 por el biólogo estadounidense Joshua Lederberg para referirse al “conjunto de genes de los microorganismos que conforman la microbiota corporal”). El genoma de esta microbiota, del que se han caracterizado unas 2.000 especies y 100 billones de células, porta unos 8 millones de genes. En el genoma humano se descubren secuencias repetitivas y redundantes -como las de la familia de secuencias llamadas VNTR (siglas en inglés de “variable number of tandem repeats”, o, número variable de repeticiones tandem), cuyo número y posición en cada uno de los cromosomas sirve para distinguir a un individuo de los demás, lo que resulta de utilidad en ciencias forenses, en criminología, en casos de paternidad dudosa, etc. Una VNTR humana, que posee 17 pares de bases –pb-, se repite entre 70 y 450 veces (ello significa que el total de pb de ella podría variar de unos individuos a otros entre 1.190 y 7.650). Las regiones VNTR son polimórficas, lo que significa que tienen muchas “formas” (alelos diferentes para estos “loci”). El número de repeticiones en tandem de una secuencia varía mucho en una población El genoma humano: cromosomas sexuales X e Y El par 23 de cromosomas humamos, par de cromosomas sexuales, está formado por 2 cromosomas idénticos en la mujer, llamados X, y diferentes en el hombre, un único cromosomas X y un cromosoma Y. Sus secuencias se publicaron en la revista Nature: el 19 de junio de Cromosoma X 2003, la de los 58 millones de pares de bases (pb) del cromosoma Y; el 17 de marzo de 2005, la de los 155 millones de pb del cromosoma X. Cromosoma Y El cromosoma Y ha sido catalogado como “castillo de cristal genómico”, debido a que contiene extensas regiones especulares o palindrómicas (que lo hacen ser único entre los cromosomas humanos), en las que se sitúan por duplicado la mayoría de sus 454 genes funcionales, entre los que se hallan los que afectan la fertilidad masculina, destacando también la presencia de genes vestigiales. El cromosoma Y es un mosaico de 2 tipos de secuencias genómicas: eucromáticas, que albergan a los genes activos, y heterocromáticas, que no son funcionales. Entre las secuencias eucromáticas funcionales hay 3 clases: “X degenerada” (20%, reliquias de genes de cuando los cromosomas X e Y evolucionaron a partir de un ancestro común, genes parecidos a genes del cromosoma X, se expresan en cualquier parte del cuerpo, aunque muchos de ellos no funcionales); “X transpuesta” (genes intercambiados con el cromosoma X hace 3-4 millones de años, cuando divergieron los antepasados de los humanos y los chimpancés. Muy pocos son funcionales), y “amplicónica” (67-70%, se sitúan en las regiones palindrómicas, se expresan solo en las células espermatogénicas, siendo los responsables de la fertilidad masculina). Región específica masculina X-transpuestas X-degeneradas Amplicónicas Heterocromáticas Pseudoautosómicas Otras Aunque anteriormente se le creía “dormido”, el cromosoma X tiene activos en todo momento más del 15% de sus 1.850 genes. De ellos, 345 se han relacionado con enfermedades genéticas, incluido el DMD (gen de la distrofina, el gen humano de mayor longitud conocido -2,5 megabases o millones de pares de bases, el 0,08% del total del genoma, y 97 exones, implicado en la enfermedad distrófica muscular de Duchenne) y 59 están también en el cromosoma Y. Genes SHOX (short stature homeobox) Discondrosteosis de Leri-eill Displasia mesomélica de Langer Receptor de IL-3 Determinante sexual (testicular) Disgenesia gonadal XY Protocadherina 11 Factores de azoospermia Infertilidad masculina (sin espermatogenia) Control del crecimiento Cromodominios proteicos Retinitis pigmentosa Cromosoma X ¿Cómo se repara a sí mismo el cromosoma Y? Un gen es dañado por mutación La mutación es corregida copiando la versión silvestre del otro miembro del par de genes idénticos del palíndromo, ubicado en el brazo opuesto Cromosoma X humano: localización de algunos genes causantes de enfermedades genéticas ¡Ante la duda, yo la viuda! En el cromosoma X se han caracterizado 30 genes relacionados con la producción de retraso mental exclusivamente en varones. En las mujeres, es harto improbable que ambos cromosomas X lleven la versión alterada del mismo gen: de ahí que la mujer, no sólo tiene menor probabilidad que el hombre de padecer retraso mental sino que además posee más plasticidad genética. Así ella evita enfermedades que podrían ser letales, lo que en parte podría explicar la mayor longevidad femenina. El genoma humano: el cromosoma 1, el último caracterizado El 18 de mayo de 2006 la agencia Reuters comunicaba la obtención de la secuencia completa del cromosoma 1. Una investigación, publicada ese mismo día en Nature, que ha tardado más de 10 años en hacerse y en la que han participado unos 150 científicos ingleses y norteamericanos. En ella se destaca lo siguiente: Se trata del cromosoma humano más grande (su información -247.199.719 pb- supone un 9% del total del genoma humano). Aparece formado por 4.222 genes -lo que supone algo más del doble de la media de genes albergados por cada cromosoma humano y más de 3 veces el de genes totales presentes en nuestros 3 cromosomas más pequeños (el cromosoma 4, que posee 451 genes; el cromosoma 11, con 449 genes, y el cromosoma Y, con 454 genes)-. Sus espacios intergénicos están ocupados por 1,3 millones de pb que forman secuencias la mayoría de ellas repetidas. Con el cromosoma 1 se relacionan alrededor de 350 enfermedades, entre ellas ciertos cánceres, el Alzheimer y el Parkinson.
